不同封閉方法對(duì)紫杉醇外滲性損傷結(jié)局影響的實(shí)驗(yàn)研究#

李放 王國(guó)蓉 高麗 呂冠燕 張媛媛 郭玲△

（1.四川省腫瘤醫(yī)院/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院特需/I期病區(qū)，四川 成都 610041；2.天津醫(yī)院肛腸外科，天津 300211；3.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 成都 610041）

紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是臨床治療乳腺癌、卵巢癌腫瘤等的常用藥物[1]，在靜脈輸注過(guò)程中，若滲漏到血管外，易引起紫杉醇外滲性損傷[2]，臨床表現(xiàn)為局部組織炎癥反應(yīng)[3]、疼痛、靜脈炎[4]、感染、壞死[5]等。目前，針對(duì)紫杉醇外滲，臨床指南通常采用兩種措施：（1）相應(yīng)解毒劑[6]：《歐洲腫瘤護(hù)理協(xié)會(huì)藥物外滲指南》推薦透明質(zhì)酸加無(wú)菌用水皮下注射，降低紫杉醇類藥物外滲導(dǎo)致的組織壞死，但有待更多證據(jù)支持。（2）局部封閉[7]：采用生理鹽水或地塞米松+2%利多卡因皮下環(huán)形封閉注射。但封閉液的選擇和使用量國(guó)內(nèi)外沒(méi)有明確、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究選取健康新西蘭大白兔皮下注射紫杉醇建立紫杉醇外滲模型，采用常用的生理鹽水、地塞米松+2%利多卡因進(jìn)行環(huán)紫杉醇注射點(diǎn)注射處理，觀察不同處理方法下，紫杉醇外滲性損傷結(jié)局隨時(shí)間的變化，從而制定個(gè)體化紫杉醇外滲性損傷治療方案。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物

選取新西蘭大白兔30只，雌雄不限，每只體重2.0-2.5 kg。

1.1.2 藥物與試劑

75%酒精；利多卡因注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H14024045，20 ml: 400 mg），pH值7.2-7.7；地塞米松注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H12020514，1 ml: 2.5 mg）；生理鹽水；紫杉醇注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093882，5 ml: 30 mg），pH值3.0-5.0。

1.2 方法

1.2.1 紫杉醇外滲性損傷動(dòng)物模型建立

分別于每只新西蘭大白兔左側(cè)肋腹部前端、后端及右側(cè)肋腹部前端、后端各選取1個(gè)注射點(diǎn)。以此為圓心，在直徑約30 mm范圍內(nèi)備皮、消毒后皮下注射紫杉醇注射液1 ml，建立外滲模型[8]。

1.2.2 藥物處理及樣品采集

紫杉醇外滲性損傷動(dòng)物模型建立5 min后，每只新西蘭大白兔的紫杉醇注射點(diǎn)距離5 mm處環(huán)形注射不同藥物封閉處理，注射方案如表1所示。于模型給藥處理后時(shí)間點(diǎn)Day1、Day3、Day7、Day14、Day21，分別處死6只新西蘭大白兔，以紫杉醇注射點(diǎn)為中心切取直徑為25 mm半球形皮膚組織。

表1 每只新西蘭大白兔的紫杉醇注射點(diǎn)的封閉處理方案

1.2.3 樣品處理及數(shù)據(jù)分析

皮膚組織樣品常規(guī)病理制片、HE染色。在倒置顯微鏡下明場(chǎng)觀察、記錄皮膚組織的炎細(xì)胞浸潤(rùn)、皮下組織壞死、毛細(xì)血管增生程度。每個(gè)項(xiàng)目為4個(gè)等級(jí)[9]：―（無(wú)）、＋（輕微）、＋＋（中度）、＋＋＋（重度），由專業(yè)病理科醫(yī)師采用盲法進(jìn)行評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用單樣本Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)各組數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)性，正態(tài)分布資料采用以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料采用M（P25~P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度比較

從起始時(shí)間點(diǎn)Day1開(kāi)始，各組動(dòng)物皮膚樣本均出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為明顯的炎細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象。在Day7、Day14和Day21的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，與自然觀察組和生理鹽水組相比，低劑量DXMS+LDC組和高劑量DXMS+LDC組的炎細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象明顯降低，且高劑量DXMS+LDC組的作用更為明顯。

2.2 皮下組織壞死程度比較

從Day3時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始，自然觀察組皮下組織開(kāi)始持續(xù)出現(xiàn)壞死，主要表現(xiàn)為皮下組織結(jié)構(gòu)不完整，真皮組織與皮下組織間隙疏松、增大。生理鹽水組從Day7時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始出現(xiàn)不同程度的皮下組織壞死；低劑量DXMS+LDC組和高劑量DXMS+LDC組在Day1時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)輕微皮下組織壞死現(xiàn)象，但后續(xù)時(shí)間點(diǎn)均明顯改善。

2.3 毛細(xì)血管增生程度比較

從Day3時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始，除自然觀察組外，各組都出現(xiàn)不同程度的毛細(xì)血管增生現(xiàn)象。從Day7時(shí)間點(diǎn)起，生理鹽水組皮下組織壞死較為顯著，毛細(xì)血管增生水平不高；而低劑量DXMS+LDC組、高劑量DXMS+LDC組均出現(xiàn)較為明顯的毛細(xì)血管增生現(xiàn)象。Day21時(shí)間點(diǎn)，高劑量DXMS+LDC組毛細(xì)血管增生現(xiàn)象最為顯著，真皮組織與皮下組織可見(jiàn)多個(gè)細(xì)血管，血管內(nèi)紅細(xì)胞形態(tài)完整，見(jiàn)圖1。

3 討論

3.1 高劑量地塞米松+2%利多卡因封閉液可作為處理紫杉醇外滲性損傷首選方案

Day1時(shí)間點(diǎn)，低劑量DXMS+LDC組、高劑量DXMS+LDC組出現(xiàn)皮下組織壞死現(xiàn)象，說(shuō)明地塞米松+2%利多卡因+生理鹽水封閉液可引起組織一定程度的應(yīng)激反應(yīng)；Day3時(shí)間點(diǎn)，高劑量DXMS+LDC組炎細(xì)胞浸潤(rùn)與皮下組織壞死程度與其他組相比處于最低水平，這與地塞米松屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，可抑制炎細(xì)胞聚集有關(guān)[10,11]；且與利多卡因可減弱受損組織周圍神經(jīng)反射、減輕疼痛等不良反應(yīng)有關(guān)[12]。

Day14至Day21時(shí)間點(diǎn)，低劑量DXMS+LDC組、高劑量DXMS+LDC組出現(xiàn)顯著的毛細(xì)血管增生現(xiàn)象，并且Day21時(shí)間點(diǎn)，高劑量DXMS+LDC組真皮組織與皮下組織可見(jiàn)多個(gè)毛細(xì)血管，通過(guò)局部注射地塞米松和利多卡因明顯改變受損組織缺血缺氧狀態(tài)、降低血管脆性、擴(kuò)張受損皮膚血管、改善受損皮膚周圍的血液供應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)受損組織的功能修復(fù)。因此，高劑量地塞米松+2%利多卡因封閉液雖然在紫杉醇外滲性損傷發(fā)生早期會(huì)引起組織一定程度的應(yīng)激反應(yīng)，但因抗炎、促進(jìn)組織修復(fù)的功能，可有效減輕紫杉醇外滲對(duì)皮膚組織造成的損傷。

3.2 生理鹽水作為封閉液處理紫杉醇外滲性損傷療效不佳

生理鹽水本身具有稀釋作用，在一定程度上減輕了化療藥物的副反應(yīng)，在Day1至Day7時(shí)間點(diǎn)，生理鹽水組的炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度低于其他組。但生理鹽水稀釋作用有限，在Day14時(shí)間點(diǎn)，生理鹽水組炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯高于其他組，病理組織切片可見(jiàn)皮下組織內(nèi)血管周圍大量炎細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，說(shuō)明生理鹽水不僅引起組織產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，而且影響組織修復(fù)能力。因此，單獨(dú)使用生理鹽水作為封閉液不能有效減輕紫杉醇外滲對(duì)皮膚組織造成的損傷。

3.3 未及時(shí)處理的紫杉醇外滲性損傷，處理前需對(duì)損傷皮膚進(jìn)行再次評(píng)估

自然觀察組在Day3時(shí)間點(diǎn)，皮下組織壞死程度高于其他組，病理組織切片可見(jiàn)皮下組織結(jié)構(gòu)不完整，真皮組織與皮下組織間隙疏松、變大。在Day21時(shí)間點(diǎn)，自然觀察組炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度、皮下組織壞死程度均處于最低水平，這可能與紫杉醇外滲性損傷的程度輕，機(jī)體自身有一定的組織修復(fù)能力，經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間后組織的炎癥反應(yīng)自行消退有關(guān)。

但Day21時(shí)間點(diǎn)，自然觀察組毛細(xì)血管增生程度最低，說(shuō)明組織修復(fù)能力有限，需要給予一定的輔助藥物，促進(jìn)其修復(fù)。因此，對(duì)于未及時(shí)處理的紫杉醇外滲性損傷，應(yīng)先評(píng)估皮膚損傷發(fā)生的時(shí)間、外滲量及損傷程度，如果紫杉醇外滲性損傷發(fā)生時(shí)間超過(guò)3天、外滲范圍小，皮膚損傷程度輕，可以暫不使用任何封閉液，密切觀察皮膚情況。

綜上所述，高劑量地塞米松+2%利多卡因封閉液，可以明顯促進(jìn)組織修復(fù)，減輕紫杉醇外滲對(duì)皮膚造成的損傷。對(duì)于未及時(shí)處理的紫杉醇外滲性損傷，應(yīng)根據(jù)紫杉醇外滲性損傷發(fā)生時(shí)間、外滲量及損傷程度再次評(píng)估是否有必要行局部封閉。本研究對(duì)不同性質(zhì)化療藥物、外滲量、外滲部位和外滲范圍未做更多層面、多維度的研究，接下來(lái)需要圍繞該方面做進(jìn)一步研究。