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    Angiopep-2 用于腦靶向遞藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

    2021-04-13 12:25:38翁丹芳魯晟葛雙敏
    藥學(xué)進(jìn)展 2021年2期
    關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體膠質(zhì)瘤靶向

    翁丹芳,魯晟*,葛雙敏

    (1.湖州市第一人民醫(yī)院藥劑科,浙江 湖州 313000;2.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院藥劑科,浙江 寧波 315000)

    20 世紀(jì)末,靶向給藥體系成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn),對(duì)肝靶向、脾靶向及肺靶向的深入研究并取得突破性進(jìn)展后,人們將目光放到腦靶向給藥系統(tǒng)的研究上。腦部疾病如帕金森?。╬arkinson's disease,PD)、腦部腫瘤、腦血管疾病等的發(fā)病率逐年上升,已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的一類(lèi)重大疾病[1]。人體腦屏障(見(jiàn)圖1)有:第一界面血腦屏障(blood-brain barrier,BBB),主要是由腦毛細(xì)血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生,存在于血液循環(huán)和腦實(shí)質(zhì)之間,限制血液循環(huán)和腦實(shí)質(zhì)間的內(nèi)源性、外源性物質(zhì)交換,使中樞神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)獨(dú)立于外周組織,保持一定的穩(wěn)定性。第二界面為血腦脊液屏障[2],位于腦室脈絡(luò)叢的血液與腦脊液之間,其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)主要是脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞之間有閉鎖小帶相連。但脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上有孔,故仍具有一定的通透性。腦脊液通過(guò)脈絡(luò)膜叢上皮細(xì)胞分泌進(jìn)入腦室系統(tǒng),而大腦細(xì)胞外液的其余部分即間質(zhì)液,至少部分通過(guò)血腦屏障毛細(xì)血管內(nèi)皮分泌。第三界面由硬腦膜下的無(wú)血管蛛網(wǎng)膜上皮提供[3],位于腦室和蛛網(wǎng)膜下隙的腦脊液與腦、脊髓的神經(jīng)細(xì)胞之間,其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)為室管膜上皮、軟腦膜和軟膜下膠質(zhì)膜。但室管膜上皮之間主要為縫隙連接,不能有效地限制大分子通過(guò),軟腦膜的屏障作用也很低。因此,腦脊液的化學(xué)成分與腦組織細(xì)胞外液的成分大致相同。雖然蛛網(wǎng)膜也形成屏障層,但其無(wú)血管性和相對(duì)較小的表面積,意味著它不代表血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間交換的重要表面。一方面,BBB保護(hù)腦免受病原微生物、毒性分子甚至機(jī)體自身免疫系統(tǒng)等的侵?jǐn)_,對(duì)維系腦穩(wěn)態(tài)起重要作用;另一方面,BBB 可阻礙治療藥物(≥98%)的進(jìn)入,限制治療藥物從血液向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),是目前治療腦部疾病中難以逾越的障礙[4]。具有腦靶向性質(zhì)的angiopep-2 是由19 個(gè)氨基酸殘基組成,序列為T(mén)FFYGGSRGKRNNFKTEEY,廣泛用于修飾納米載體使其成為腦靶向遞藥系統(tǒng)?,F(xiàn)就angiopep-2 在靶向遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用作一綜述。

    圖1 血液和大腦之間的三大屏障[1]Figure 1 Three principal barrier sites between blood and brain

    1 Angiopep 生物學(xué)性質(zhì)

    1.1 Angiopep 來(lái)源

    研究人員通過(guò)對(duì)抑肽酶(aprotinin)中含有Kunitz 結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列進(jìn)行篩選,最終鑒定出一類(lèi)能與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(lowdensity lipoprotein receptor-related protein,LRP)結(jié)合,介導(dǎo)穿透BBB 的相關(guān)肽家族,命名為angiopep[5]。在原酶的作用下,血管中的angiopep 轉(zhuǎn)變成angiopep-1,再經(jīng)血管中的轉(zhuǎn)變酶作用,得到angiopep-2。研究發(fā)現(xiàn),angiopep-2 通過(guò)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的LRP,介導(dǎo)治療藥物進(jìn)入腦內(nèi)(見(jiàn)圖2)[6],腦部治療藥物與受體angiopep-2 特異性識(shí)別、結(jié)合并介導(dǎo)其跨越BBB 進(jìn)入腦內(nèi),增加腦組織中的藥物濃度,進(jìn)而提高腦部疾病的治愈率[7]。研究表明,angiopep-2 負(fù)載藥物高效進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞,其效率比經(jīng)典靶向分子轉(zhuǎn)鐵蛋白更高[8]。另有研究顯示,LRP 在膠質(zhì)細(xì)胞瘤的細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞表面均有表達(dá)[9]。

    圖2 Angiopep-2 穿越血腦屏障靶向膠質(zhì)瘤示意圖[6]Figure 2 Schematic diagram of angiopep-2 crossing BBB to target gliomas

    1.2 Angiopep 在血腦屏障中的轉(zhuǎn)運(yùn)形式

    Angiopep-2 是Kunitz 型抑肽酶的一種,與LRP-1 具有較高的結(jié)合率和大腦穿透能力,可用于膠質(zhì)瘤靶向給藥[10]。在BBB 中,有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)(CMT)、受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)(RMT)、吸附介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)(AMT)、吸附外排轉(zhuǎn)運(yùn)(AET)等多種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制[11]。Angiopep 是以RMT 的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制穿越BBB,即內(nèi)源性物質(zhì)與BBB 腔面上表達(dá)的特異性受體結(jié)合,通過(guò)胞吞作用形成內(nèi)吞小體,再經(jīng)胞吐作用釋放配體,使其能穿過(guò)BBB 進(jìn)入腦組織,從而發(fā)揮生物學(xué)作用[12]。Angiopep-2 與BBB 或腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞上高度表達(dá)的LRP-1 特異性識(shí)別并結(jié)合,angiopep-2 包覆特異性藥物在病灶膜表面凹陷并形成轉(zhuǎn)運(yùn)小泡,透過(guò)BBB 進(jìn)入病變部位,從而達(dá)到治療目的。

    2 腦疾病治療中angiopep-2 介導(dǎo)通透血腦屏障

    2.1 顱內(nèi)真菌感染和腦膠質(zhì)瘤

    目前,顱內(nèi)真菌感染的治療并不是很理想,且死亡率比較高。針對(duì)腦膜炎這類(lèi)疾病,疏水性抗真菌藥兩性霉素B(amphotericin B,AmB)已成為系統(tǒng)性治療真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn),但AmB 難以滲透至中樞神經(jīng)系統(tǒng),所以治療效果不明顯。為了提高AmB 滲透性,Shao 等[13]開(kāi)發(fā)了一種有效的腦靶向聚合物膠束系統(tǒng),該系統(tǒng)是由angiopep-2、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯(PE)和AmB 組成的具有靶向性的聚合物膠束angiopep-PEG-PE/AmB。結(jié)果表明,angiopep-PEG-PE/AmB 治療組的治療效果最好,腦中AmB 水平最高,降低組織病理學(xué)嚴(yán)重程度,并延長(zhǎng)中位生存時(shí)間。治療功效的提高可歸因于該腦靶向遞送系統(tǒng)促進(jìn)AmB 穿過(guò)BBB 并滲透到大腦中達(dá)到治療濃度。此外,也有研究發(fā)現(xiàn),含有阿霉素(DOX)、angiopep-2 和PEG 的金納米粒(An-PEG-DOX-AuNPs)系統(tǒng)可介導(dǎo)穿透BBB向神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞遞藥;細(xì)胞攝取研究表明,細(xì)胞內(nèi)An-PEG-DOX-AuNPs 的分布強(qiáng)度明顯高于不含angiopep-2 的PEG-DOX-AuNPs;在體內(nèi),An-PEGDOX-AuNPs 可以比PEG-DOX-AuNPs 和游離DOX更好地分布到神經(jīng)膠質(zhì)瘤中[14]。Lu 等[15]開(kāi)發(fā)了一種雙靶點(diǎn)藥物輸送系統(tǒng),該系統(tǒng)將DOX 負(fù)載于包含angiopep-2的可生物降解的多聚體(Ang-PS-DOX)上,利用LRP 轉(zhuǎn)運(yùn),大幅提高DOX 的輸送效率;與載有DOX 的多聚體(PS-DOX)相比,Ang-PSDOX 在C6 細(xì)胞中表現(xiàn)出更高的細(xì)胞攝取率和更強(qiáng)的細(xì)胞毒性;體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和腦組織分布實(shí)驗(yàn)表明,Ang-PS-DOX 在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的分布比PS-DOX 更為廣泛,且積累更為豐富;此外,相比PS-DOX 或游離DOX,Ang-PS-DOX 治療腦膠質(zhì)瘤大鼠的存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)。這些結(jié)果提示,Ang-PSDOX 可以靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞并增強(qiáng)化療功效。

    2.2 帕金森病

    PD、阿爾茨海默?。╝lzheimer disease,AD)和卒中等神經(jīng)退行性疾病病因與抑制神經(jīng)細(xì)胞退行性改變的啟動(dòng)因子、阻斷神經(jīng)細(xì)胞退行性改變的信號(hào)傳導(dǎo)和激活內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制相關(guān)。許多抗氧化劑對(duì)氧化應(yīng)激下的中樞神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用,但往往受限于無(wú)法穿透BBB。近年來(lái),用表面活性劑如聚山梨酯80、右旋糖酐或PEG 涂覆的藥物遞送系統(tǒng)已用于PD 的治療[16]。Angiopep-2 與親水性PEG、可生物降解的樹(shù)狀L 賴(lài)氨酸(DGL)偶聯(lián),生成的DGL-PEG-angiopep(DPA)對(duì)魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的慢性PD 的神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用[17]。結(jié)合內(nèi)源性受體介導(dǎo)穿越BBB 的策略,將聚合物納米粒(nanoparticle,NP)與轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰島素、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、angiopep、羥基丁酸或抗體綴合,不僅成功合成能夠透過(guò)BBB 的藥物載體,而且延長(zhǎng)了給藥時(shí)間及維持病變部位藥物濃度穩(wěn)定[18]。

    2.3 癲癇

    癲癇(epilepsy)是一種短暫的腦功能障礙的慢性疾病,臨床表現(xiàn)為神經(jīng)元突發(fā)性異常放電,也是較為常見(jiàn)的神經(jīng)性系統(tǒng)疾病之一,發(fā)病率較高[19]?,F(xiàn)階段癲癇治療主要為藥物治療,但效果欠佳。Ying 等[20]研究顯示,以電響應(yīng)性水凝膠納米粒(ERHNPs)結(jié)合angiopep-2 來(lái)促進(jìn)苯妥英鈉的傳遞,有效緩解了癲癇發(fā)作病情。在該項(xiàng)研究中,電響應(yīng)性ERHNPs 的作用是在腦電癲癇樣異常狀態(tài)下釋放藥物;設(shè)計(jì)的腦靶向藥物angiopep-ERHNPs,與LRP 結(jié)合介導(dǎo)治療癲癇;angiopep-ERHNPs 具有穿透BBB 的功能,且靶向藥物易在腦電癲癇樣異常的中央部位集中分布,從而達(dá)到治療的目的(見(jiàn)圖3)。由此可見(jiàn),angiopep-ERHNPs 的結(jié)合不僅提高了藥物抵達(dá)病變部位的效率,而且有效緩解了神經(jīng)元突發(fā)性異常放電,是一種很有前途的治療策略。在此基礎(chǔ)上,Xu 等[21]研究發(fā)現(xiàn),angiopep-ERHNPs 可降低苯妥英鈉的使用劑量,與相同劑量的苯妥英鈉溶液相比,angiopep-ERHNPs 具有更好地控制癲癇發(fā)作的效果。這些結(jié)果表明,angiopep-ERHNPs 能夠有效地將苯妥英鈉轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦,并在發(fā)生癲癇樣活動(dòng)處釋放。

    圖3 Angiopep-ERHNPs 抗癲癇治療的示意圖[20]Figure 3 Schematic diagram of angiopep-ERHNPs antiepileptic treatment

    3 Angiopep-2 的雙重靶向作用

    Angiopep-2 修飾的載藥納米粒既可以與LRP 特異性結(jié)合介導(dǎo)靶向BBB,也可以介導(dǎo)靶向腦膠質(zhì)瘤。以angiopep-2 作為靶頭構(gòu)建的雙重靶向遞藥系統(tǒng)具有1 個(gè)頭基2 種靶向效應(yīng)的“一頭雙靶”功能。因腦腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展的復(fù)雜性和特殊性,腦腫瘤治療依舊未得到顯著改善。相較于外周腫瘤,腦腫瘤的生理和病理環(huán)境差異較為明顯。腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的腦瘤,為35 歲以下成人癌癥死亡的第二大原因,占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40%以上[22-23]。由于傳統(tǒng)的手術(shù)切除不能防止癌細(xì)胞擴(kuò)散入侵至周?chē)恼=M織,必須用藥物輔助治療,然而由于BBB 的限制,腦部腫瘤化療藥物幾乎無(wú)法進(jìn)入腦內(nèi)病灶[24]。在腦腫瘤不同時(shí)期BBB 差異較大,早期BBB 較為完整,中后期BBB 一定程度被破壞。研究顯示,LRP 受體介導(dǎo)的納米載體可促使化療藥物進(jìn)入腦內(nèi),LRP 受體在BBB 上高度表達(dá),可介導(dǎo)多種配體跨BBB 轉(zhuǎn)運(yùn)[25]。體內(nèi)外BBB 和原位腦灌注模型中,aniopep-2 均顯示出良好的滲透性,并且在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面大量表達(dá)。Angiopep-2 發(fā)揮雙級(jí)腦靶向功能,實(shí)現(xiàn)了對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的多重作用,如增強(qiáng)藥物對(duì)病灶的作用、減少全身不良反應(yīng)等。作為載體的納米粒、脂質(zhì)體和聚合物膠束可與angiopep-2 結(jié)合,從而構(gòu)建腦靶向遞藥系統(tǒng)[9,26]。

    3.1 納米粒遞藥系統(tǒng)

    Angiopep-2 修飾的納米遞藥系統(tǒng)作用于LRP,促使遞藥系統(tǒng)向腦腫瘤部位釋放治療藥物。已研究的載體材料有聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PEG-PCL)、聚乙烯-聚乙二醇(PE-PEG)、聚酰胺-胺-聚乙二醇(PAMAM-PEG)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)等。在人腦微毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(HBMEC)、U87 細(xì)胞系或C6 細(xì)胞系分別構(gòu)建BBB 模型和腦膠質(zhì)瘤模型中,常以單包或雙包的形式將模型藥物(化療藥物、基因藥物等)進(jìn)行包載,以angiopep-2 為單靶頭或angiopep 結(jié)合其他靶頭進(jìn)行藥物的靶向傳遞[27]。Parashar 等[28]使用angiopep-2 錨定PEG 化聚丙烯亞胺(PPI)樹(shù)狀大分子,合成了PPI 樹(shù)狀聚合物,并用PEG-2000 進(jìn)行交聯(lián),進(jìn)一步將PEG 化的PPI 樹(shù)狀聚合物與angiopep-2 偶聯(lián)成ANG-PEG-PPP,其改善了通過(guò)BBB 進(jìn)入腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤附近的藥物遞送,配體綴合的PPI 樹(shù)狀聚合物載有紫杉醇,其最佳載藥量為(57.42±0.8)%;對(duì)PPI 樹(shù)狀大分子負(fù)載紫杉 醇(PPI dendrimers were loaded with Paclitaxel,PAPP)聚合物的比色分析和細(xì)胞攝取研究表明,其對(duì)C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗增殖活性;腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外共培養(yǎng)模型發(fā)現(xiàn),作為具有應(yīng)用前景的納米載體,angiopep-2共軛PEG 化的PPI 樹(shù)狀大分子,可將紫杉醇靶向遞送至腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤。Su 等[29]研究顯示,angiopep-2修飾的人參皂苷-Rg3 納米粒(ANG-Rg3-NP)可抑制C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖;經(jīng)angiopep-2 修飾使納米粒更易穿過(guò)BBB 并加速細(xì)胞對(duì)藥物的攝取。Han 等[30]研究冰片與DOX 負(fù)載聚酰胺-胺樹(shù)狀大分子(polyamidoamine dendrimer,PAMAM)藥物傳遞系統(tǒng)相結(jié)合,對(duì)促進(jìn)藥物透過(guò)BBB 并協(xié)助膠質(zhì)瘤的治療作用時(shí),發(fā)現(xiàn)angiopep-2 修飾可增強(qiáng)樹(shù)突狀大分子與靶細(xì)胞的親和力,最終增加對(duì)藥物的攝取,增強(qiáng)抗腫瘤能力;冰片物理結(jié)合可進(jìn)一步提高該靶向遞藥系統(tǒng)穿透BBB 后的抗腫瘤效率;與游離DOX 相比,該靶向遞藥系統(tǒng)具有明顯的釋放藥物持續(xù)性,且結(jié)構(gòu)中的氨基在酸性環(huán)境下發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng)易于釋放藥物。Angiopep-2 與細(xì)胞表面的LRP 特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)腦靶向性,該系統(tǒng)有望成為腦靶向基因藥物遞送的有效手段。此外,Xu 等[31]研究發(fā)現(xiàn),angiopep 和DOX 連接到第4 代PAMAM 構(gòu)建的G4-DOX-angiopep-PEG 樹(shù)狀聚合物,可增強(qiáng)對(duì)BBB 的穿透性和藥物在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的積累;在pH為7.4 和GSH 濃度為10 mmol · L-1時(shí),體系中DOX的釋放量達(dá)到44%,不含GSH 時(shí)DOX 僅釋放3%;體外轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)顯示,G4-DOX-angiopep-PEG 可在12 h內(nèi)遞送11%的DOX;該載體可通過(guò)LRP 介導(dǎo)的胞吞作用而內(nèi)化到C6 膠質(zhì)瘤細(xì)胞中;angiopep-2 通過(guò)LRP 介導(dǎo)的內(nèi)吞靶向作用使DOX 在腫瘤部位的蓄積增加,導(dǎo)致無(wú)血管C6膠質(zhì)瘤球體的體積有效減小。

    3.2 聚合物膠束遞藥系統(tǒng)

    2-甲氧基雌二醇(2ME2)作為微管抑制劑和缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)抑制劑,可用于治療腦缺血再灌注(I/R)損傷,但水溶性較差影響其作為神經(jīng)保護(hù)劑的功效。Hu 等[32]成功合成了PEG 化2ME2和angiopep-2 修飾的PEG 化2ME2,并通過(guò)乳液-溶劑蒸發(fā)法制備了包含游離2ME2 的經(jīng)angiopep-2 修飾的PEG 化2ME2 膠束(ANG-PEG-2ME2/2ME2);通過(guò)不同程度PC12 細(xì)胞損傷的氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧(OGD/R)模型評(píng)估該膠束對(duì)缺血-復(fù)氧損傷的作用發(fā)現(xiàn),與游離的2ME2 相比,該膠束顯著提高了PC12 細(xì)胞的細(xì)胞活力,可有效減少OGD/R 誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞損傷。Zong 等[33]用angiopep-2 修飾脂質(zhì)-聚合物(缺氧放射增敏多藥前體)遞送替莫唑胺(TMZ)遞藥載體,在BBB 和人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá),從而提高膠質(zhì)瘤藥物包封效率。該研究中前體藥物將水溶性差的TMZ 包裹起來(lái),其表面硝基在低氧條件下轉(zhuǎn)化為親水性的氨基,以增強(qiáng)放射治療過(guò)程中的敏感度;以angiopep-2 修飾的脂質(zhì)體在藥物殼上形成單分子層,進(jìn)而形成具有靶向作用的脂質(zhì)-聚合物遞藥系統(tǒng),在BBB 和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)。

    3.3 脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)

    Li 等[34]構(gòu) 建 了angiopep-2 修 飾 的1,2-二油酰基-3-三甲基銨丙烷(DOTAP),并設(shè)計(jì)了angiopep-2 修飾的陽(yáng)離子脂質(zhì)-乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA),遞送TMZ 和DNA 修復(fù)抑制劑(Dbait)進(jìn)入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤的化學(xué)放療;在細(xì)胞水平上,構(gòu)建的載體angiopep-2-PEG2000/DOTAP/PLGA(APDP)負(fù)載TMZ/Dbait 可被細(xì)胞內(nèi)吞并增強(qiáng)藥物在腦腫瘤中的蓄積。APDP+TMZ/Dbait 作為一種多用途的納米脂質(zhì)體藥物,在協(xié)同化療和放射增敏過(guò)程中對(duì)惡性腫瘤的治療具有較大的潛力。Yang 等[35]研究了雙肽脂質(zhì)體抗腫瘤的療效,以angiopep-2 和神經(jīng)纖毛蛋白修飾的脂質(zhì)體負(fù)載血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和多烯紫杉醇,在腫瘤治療過(guò)程中起到抗增殖的作用;雙肽修飾的脂質(zhì)體保持了與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的結(jié)合能力,而且通過(guò)特異性受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用增強(qiáng)藥物內(nèi)化;與未經(jīng)修飾的脂質(zhì)體相比,雙肽修飾的脂質(zhì)體具有刺激基因沉默和抗增殖活性的作用。Kim 等[36]利用angiopep-2 和抗CD133 單克隆抗體開(kāi)發(fā)了雙靶免疫脂質(zhì)體封裝的TMZ,用于BBB 胞吞作用和特異性遞送至膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞,研究發(fā)現(xiàn)與游離的TMZ 和非靶向性的TMZ 脂質(zhì)體相比,對(duì)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性增加了425 倍和181 倍;與此同時(shí),雙靶免疫脂質(zhì)體封裝的TMZ 在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的凋亡和抗遷移能力也顯著增強(qiáng)。由此可見(jiàn),脂質(zhì)體包封藥物在穿透BBB 和腫瘤部位給藥方面效果顯著,可作為靶向治療惡性腫瘤的有效手段。

    4 Angiopep 與細(xì)胞穿透肽聯(lián)合使用

    細(xì)胞穿透肽(cell penetrating peptides,CPPs)是由5 ~ 30 個(gè)氨基酸組成的短肽,CPPs 毒性低,能夠在保證活性分子正常發(fā)揮作用的同時(shí)不產(chǎn)生免疫反應(yīng),可以有效地將親水性蛋白質(zhì)和多肽[37]、核酸片段(DNA、RNA 和反義寡聚核苷酸)[38-39]、小分子藥物、量子點(diǎn)[40]和MRI 成像造影劑[41]等在內(nèi)的多種藥物分子,通過(guò)離體和在體的方式導(dǎo)入種類(lèi)廣泛的細(xì)胞中。某些CPPs 甚至能夠攜帶藥物分子穿過(guò)BBB、血睪屏障、胎盤(pán)屏障等屏障系統(tǒng)發(fā)揮作用。此外,CPPs 不僅可以充當(dāng)藥物分子的運(yùn)載工具,而且有些CPPs 本身就具有一定的生物學(xué)功能[42-43]。因而,CPPs 作為有效的生物活性分子細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)工具,尤其是在藥物開(kāi)發(fā)、基因生物治療以及腫瘤靶向治療等研究領(lǐng)域均具有廣闊的應(yīng)用前景。

    Angiopep-2 作為靶頭與CPPs 相結(jié)合可獲得更好的治療效果,是由于angiopep-2 對(duì)BBB 和腫瘤組織上的受體選擇性高,但穿透性低;CPPs 恰好相反,CPPs 對(duì)BBB 和腫瘤組織上的受體選擇性低,但其穿透性高,從而達(dá)到互補(bǔ)的作用,使藥物更快、更準(zhǔn)地到達(dá)靶部位。Jiao 等[44]開(kāi)發(fā)了一種基因傳遞系統(tǒng),以增強(qiáng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)放射療法的敏感性。由于腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的上調(diào),利用MMP-2 反應(yīng)性肽作為可酶降解的連接物來(lái)綴合angiopep-2;結(jié)果表明,微環(huán)境響應(yīng)性膠束保持了合理的尺寸(80 ~ 160 nm),分布適中,交聯(lián)平均直徑減小,并且具有較低的臨界膠束濃度,有效地提高了放射治療中膠質(zhì)瘤的敏感性。微環(huán)境響應(yīng)性膠束在膠質(zhì)瘤體外放療中表現(xiàn)出較高的基因轉(zhuǎn)染效率,提高了腦穿透和靶向膠質(zhì)瘤的效率,改善了生物相容性,提高了治療效果;體內(nèi)研究也顯示其對(duì)膠質(zhì)瘤具有良好的靶向性,對(duì)正常組織無(wú)明顯毒性。以上結(jié)果顯示這種腫瘤觸發(fā)膠束系統(tǒng)具有較好的應(yīng)用潛力。

    5 結(jié)語(yǔ)

    綜上所述,angiopep-2 作為靶頭在靶向遞藥系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,在增強(qiáng)對(duì)腦膠質(zhì)瘤靶向傳遞作用的同時(shí),可增強(qiáng)藥物對(duì)惡性腫瘤的細(xì)胞毒性,促進(jìn)病變細(xì)胞死亡和增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞的捕獲能力。作為腦靶向的短肽,angiopep-2 可與藥物載體連接用于治療腦膠質(zhì)腫瘤、PD、AD、腦卒中、癲癇等難治性腦部疾病。Angiopep-2 可包覆難以抵達(dá)病灶的藥物或基因,與LRP 結(jié)合介導(dǎo)穿透BBB,成功將藥物或基因遞送至病變部位。此外,angiopep-2 有多重靶向作用,可介導(dǎo)多種修飾轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。但angiopep-2存在的缺點(diǎn)也受到廣泛關(guān)注,肽鍵的不穩(wěn)定性也是影響angiopep-2 靶向遞藥的問(wèn)題關(guān)鍵,而且受藥物結(jié)構(gòu)的影響,angiopep-2 與藥物的相互作用弱、可塑性差、不易復(fù)合,影響細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。目前,對(duì)angiopep-2 的修飾通常以PEG 修飾,減小藥物在體內(nèi)的首過(guò)效應(yīng),增強(qiáng)穿越BBB 作用,從而達(dá)到治療的效果。如何尋找一個(gè)比angiopep-2 更好或與其他穩(wěn)定多肽結(jié)合產(chǎn)生更強(qiáng)靶向作用的靶頭也是今后靶向制劑研究的熱點(diǎn)。

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