孕中期骨鈣素水平與妊娠期糖尿病的關(guān)系研究

牛曉虎 馮佩*

昆山市婦幼保健所，江蘇 昆山 215300

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM) 是指妊娠期間首次發(fā)生的糖代謝異常，一般多發(fā)生于妊娠期24～28周，與婦女在妊娠期間攝食量增加及胎盤激素對胰島素的中和作用有關(guān)[1]。我國GDM的發(fā)病率為1%～5%，近年有明顯增高的趨勢。GDM患者糖代謝多數(shù)于產(chǎn)后恢復(fù)正常，但將來患2型糖尿病的概率增加[2]。GDM是特殊的糖尿病患者，血糖控制水平不僅關(guān)系孕婦自身的健康問題，而且直接關(guān)系到胎兒的患病率和病死率。骨鈣素是骨轉(zhuǎn)換和骨形成的重要標志物[3]。骨鈣素根據(jù)其羧化程度可分為羧化完全的骨鈣素和羧化不完全的骨鈣素，羧化完全的骨鈣素可以通過誘導脂聯(lián)素在脂肪細胞的表達提高胰島素的敏感性，羧化不完全的骨鈣素是指含有未羧化谷氨酸殘基的骨鈣素，可以促進胰島β細胞增殖與胰島素分泌來維持血糖穩(wěn)態(tài)[4]。本研究采用1∶1匹配的病例對照研究，根據(jù)孕婦孕24～28周左右的75 g葡萄糖糖耐量試驗的結(jié)果，選擇妊娠期糖尿病患者和血糖正常的對照組，分析血清骨鈣素水平對妊娠期糖尿病的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

妊娠糖尿病的診斷采用《婦產(chǎn)科學》第八版(謝幸，荀文麗主編)[2]75 g 葡萄糖耐量試驗標準：空腹及服糖后1、2 h的血糖值分別為5.1 mmol/L、10 mmol/L、8.5 mmol/L。任何一點血糖值達到或超過上述標準即診斷為妊娠期糖尿病，共搜集研究對象89例。按照年齡(±2歲)、孕周(±2歲)進行1∶1匹配后，選擇89例血糖正常的孕婦作為本研究的對照組。滿足以下任意一條的調(diào)查對象均被排除：①懷孕前有糖尿??；②初次產(chǎn)檢時血糖偏高；③高血壓(包括妊娠期高血壓)；④甲狀腺疾?。虎蓦p胎妊娠；⑥肝病；⑦腎??；⑧服用影響血糖、骨質(zhì)代謝藥物的；⑨年齡≥35周歲；⑩孕早期空腹血糖≥5.1 mmol/L。

1.2 研究方法

①收集研究對象孕24～28周75 g葡萄糖耐量試驗時的年齡、孕周、體重、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、鈣劑服用量、奶制品飲用量、戶外活動時間信息，抽取血液標本進行血清骨鈣素的檢測。由于血清中的骨鈣素具有多樣性，約1/3為完整骨鈣素(即全段骨鈣素)，1/3 為骨鈣素N端中分子(N-MID)片段，1/3為氨基酸短肽，全段骨鈣素自身穩(wěn)定性較差，標本存放溫度和時間會影響實驗結(jié)果，血清骨鈣素N-MID片段，靈敏度高，穩(wěn)定性強，能很好地反映骨轉(zhuǎn)換的變化[5]，因此本研究通過電化學發(fā)光法測量血清骨鈣素N-MID片段，單位為ng/mL。同時用超聲骨密度儀(以色列Myriad公司生產(chǎn)的sunlight Omnisense 7000TM型)測定其左側(cè)橈骨遠端SOS值，單位表達為m/s,每個研究對象測量3次，取其平均值。②回顧性的收集研究對象孕早期身高、體重、糖化血紅蛋白等基礎(chǔ)資料。

1.3 數(shù)據(jù)錄入

采用雙錄入并核查的方式進行。

1.4 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 GDM組和血糖正常組的比較

本次研究共納入研究對象178例，GDM組和血糖正常組分別89例。GDM組的骨鈣素水平、年齡、孕早期BMI、DBP均大于血糖正常組(P<0.05)，而兩組在孕周、孕早期糖化血紅蛋白、SBP、目前增重、鈣劑服用量、奶制品飲用量、戶外活動時間、SOS值等方面的差異沒有統(tǒng)計學意義(P均大于0.05)。見表1。

表1 GDM組和血糖正常組的比較Table 1 Comparisons between GDM group and control group

注：BMI，body mass index，體質(zhì)量指數(shù)。

2.2 不同骨鈣素水平GDM發(fā)生率的比較

按照骨鈣素水平的四分位由低到高劃分為4個等級，分析不同水平下GDM的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨鈣素水平第4分位的研究對象均發(fā)生了GDM，且進一步的趨勢檢驗表明，隨著骨鈣素水平的升高，GDM的發(fā)生風險逐步提高，趨勢性檢驗P值為0.000。見表2。

表2 不同骨鈣素水平GDM發(fā)生率的比較Table 2 Comparison of GDM incidence rate at different osteocalcin levels

2.3 骨鈣素水平對GDM影響的多重線性回歸

為進一步分析骨鈣素水平對GDM的影響，筆者擬合了多重線性回歸模型，將單因素分析有意義的年齡、孕早期BMI、舒張壓納入了模型，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨鈣素水平每增加一個單位，GDM的發(fā)生風險增加0.29倍，OR值和95%CI值分別為1.29和1.12～1.48，P值為0.000。見表3。

表3 骨鈣素水平對GDM影響的多重線性回歸Table 3 Multiple regression analysis on the association between osteocalcin and GDM

3 討論

本次研究發(fā)現(xiàn)GDM組骨鈣素水平高于血糖正常組，進一步按照骨鈣素水平的四分位由低到高劃分為4個等級，分析不同水平下GDM的發(fā)生率，卡方趨勢檢驗表明，隨著骨鈣素水平的升高，GDM的發(fā)生風險逐步提高，多重線性回歸分析也表明骨鈣素每提升一個單位，GDM的發(fā)生風險增加0.29倍。Srichomkwun[7]等研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素與胰島素分泌和胰島素抵抗相關(guān)。2010年Winhofer[4]、2014年Tabatabaei[8]和李丹[9]的研究均發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病人群骨鈣素水平均高于正常妊娠人群，與本研究結(jié)果一致。Ioannis等[10]研究發(fā)現(xiàn)在GDM發(fā)生之前，GDM組11～14周的骨鈣素水平高于血糖正常組，并且發(fā)現(xiàn)孕早期的骨鈣素水平能較好的預(yù)測GDM的發(fā)生，這也提醒我們可以去尋找骨鈣素水平與妊娠期糖尿病的因果關(guān)聯(lián)。

3.1 骨鈣素水平與妊娠期糖尿病關(guān)系的機制探討

多項動物及細胞學實驗已證實骨鈣素具有促進胰島β細胞增殖、增加胰島素的表達和分泌、增強胰島素敏感性、增強脂聯(lián)素表達及調(diào)節(jié)脂肪含量等作用[11-12]。2007年Lee[11]等研究顯示成骨細胞可通過骨鈣素來調(diào)節(jié)體內(nèi)的物質(zhì)代謝。他們研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素基因敲除小鼠其表現(xiàn)為胰島素分泌降低，β細胞增殖減少，胰島素敏感性下降、血清脂聯(lián)素水平降低、表達減少，能量消耗減少。2008年Ferron等[12]的實驗證實，重組骨鈣素可以改善小鼠的葡萄糖耐受性、增加胰島素分泌、降低體重、降低血清甘油三酯水平。孕婦的GDM，可以看做是2型糖尿病的早期階段，其骨鈣素水平增高，是為了應(yīng)對更高的胰島素需求，這被認為是早期增加胰島素分泌的代償機制，但受限于胰島β細胞的缺乏，胰島素不能有效地分泌，因此表現(xiàn)出骨鈣素水平的升高，血糖升高。Saucedo[13]等在孕30周、產(chǎn)后6周分別檢測了骨鈣素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在孕期骨鈣素水平與妊娠期糖尿病無關(guān)聯(lián)，但產(chǎn)后發(fā)生糖尿病的人群其骨鈣素水平較血糖正常的人群低，這也提醒我們骨鈣素與妊娠期糖尿病和骨鈣素和糖尿病關(guān)聯(lián)的機制或許存在差異，需要更多的基礎(chǔ)研究去證實。

3.2 孕婦骨密度水平與妊娠期糖尿病的關(guān)系

有證據(jù)表明骨鈣素水平的升高伴隨著骨吸收標志物的升高[14-15]，這會促進GDM發(fā)生，并進一步誘發(fā)骨質(zhì)丟失。本次研究發(fā)現(xiàn)，GDM組的骨密度是(4007.89±125.36) m/s，血糖正常組的(4020.03±142.5) m/s，可能由于GDM組孕婦的的血糖受損程度較2型糖尿病輕，因此僅表現(xiàn)出GDM組骨密度SOS值比對照組稍低，但兩組間的差異沒有統(tǒng)計學意義。

3.3 下一步研究方向

由于維生素D水平與胰島素抵抗負相關(guān)[16]，維生素D水平的不足與缺乏會導致孕婦骨代謝的改變[17]，從而影響骨鈣素水平，而本研究由于條件限制沒有測量維生素D的水平，可能會對結(jié)果有一定的影響，因此需要進一步的驗證。