冠狀動脈側(cè)支循環(huán)在急性心肌梗死的發(fā)生率、預(yù)測因素及預(yù)后研究

呼日樂巴特爾，吳紅麗，劉雪婷，楊志鵬，王洪軍

冠狀動脈（冠脈）側(cè)支循環(huán)是機體在嚴(yán)重的血管狹窄或阻塞時的一種生理調(diào)節(jié)過程，以期恢復(fù)缺血區(qū)域的血供[1]。冠脈發(fā)育良好的側(cè)支循環(huán)為缺血區(qū)域提供血供，盡可能維持心肌的低代謝狀態(tài)，降低心肌損傷，保留冬眠心肌，降低心肌壞死，改善左室功能。研究證實高血壓、吸煙、口服他汀類藥物和Gensini積分是影響冠脈側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)因素[2]。目前國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于冠脈側(cè)支循環(huán)對急性心肌梗死（AMI）患者臨床預(yù)后的研究所取得的結(jié)果不盡相同。Kim等研究表明良好的冠脈側(cè)支循環(huán)可顯著改善患者心肌存活力[3]。薈萃分析顯示冠脈側(cè)支可以減輕心肌損傷，但對左心室收縮功能和長期預(yù)后無影響[4]。ACUITY研究證實冠脈側(cè)支循環(huán)的存在未能帶來相應(yīng)的保護作用，反而增加病死率，同時證實側(cè)支循環(huán)是經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）后靶血管再次血運重建的危險因素[5]。對于AMI患者，其側(cè)支循環(huán)的發(fā)生率、預(yù)測因素及其對預(yù)后的影響仍不清楚。本研究試圖探討AMI側(cè)支循環(huán)的發(fā)生率、預(yù)測因素及其對預(yù)后的影響，為AMI患者臨床管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選自2015年1月至2019年1月就診于內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，明確診斷為AMI并成功接受PCI的患者1155例，失訪30例，最終1125例患者納入本研究，其中男性552例，女性573例，年齡42～75歲，平均年齡（65.5±10.8）歲。依據(jù)Rentrop分級法分為側(cè)支循環(huán)良好組（181例）和側(cè)支循環(huán)較差組（944例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②明確診斷為AMI的患者，包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），其診斷依據(jù)為2016年中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會指定的指南[6,7]；③無PCI禁忌癥，并于本次住院期間行罪犯血管的介入治療；④預(yù)期壽命大于1年；⑤對該研究知情理解，能夠接受隨訪研究至1年；⑥來診STEMI患者在急診手術(shù)時間窗內(nèi)（發(fā)病12 h內(nèi)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重并發(fā)癥的AMI（機械性并發(fā)癥、急性左心衰、反復(fù)發(fā)作性惡性心律失常、心臟驟停、心源性休克等）；②左主干病變；③來診STEMI患者發(fā)病大于12 h；④手術(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥患者（冠脈穿孔、嚴(yán)重的夾層等）；⑤陳舊型心肌梗死患者；⑥既往行外科搭橋術(shù)后患者；⑦院內(nèi)死亡患者；⑧拒絕參加隨訪研究患者。該研究得到內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均在手術(shù)前簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 介入治療所有患者行介入手術(shù)入路常規(guī)采用橈動脈，如有必要由術(shù)者決定手術(shù)入路。術(shù)中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量普通肝素抗凝治療（100 IU/kg），每1 h補充肝素2000 U，根據(jù)手術(shù)情況術(shù)者決定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（GPI）。術(shù)者根據(jù)手術(shù)情況決定是否使用血栓抽吸和冠脈內(nèi)給予溶栓藥。

1.2.2 藥物治療所有患者在術(shù)前常規(guī)給予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg（或替格瑞洛80 mg）負荷量，之后阿司匹林100 mg 1/d，氯吡格雷75 mg 1/d（替格瑞洛90 mg 2/d）口服。所有患者均口服阿托伐他汀或瑞舒伐他汀進行調(diào)脂治療。

1.2.3 臨床資料詳細記錄患者的心絞痛發(fā)病時間、既往病史（高血壓、糖尿病、高血脂、高尿酸血癥、吸煙等）及實驗室檢查指標(biāo)[心肌損傷標(biāo)記物、血脂、血尿酸（UA）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等]。冠脈造影以標(biāo)準(zhǔn)Judkins法依次行左右冠脈造影，常規(guī)多體位投照，以確定顯示病變的最佳體位及側(cè)支循環(huán)血管顯影最佳體位。冠脈狹窄程度和側(cè)支循環(huán)的評價由兩名經(jīng)驗豐富的介入病學(xué)專家進行評判。側(cè)支循環(huán)的評價依據(jù)Rentrop分級方法[8]，Rentrop分級標(biāo)準(zhǔn)：0級，沒有任何可見的側(cè)支循環(huán)；1級，側(cè)支循環(huán)可以充盈罪犯血管的分支；2級，側(cè)支循環(huán)可以部分充盈罪犯血管的主干；3級，側(cè)支循環(huán)可以完全充盈罪犯血管的主干）。其中側(cè)支循環(huán)差定義為0-1級，側(cè)支循環(huán)良好定義為2～3級。

1.2.4 隨訪研究所有入組患者均在1、3、6、12個月行隨訪。隨訪方式包括門診隨訪和電話隨訪。詳細記錄患者主要不良心腦血管事件（MACCE），MACCE定義為：全因死亡、靶血管再次血運重建（TVR）、再發(fā)心肌梗死（MI）、心力衰竭及腦卒中。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。分別采用單變量回歸模型對以下各協(xié)變量進行分析：年齡、男性、目前吸煙、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖尿病、高血壓、心絞痛病程、SYNTAX評分、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）、UA。對單變量模型顯示與側(cè)支循環(huán)顯著相關(guān)的協(xié)變量進行多變量logistic多因素回歸分析，以確定AMI側(cè)支循環(huán)的獨立預(yù)測因子。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者之間的年齡、性別、BMI、高血壓比例、心絞痛病程、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、腎小球濾過率（eGFR）、LDL-C、UA、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、cTnI、氯吡格雷、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、他汀無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）；側(cè)支循環(huán)良好組患者糖尿病（23.2%vs.35.2%，P=0.002）和吸煙比例（26.5% vs.37.3%，P=0.005）顯著低于側(cè)支循環(huán)較差組，側(cè)支循環(huán)良好組心絞痛病程顯著長于側(cè)支循環(huán)較差組[（6.5±3.8）月 vs.（4.2±2.5）月，P=0.024）]（表1）。

2.2 手術(shù)相關(guān)資料兩組患者在橈動脈入路、股動脈入路、造影劑劑量、手術(shù)時間、罪犯血管、支架長度、支架數(shù)量、替羅非班使用比例、低分子肝素使用比例等方面比較均無顯著差異（P均＞0.05），但側(cè)支循環(huán)良好患者SYNTAX評分更高（39.3±14.8 vs.32.2±12.6，P=0.039），PCI相關(guān)心肌梗死發(fā)生率更低（17.7% vs.26.7，P=0.011），其慢血流/無復(fù)流發(fā)生率更低（16.6%vs.23.8%，P=0.033）（表2）。

2.3 隨訪1年期間兩組患者心功能與主要不良心腦血管事件的比較隨訪至1年，盡管在全因死亡、MI、腦卒中、TVR方面兩組無顯著差異（P＞0.05），側(cè)支循環(huán)良好組心力衰竭發(fā)生率（13.8% vs.22.1%，P=0.012）和總MACCE（34.3% vs.48.3%，P=0.001）顯著低于側(cè)支循環(huán)較差組（表3）。

2.4 良好側(cè)支循環(huán)的預(yù)測因素使用單因素分析年齡、男性、目前吸煙、BMI、糖尿病、高血壓、心絞痛病程、SYNTAX評分、LDL-C、TC、UA與側(cè)支循環(huán)形成良好之間的關(guān)系；經(jīng)單因素分析吸煙、BMI、糖尿病、高血壓、心絞痛病程、SYNTAX評分與側(cè)支循環(huán)形成良好相關(guān)，進入多因素分析模型（表4）。經(jīng)多因素分析證實目前吸煙（OR=1.329；95%CI：1.029～3.917，P=0.028），糖尿?。∣R=2.266；95%CI：1.326～3.924，P=0.044）是側(cè)支循環(huán)發(fā)育良好的不利預(yù)測因素，心絞痛病程（OR=0.769；95%CI：0.567～0.928，P=0.031），SYNTAX評分（OR=0.801；95%CI：0.608～0.937，P=0.046）是側(cè)支循環(huán)形成良好的獨立預(yù)測因素（表5）。

表1 兩組間臨床特征比較

表2 兩組間手術(shù)相關(guān)資料比較

表3 隨訪1年兩組患者心功能與MACCE的比較（n，%）

表4 影響側(cè)支循環(huán)形成的單因素分析

表5 影響側(cè)支循環(huán)形成的多因素分析

3 討論

本研究試圖系統(tǒng)探討AMI患者良好側(cè)支循環(huán)形成的發(fā)生率、預(yù)測因素及其對預(yù)后的影響。研究證實AMI患者側(cè)支循環(huán)發(fā)育良好患者具有較低的吸煙比例、糖尿病比例，較高的SYNTAX評分和較長心絞痛病程，其PCI相關(guān)心肌梗死和慢血流/無復(fù)流發(fā)生率更低，目前吸煙、糖尿病、心絞痛病程和SYNTAX評分是其獨立預(yù)測因素。

冠脈側(cè)支循環(huán)形成因素及其對患者預(yù)后影響一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。目前國內(nèi)外多項研究表明冠心病的危險因素，包括吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂等，可引起內(nèi)皮功能的損傷進而降低血管內(nèi)皮生長因子的生成與釋放，從而不利于側(cè)支循環(huán)形成[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)形成良好患者吸煙和糖尿病比例顯著低于較差組。既往有學(xué)者研究證實嚴(yán)重冠脈狹窄或多支病變是側(cè)支循環(huán)發(fā)育良好的預(yù)測因素[10]，Gensini評分是側(cè)支循環(huán)形成不良的預(yù)測因素[11]。本研究證實高SYNTAX評分是側(cè)支循環(huán)發(fā)育良好的預(yù)測因素，推測可能是因為嚴(yán)重的冠脈血管狹窄引起機體代償性的側(cè)支循環(huán)的開放，從而形成的一種機體自我保護。但是有學(xué)者也提出高血壓、吸煙和高血脂促進冠脈側(cè)支循環(huán)的形成[12]。研究者認(rèn)為高血壓患者出現(xiàn)心肌肥厚，而肥厚心肌中冠脈間的吻合增加和側(cè)支管腔更大，另一方面是高血壓患者因血壓升高，使得冠脈與病變血管遠端之間的壓力差增大，促進側(cè)支循環(huán)的開放[12]。國內(nèi)游學(xué)者報道中性粒細胞/淋巴細胞比值增高與冠脈側(cè)支循環(huán)形成不良相關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙是影響側(cè)支循環(huán)形成的危險因素而非保護性因素，推測吸煙可引起內(nèi)皮功能的損傷進而降低血管內(nèi)皮生長因子的生成與釋放，從而不利于側(cè)支循環(huán)形成[14]。本研究未發(fā)現(xiàn)高血壓與高血脂與側(cè)支循環(huán)的相關(guān)性，未來需要進一步深入研究。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)心絞痛病程大于3個月是側(cè)支循環(huán)形成的良好預(yù)測因素[15]，與既往研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)心絞痛病程是側(cè)支循環(huán)形成的預(yù)測因素，推測長時間心絞痛即心肌缺血，機體做出的自我保護性改變。

盡管理論上良好的側(cè)支循環(huán)可降低心肌損傷，改善心功能及遠期預(yù)后，但是研究結(jié)果也不盡相同。有學(xué)者研究證實STEMI再灌注治療后，術(shù)前存在良好的側(cè)支循環(huán)可顯著改善長期生存率，降低MACCE[16]。Baris等發(fā)現(xiàn)術(shù)前缺乏良好的側(cè)支循環(huán)是右冠閉塞的急性下壁心肌梗死患者院內(nèi)死亡率的獨立預(yù)測因子[17]。國內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)存在側(cè)支循環(huán)患者PCI后患者心肌損傷標(biāo)記物更低，提示側(cè)支循環(huán)可起到良好的心肌保護作用[18]。但是一項納入5412例急性冠脈綜合征患者的研究，經(jīng)過多變量調(diào)整，發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)并未對患者預(yù)后造成影響[3]。國內(nèi)有學(xué)者研究表明側(cè)支循環(huán)對于冠脈慢性完全閉塞性病變（CTO）患者心肌存活范圍與左心室射血分?jǐn)?shù)不具有明顯的相關(guān)關(guān)系[19,20]，本研究發(fā)現(xiàn)良好側(cè)支循環(huán)患者PCI后慢血流/無復(fù)流的發(fā)生率較低，且術(shù)后其PCI相關(guān)的MI發(fā)生率較低，術(shù)后長期隨訪心功能改善更明顯。盡管側(cè)支循環(huán)形成良好患者全因死亡率、MI、卒中、TVR無顯著差異，但是側(cè)支循環(huán)良好的患者總MACCE事件顯著降低，且其心衰發(fā)生率顯著降低。AMI患者良好的側(cè)支循環(huán)可降低患者術(shù)中心肌損傷，同時良好的側(cè)支循環(huán)患者具有更多的存活心肌，兩者相互作用，促進遠期心功能的恢復(fù)，進而改善患者預(yù)后。

考慮既往研究入選對象不同，患者基礎(chǔ)狀態(tài)不同，合并疾病不同，對側(cè)支循環(huán)的定義特別是有意義的側(cè)支循環(huán)定義不同，或者良好的側(cè)支循環(huán)患者本身就是冠脈復(fù)雜病變患者，其側(cè)支循環(huán)可能的臨床獲益被抵消，故而得到的結(jié)論不盡相同。因此，積極開展該領(lǐng)域的研究，探討側(cè)支循環(huán)在AMI患者中的作用，對于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。