布美他尼聯(lián)合替米沙坦對慢性腎小球腎炎患者炎癥反應(yīng)及安全性的影響

管靜靜

（河南圣德醫(yī)院血液透析，河南 信陽 464100）

慢性腎小球腎炎是臨床常見腎病之一，屬于免疫炎癥疾病，通常由于高血壓、糖尿病、急性腎炎等導(dǎo)致，臨床主要表現(xiàn)為血尿、水腫、不同程度腎功能衰退等癥狀，如未采取有效治療，會進(jìn)一步發(fā)展為腎衰竭，嚴(yán)重影響患者身心健康[1]。目前對于該病主要采取免疫抑制劑、他汀類藥物進(jìn)行治療，但效果無法達(dá)到預(yù)期。布美他尼作為利尿劑可通過降低NA+-K+-ATP酶活性發(fā)揮降壓及減少血管阻力作用，利于改善患者血液循環(huán)[2]。而替米沙坦屬于新型降壓藥物，是非肽類血管緊張素Ⅱ受體抑制劑的一種，可通過降低局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，對腎小球起到保護(hù)作用[3]。據(jù)劉強(qiáng)等人[4]研究，單一替米沙坦對慢性腎小球腎炎患者治療效果一般，因此本研究采取布美他尼聯(lián)合替米沙坦，對慢性腎小球腎炎患者炎癥反應(yīng)及安全性的影響，旨在指導(dǎo)未來對慢性腎小球腎炎的治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2019年3月至2020年3月我院收治的106例慢性腎小球腎炎患者，按隨機(jī)對照原則分為兩組，各53例。觀察組中男31例，女22例；年齡18-63歲，平均年齡38.27±5.48歲；病程1-4年，平均病程2.86±0.87年。對照組中男32例，女21例；年齡19-65歲，平均年齡39.06±6.17歲；病程2-5年，平均病程3.16±0.93年。兩組一般資料對比，差異不顯著（P＞0.05），研究具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《2001年腎小球腎炎診治指南》[5]中慢性腎小球腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②依從性較好；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②存在嚴(yán)重肝腎功能不全者；③對研究藥物過敏的患者。

1.3 治療方法

兩組患者均采取低鈉、低蛋白、低脂飲食，并給予控制血壓、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療；對照組患者口服替米沙坦片（40 mg，Boehringer Ingelheim International GmbH，生產(chǎn)批號20190179）80 mg Qd治療；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予布美他尼（1 mg，福州海王福藥制藥有限公司，生產(chǎn)批號20181086）0.5 mg Bid治療；兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)

以《慢性腎小球腎炎的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》[5]為參照，臨床控制：臨床癥狀基本消失，尿蛋白定量＜0.2·（24h）-1，腎功能恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)，尿蛋白、尿紅細(xì)胞降低≥50%，腎功能恢復(fù)或保持不變；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，尿蛋白、尿紅細(xì)胞降低≥25%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 炎癥指標(biāo)

取兩組患者治療前，治療3個(gè)月清晨空腹靜脈血5 ml，經(jīng)3000 r·min-1，離心15 min，取上清液，使用全自動(dòng)生化分析儀Beckman Coulter Chemistry Analyzer（國械注進(jìn)20172401043 全自動(dòng)生化分析儀），對兩組患者白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-2（Interleukin- 2，IL-2）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）進(jìn)行檢測。

1.4.3 腎功能指標(biāo)

用血清肌酐測定試劑盒（均相酶免疫法）（蘇州博源醫(yī)療科技有限公司 蘇械注準(zhǔn)20172400354），檢測兩組患者血清肌酐（Serum creatinine，SCr）水平，用尿素氮測定試劑盒（酶法）（濟(jì)南百博生物技術(shù)股份有限公司 魯械注準(zhǔn)20162400160），檢測兩組患者血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）水平。

1.4.4 不良反應(yīng)

記錄兩組患者研究期間出現(xiàn)的腹瀉、頭暈頭痛、輕度高血鉀等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X ±SD）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用X2檢驗(yàn)，等級資料采取秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，觀察組總有效率（88.68%）明顯高于對照組（71.70%）（P＜0.05），見表1。

表1 臨床療效比較（n（%），n=53）

2.2 炎癥指標(biāo)

治療后，兩組IL-6、TNF-α均低于治療前，IL-2高于治療前，觀察組IL-6、TNF-α均低于對照組，IL-2高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 患者治療前后炎癥指標(biāo)比較 （±SD，n=53）

表2 患者治療前后炎癥指標(biāo)比較 （±SD，n=53）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

?

2.3 腎功能指標(biāo)

治療后，兩組SCr、BUN均低于治療前，觀察組SCr、BUN水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 （±SD，n=53）

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 （±SD，n=53）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

?

2.4 不良反應(yīng)情況

治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%（4/53），其中1例腹瀉，2例頭暈頭痛，1例輕度高血鉀；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.77%（2/53），其中1例腹瀉、1例輕度高血鉀，組間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=0.177，P=0.674）。

3 討論

慢性腎小球腎炎的治療以藥物為主，常見如替米沙坦。替米沙坦屬于血管緊張素受體拮抗劑的一種，該藥可通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，起到降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓的作用，從而起到減少尿蛋白，保護(hù)腎功能的作用而用于慢性腎小球腎炎的治療[6]。但隨著研究深入，有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用替米沙坦治療慢性腎小球腎炎帶來的獲益達(dá)不到預(yù)期[7]。故考慮與其他藥物聯(lián)合將可能對提高患者整體治療水平有積極意義。

布美他尼屬于利尿劑的一種，該藥可抑制腎小管髓袢升支粗段對氯化納（NaCI）及的重吸收，有效排出Na+，起到利尿作用，被證實(shí)也有一定的腎功能保護(hù)效果。結(jié)合布美他尼的利尿及腎保護(hù)機(jī)制，考慮將其與替米沙坦聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，提高慢性腎小球腎炎的整體治療獲益[8]。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥后患者IL-6、TNFα均低于替米沙坦單用者，IL-2也增高。IL-6屬于多功能炎癥因子，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用[9]。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，主要反映機(jī)體的免疫功能、炎癥反應(yīng)及感染情況，水平的異常表達(dá)對肝、腎、肌肉等多個(gè)系統(tǒng)功能均有影響，且與IL-6間存在協(xié)同作用，兩者共同參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生與進(jìn)展[10]；IL-2主要經(jīng)T淋巴細(xì)胞分泌，是類細(xì)胞生長因子，對腎細(xì)胞有保護(hù)作用[11]。因此，替米沙坦聯(lián)合布美他尼較單用替米沙坦更利于減輕慢性腎小球腎炎患者的炎癥反應(yīng)程度，提高IL-2的腎功能保護(hù)效果。這可能與布美他尼使用后帶來的鈉鉀氯聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Na-K-Cl Cotransporter 1，NKCC1）阻滯效果有關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)研究表明[12]，NKCC1能夠通過影響γ-氨基丁酸的作用效應(yīng)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重；此外，NKCC1還可通過調(diào)節(jié)磷酸化及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激細(xì)胞膜上磷酸化與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活化，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。而布美他尼作為一種主要的NKCC1阻滯劑，能夠發(fā)揮理想的抗炎功效，但目前與之相關(guān)的臨床試驗(yàn)較少，關(guān)于藥物具體的抗炎機(jī)制仍需要在未來進(jìn)一步明確。此外，本研究還比較了兩組患者的腎功能指標(biāo)水平，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組SCr、BUN水平低于單用替米沙坦組。SCr、BUN均是臨床公認(rèn)的腎功能評價(jià)指標(biāo)，本研究結(jié)果證實(shí)了替米沙坦聯(lián)合布美他尼較單用替米沙坦治療慢性腎小球腎炎患者帶來的腎功能保護(hù)效果更佳，究其原因：布美他尼可抑制前列腺素分解酶的活性，繼而提升前列腺素E2水平，從而起到擴(kuò)張血管的作用，降低腎血管阻力，繼而改善患者的腎血液循環(huán)；而替米沙坦可通過降低腎小球跨膜壓力，調(diào)節(jié)腎小球基底膜硫酸類肝素合成，從而起到降低蛋白尿的效果，發(fā)揮改善腎功能的作用。二者聯(lián)合腎功能保護(hù)作用更佳。本研究對比了兩組的整體治療獲益及安全性，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療總有效率高于單用替米沙坦組，且組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，提示聯(lián)合用藥可以提高治療整體獲益，這與藥物帶來的抗炎功效及腎功能保護(hù)效果有關(guān)；而聯(lián)合用藥不會增加治療期間不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性好，更具應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，布美他尼聯(lián)合替米沙坦能夠有效提升慢性腎小球腎炎患者治療效果，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善腎功能，同時(shí)安全性較高，值得臨床推廣。