亞臨床甲狀腺功能減退癥對非ST段抬高型心肌梗死患者心律失常事件的影響

申澤雪，李樹仁，郝瀟，張一峰，呂曉

目前隨著人們生活方式改變和老齡化的進(jìn)展，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率和患病率急劇上升[1]，已成為威脅人類健康的首要疾病[2,3]。心血管病死亡率在我國及歐洲等地仍居首位，高于腫瘤及其他疾病[2,3]。雖然心血管病防治工作取得初步成效[4]，非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者的臨床治療效果和生活質(zhì)量得以改善[5]。但作為ACS常見的疾病表現(xiàn)形式，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）目前仍有較高的發(fā)病率[5]。因此，探索新的危險因素來優(yōu)化NSTEMI管理尤為重要。其中甲狀腺功能狀態(tài)作為新的危險因素引起越來越多的關(guān)注，甲狀腺激素（TH）的過量和缺乏均可誘發(fā)或加重心血管疾病，包括房性和室性心律失常、動脈粥樣硬化性血管疾病、血脂異常和心力衰竭（HF），從而增加未來發(fā)病和死亡的風(fēng)險[6]。本研究旨在探究亞臨床甲狀腺功能減退癥對NSTEMI患者發(fā)生心律失常事件的影響，為優(yōu)化風(fēng)險分層及臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組收集2016年1月至2018年8月就診于河北省人民醫(yī)院的NSTEMI患者265例，其中男性188例，女性77例，年齡23～93（66.74±12.72）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：心臟生物標(biāo)志物值[肌鈣蛋白I/T或肌酸激酶同工酶（CK-MB）]升高和/或升高后降低，其中至少一個值高于第99百分位上限參考限值，伴有胸痛等心肌缺血癥狀，心電圖包括2個連續(xù)導(dǎo)聯(lián)的新發(fā)水平或向下傾斜的ST段壓低≥0.05 mV和/或2個連續(xù)導(dǎo)聯(lián)的T波倒置≥0.1 mV[7]；年齡≥18周歲；入院24 h內(nèi)測定TH水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：由冠狀動脈（冠脈）血運(yùn)重建術(shù)導(dǎo)致的NSTEMI；TSH、總?cè)饧紫僭彼幔═T3）、TT4等基線資料缺失；存在可引起甲狀腺代謝異常疾病：垂體瘤、垂體功能減退癥等；近期1個月內(nèi)或正在服用影響甲狀腺功能的藥物（胺碘酮、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素等）；住院3個月內(nèi)曾接受過外科手術(shù)；合并有嚴(yán)重的心臟瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、結(jié)締組織病、重癥感染、嚴(yán)重凝血功能障礙或出血性疾病、嚴(yán)重肝功能不全者。本研究中TH的參考范圍定義為：TT3為1.30～3.10 ng/ml，TT4為66～181 μg/ml，TSH為0.27～4.2 mIU/L。將受試者分為兩組：甲狀腺功能正常組（EU）：TSH、TT4水平在參考范圍內(nèi)，n=237；亞臨床甲狀腺功能減退組（SH）：TSH＞4.2 mIU/L，TT4在正常范圍內(nèi)[8]，n=28。所有患者對本研究均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集通過河北省人民醫(yī)院數(shù)字化管理系統(tǒng)及胸痛中心數(shù)據(jù)收集平臺收集入選患者住院期間的詳細(xì)資料，包括：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、既往史、個人史、入院時體征、心肌梗死（心梗）部位、住院期間用藥情況、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、GRACE評分、本次住院是否行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）等。

1.2.2 TH測定患者入院24 h內(nèi)用肝素鋰管抽取肘靜脈血5 ml，搖勻，放入離心機(jī)中以3500轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取上清液置于羅氏Cobas E602全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀中測定血清TT3、TT4、TSH濃度。TH的參考范圍為：TT3為1.30～3.10 ng/ml，TT4為66～181 μg/ml，TSH為0.27～4.2 mIU/L。

1.2.3 研究終點(diǎn)住院期間出現(xiàn)心律失常事件：竇性心動過緩；房性心律失常復(fù)合事件：房性期前收縮、心房撲動、心房顫動（AF）；房室交界區(qū)心律失常復(fù)合事件：房室交界區(qū)期前收縮、非陣發(fā)性房室交界區(qū)心動過速；室性心律失常復(fù)合事件：室性期前收縮情況、室性心動過速、心室撲動、心室顫動等心律失常情況。院內(nèi)終點(diǎn)事件：住院期間出現(xiàn)死亡或HF。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。進(jìn)行多因素logistic回歸，分析不同TH水平對住院期間發(fā)生心律失常事件的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較E U、S H 兩組患者年齡（P=0.038）、BMI（P=0.034）及腺苷脫氨酶水平（P=0.022）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與EU組相比，SH組住院期間使用硝酸酯類藥物比例偏低（P=0.012），天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（P=0.022）、肌酸激酶（P=0.004）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.030）均較低。且與EU組相比，SH組左室收縮末期內(nèi)徑縮小（P=0.020）。其余基線資料差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 院內(nèi)終點(diǎn)事件和心律失常事件比較納入研究的NSTEMI患者住院期間總的死亡率為4.5%，發(fā)生HF的有18.8%。EU與SH組相比，院內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生率無明顯差異（P均＞0.5）（表2）。與EU組相比，SH組出現(xiàn)竇性心動過緩的比例增高（2.5% vs.21.4%，P＜0.001）。此外，與EU組相比，心房撲動（2.1% vs.17.9%，P＜0.001）、房室交界區(qū)期前收縮（6.3% vs.25%，P=0.002）、非陣發(fā)性房室交界區(qū)心動過速（0.4% vs.7.1%，P=0.030）以及心室撲動（0% vs.10.7%，P=0.001）等心律失常在SH組發(fā)生頻率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 心律失常事件多因素Logistic回歸分析

2.3.1 竇性心動過緩事件多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，調(diào)整性別、年齡、既往心梗史、心肌梗死部位、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、TT3、TT4、TSH、腎小球?yàn)V過率（GFR），本次住院行PCI等因素后，SH組發(fā)生竇性心動過緩（OR=7.932，95%CI：1.542～40.804，P=0.013）事件風(fēng)險仍較高（表3）。進(jìn)一步調(diào)整住院期間使用β受體阻滯劑后，SH對竇性心動過緩事件的發(fā)生仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=9.564，95%CI：1.634～55.989，P=0.012）。此外，影響竇性心動過緩發(fā)生的因素還有LVEF（OR=1.211，95%CI：1.018～1.441，P=0.030）（表3）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.3.2 心房撲動等心律失常事件的多因素Logistic回歸分析調(diào)整性別、年齡、既往心梗史、梗死部位、LVEF、TT3、TT4、TSH、GFR，本次住院行PCI等因素后，SH組發(fā)生心房撲動（OR=7.824，95%CI：1.652～37.055，P=0.010）、房室交界區(qū)期前收縮（OR=4.940，95%CI：1.468～16.625，P=0.010）等心律失常事件風(fēng)險仍較高。未觀測到SH與房性及室性心律失常復(fù)合事件的關(guān)系，但結(jié)果顯示，TT4是房性心律失常復(fù)合事件的危險因素（OR=1.024，95%CI：1.002～1.047，P=0.033），且隨著TT3的升高，房性心律失常復(fù)合事件發(fā)生風(fēng)險降低（OR=0.187，95%CI：0.054～0.645，P=0.008）。此外，隨著患者年齡增長，發(fā)生房性心律失常復(fù)合事件風(fēng)險增加（OR=1.058，95%CI：1.018～1.100，P=0.005）。既往心肌梗死病史則是發(fā)生室性心律失常復(fù)合事件的危險因素（OR=3.140，95%CI：1.388～7.101，P=0.006）（表4）。

表2 EU與SH兩組患者院內(nèi)終點(diǎn)事件及院內(nèi)心律失常事件比較

表3 發(fā)生竇性心動過緩事件的多因素Logistic回歸分析

3 討論

目前正確識別高風(fēng)險NSTE-ACS患者在目前仍然是一項(xiàng)日常挑戰(zhàn)[9]。且有數(shù)據(jù)表示與STEMI相比，NSTEMI臨床癥狀和結(jié)局更加多樣化，遠(yuǎn)期預(yù)后較差[10]。作為影響因素之一，甲狀腺功能障礙對心血管系統(tǒng)的影響已有超過兩個世紀(jì)的記載[11]。但甲狀腺功能障礙與心血管疾病進(jìn)展之間仍存在較大的知識空白[6]，且亞臨床甲狀腺功能異常無明顯臨床癥狀，因此與其他甲狀腺疾病相比，受到的關(guān)注較少[12]。SH是一種常見的情況，發(fā)生在4%～20%的人口中[13]；Ertugrul等對急性心肌梗死（AMI）（包括STEMI和NSTEMI）的甲狀腺功能異常情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)[14]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10.76%的AMI患者存在SH，因此進(jìn)行大規(guī)模的研究以闡明SH對病因和預(yù)后的影響是十分必要的。

表4 發(fā)生心房撲動等心律失常事件的多因素Logistic回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)，與EU組相比，SH組患者出現(xiàn)竇性心動過緩、心房撲動、房室交界區(qū)期前收縮等心律失常風(fēng)險增高。但目前關(guān)于SH對心律失常結(jié)局的研究較少，大部分集中在亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺功能亢進(jìn)領(lǐng)域。因此，本研究結(jié)果對臨床工作有一定指導(dǎo)意義，提前識別患有SH的NSTEMI患者并加強(qiáng)管理，可能會使更多的患者獲益。此外，研究未觀察到SH與房顫（AF）及室性心律失常發(fā)生有關(guān)，同樣的結(jié)果可見于Cappola AR關(guān)于心血管健康的研究中[13]。此前有報(bào)道表明，甲狀腺功能減退癥也與竇性心律失常和各種心電圖異常相關(guān)[15]。TH的心律失常作用包括改變心房肌細(xì)胞的電生理特性，增強(qiáng)自律性，觸發(fā)肺靜脈心肌細(xì)胞的活性以及縮短動作電位的持續(xù)時間[15]。循環(huán)TH水平的變化可能改變心臟的興奮性和傳導(dǎo)，導(dǎo)致心傳導(dǎo)阻滯和心動過緩，以及自動、觸發(fā)和再發(fā)室上性和室性心動過速[6]。這些機(jī)制可能部分解釋了SH出現(xiàn)心房撲動等心律失常事件風(fēng)險增加的原因。

同時，本研究可見，參考范圍內(nèi)，隨著TT4的增高，發(fā)生房性心律失常復(fù)合事件危險增加，而隨著TT3的升高，房性心律失常復(fù)合事件發(fā)生風(fēng)險降低。與本文不同的是，一項(xiàng)心血管健康研究表明[16]，參考范圍內(nèi)的TT3與AF風(fēng)險無關(guān)。同時，該研究也顯示在正常范圍內(nèi)，F(xiàn)T4水平越高則AF風(fēng)險越高，尤其是較為年輕的受試者中。包含11個隊(duì)列30 085名參與者的薈萃分析顯示[17]，在甲狀腺功能正常的個體中，較高的循環(huán)FT4水平，與AF的風(fēng)險增加有關(guān)，該研究同時表明TSH水平與AF發(fā)生風(fēng)險無明顯相關(guān)。目前大部分研究已經(jīng)表明游離T4（FT4）與AF風(fēng)險增加相關(guān)，但目前研究主要觀察集中于FT4及和游離T3（FT3），本研究的多因素回歸分析則提示TT4水平升高患者也需警惕房性心律失常發(fā)生的風(fēng)險，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測NSTEMI患者TH水平的重要性。同時Roberts等人研究表明[18]，TSH和FT4隨時間推移顯示出顯著的穩(wěn)定性，在5年的時間間隔內(nèi)61%的參與者復(fù)測TSH濃度在原始結(jié)果的0.5 mIU/L之內(nèi)。在不增加風(fēng)險的情況下，減少老年人的重復(fù)測量的可能性是可行的。因此，無論是SH對NSTEMI患者心律失常事件發(fā)生的危險性以及TH的可監(jiān)控性均提示可以通過監(jiān)測TH水平來優(yōu)化NSTEMI患者的管理。

本文研究也存在著以下不足：首先，本臨床研究樣本量相對較小，單中心，可能對結(jié)果造成一定的影響。同時，遺憾的是，本次研究未能收集到FT3、FT4等激素信息，未能進(jìn)行進(jìn)一步比較相關(guān)激素與NSTEMI患者預(yù)后的關(guān)系。此外，本次實(shí)驗(yàn)僅收集了入院24 h內(nèi)的TH數(shù)據(jù)，沒有對隨訪期間TH水平進(jìn)行檢測。仍需進(jìn)行多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮团R床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果，以便更好的識別高危NSTEMI患者，并對臨床治療做出指導(dǎo)，從而使更過的患者獲益。

與EU組相比，SH組患者出現(xiàn)竇性心動過緩、心房撲動等心律失常風(fēng)險增高。此外，TT4是房性心律失常復(fù)合事件的危險因素。提前識別SH，并監(jiān)測NSTEMI患者的甲狀腺功能是十分必要的，有助于提前識別高危患者。必要時予對癥治療，調(diào)節(jié)TH水平，可能會使更多的患者獲益。