阻塞性睡眠呼吸暫停和心血管事件相關性的Mate分析

張志敏，張景軼，趙章，陳竹香，吳佩詩

阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea，OSA）是睡眠呼吸紊亂的最常見的臨床表現(xiàn)，其會在睡眠過程中反復使喉嚨變窄，并部分或完全阻塞呼吸道。據(jù)相關研究報道：OSA可能影響總?cè)丝诘?%～7%[1,2]，且往往與肥胖相關[3]。由于OSA與人體多種疾病相關，包括高血壓[4,5]、2型糖尿病[6]和心血管事件[7]等，OSA已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。

近些年來，OSA對心血管健康的影響一直備受關注，多個隊列研究也報道了OSA與心血管事件風險[8-10]的相關性，但由于前期研究存在一定的局限性，包括樣本量小、混入已有心血管（CVD）病史的患者導致基線不平衡等。相關的Meta分析[7]報道了OSA和卒中間顯著的正相關，但未發(fā)現(xiàn)與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）發(fā)病風險相關。然而，相關的大樣本的隊列研究[11-13]顯示OSA可能會增加CVD風險。本研究基于觀察性研究來系統(tǒng)評估OSA對心血管事件發(fā)生率的相關性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準納入標準：①研究對象：18歲及以上的成年人群；②暴露組：患有OSA人群；③非暴露組：未患有OSA 的正常人群；④結局指標：心血管事件死亡率、心血管事件發(fā)生率、冠心病發(fā)生率、卒中發(fā)生率、高血壓與高血脂發(fā)病率等；⑤研究類型：隊列與病例對照研究。排除標準：①重復文獻；②人群中事先混有CVD人群；③綜述或系統(tǒng)評價等。

1.2 檢索策略計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Web of Science，檢索時間截至2020年09月08日。英文檢索關鍵詞：sleep disordered breathing, obstructive sleep apnea, sleep apnea,cardiovascular disease, coronary heart disease,coronary artery disease, myocardial infarction及stroke等，同時根據(jù)已發(fā)表文獻中的參考文獻進行文獻追溯。

1.3 文獻篩選與資料提取由兩名研究員根據(jù)納入排除標準獨立篩選相關文獻，若對文獻是否納入存在分歧，則通過與第三方協(xié)商達成一致意見。首先對文獻標題、摘要初步篩查，排除明顯不相關文獻，然后閱讀全文復篩，并提取相關資料：研究作者、發(fā)表年代、年齡、男性、白人、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、人群來源、吸煙、糖尿病、暴露組與對照組的疾病嚴重程度、研究時長及終點事件發(fā)生率等。根據(jù)紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評估量表（NOS）[14]對納入研究進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學處理所有結局效應量采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）來進行表示。采用Q檢驗評估各研究間的異質(zhì)性[15]，I2＞50% 提示高度異質(zhì)性，I2為25%～50%提示中度異質(zhì)性，I2＜50%提示異質(zhì)性較低。若I2＜50%及P＞0.05，采用固定效應模型進行統(tǒng)計合并；若I2＞50%或P＜0.05，則各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型分析。采用RevMan 5.3對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質(zhì)量評價按納入與排除標準制定相應的檢索策略，在PubMed與EMbase電子數(shù)據(jù)庫中進行檢索共計3872篇文獻，排除重復后，閱讀文獻標題和摘要初篩，最后閱讀全文剔除不符合要求的文獻，最終篩選出14篇文獻[8-12,16-24]進行定量Meta分析。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 研究特征14個納入研究中，納入人群的年齡分布在47～61.9歲，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）23.4～36.8 kg/m2；7個研究樣本來自于門診，5個研究來自于人群，3個研究來自于社區(qū)（表1）?；贜OS量表對14個納入研究進行質(zhì)量評價，其總體質(zhì)量評分為6～9分（表2）。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心血管死亡率6項研究報道了OSA組和對照組的比較，共納入138 433例患者，OSA組50 422例，對照組87 991例。各組間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.0001，I2=89%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與對照組相比，OSA組的心血管死亡率更高（OR=2.16，95%CI：1.46～3.18，P=0.03）（圖2）。

在亞組中，60歲以下OSA人群（OR=2.94，95%CI：1.54～5.59，P=0.05）與60歲以上的OSA人群（OR=1.10，95%CI：1.03～1.18，P=0.001）的心血管死亡率均高于對照組（見表3）。與對照組相比，BMI≥30的OSA人群心血管事件死亡率（OR=3.82，95%CI：1.90～7.68，P=0.0002）更高；而在BMI＜30的OSA人群中（OR=2.30，95%CI：0.87～6.08，P=0.09）未見顯著差異。女性OSA患者（OR=6.27，95%CI：2.38～16.55，P=0.0 0 0 2）與男性O S A 患者（OR=3.8 1，95%CI：1.68～8.62，P=0.001）的心血管死亡率均高于對照組。研究人群的吸煙者在10%以下（OR=6.27，95%CI：2.38～16.55，P=0.0002）時，OSA組比對照組有更高的心血管死亡率，而10%以上的吸煙者（OR=4.88，95%CI：0.64～37.34，P=0.13）OSA組的心血管死亡率沒有統(tǒng)計學差異。與對照組相比，研究人群中的糖尿病患者在10%以下時，OSA組（OR=2.40，95%CI：1.05～5.53，P=0.02）有更高的心血管死亡率；而OSA人群有10%以上的糖尿病患者（OR=2.50，95%CI：0.94～6.63，P=0.06）時，兩者無差異。研究時長10年內(nèi)（OR=5.26，95%CI：0.81～33.98，P=0.08）時，OSA組與對照組的心血管死亡率沒有差異，而OSA持續(xù)10年以上（OR=3.66，95%CI：2.07～6.47，P＜0.00001）的研究中，OSA組有更高的心血管死亡率。在中重度OSA患者（OR=3.52，95%CI：1.59～7.79，P＜0.05）與對照組相比有更高的心血管死亡率。

表1 納入研究基本資料表

表2 亞組分析結果表

圖2 OSA與心血管死亡率的相關性森林圖

2.3.2 心血管事件10項研究進行了OSA組和對照組的比較，共納入2 850 494例，OSA組1 015 070例，對照組1 835 424例。各組間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.0001，I2=100%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與對照組相比，OSA組并沒有顯示出更多的心血管事件（OR=1.25，95%CI：0.38～4.13，P=0.72）（圖3）。

圖3 OSA與心血管事件發(fā)生率的相關性森林圖

在亞組中，60歲以下OSA人群（OR=1.21，95%CI：0.29～5.09，P=0.79）與60歲以上的OSA人群（OR=1.20，95%CI：0.82～1.76，P=0.35）的心血管死亡率均與對照組相比無統(tǒng)計學差異（表3）。在BMI≥30（OR=1.45，95%CI：0.79～2.68，P=0.23）與BMI＜30（OR=2.14，95%CI：0.93～4.89，P=0.07）的OSA人群中發(fā)生心血管事件的概率均與對照組沒有差異。女性OSA患者（OR=2.07，95%CI：1.34～3.18，P=0.001）和男性OSA患者（OR=5.68，95%CI：2.94～10.96，P＜0.00001）均比對照組有更高的心血管事件發(fā)生率。不論研究人群的吸煙者在10%以下（OR=2.07，95%CI：1.34～3.18，P=0.001）或有10%以上（OR=1.47，95%CI：1.10～1.97，P=0.009）的吸煙者時，OSA組均比對照組有更高的心血管事件發(fā)生率。在研究人群中的糖尿病患者在10%以下（OR=2.55，95%CI：1.03～6.28，P=0.04）時，OSA組比對照組發(fā)生心血管事件的概率更高；在研究人群有10%以上的糖尿病患者（OR=0.90，95%CI：0.22～3.70，P=0.89）時，OSA組與對照組的心血管發(fā)生率沒有差異。在研究時長10年內(nèi)的研究中（OR=1.27，95%CI：1.03～1.55，P=0.02），OSA組比對照組有更高的心血管事件發(fā)生率；在OSA持續(xù)時長10年以上的研究中（OR=1.04，95%CI：0.55～23.0，P=0.98），OSA組與對照組在心血管事件發(fā)生率上沒有差異。中重度OSA患者（OR=2.12，95%CI：1.12～4.02，P=0.02）比對照組有更多的心血管發(fā)生率。

2.3.3 冠心病發(fā)生率3項研究進行了OSA組和對照組的比較，共納入5297例，OSA組1549例，對照組3478例。各組間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義（P=0.43，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，OSA組比對照組有更高的冠心病發(fā)病率（OR=1.49，95%CI：1.16～1.91，P=0.002）（圖4）。

表3 亞組分析結果表

圖4 OSA與冠心病發(fā)生率的相關性森林圖

在亞組中，在6 0 歲以下的O S A 人群（OR=1.65，95%CI：0.60～4.50，P=0.33）與對照組相比冠心病發(fā)病率沒有差異；在60歲以上的OSA人群（OR=1.48，95%CI：1.14～1.91，P=0.003）比對照組有更高的冠心病發(fā)病率（表3）。BMI≥30的OSA患者（OR=1.65，95%CI：0.60～4.50，P=0.33）與對照組相比，冠心病發(fā)病率沒有差異；BMI＜30的OSA患者（OR=1.48，95%CI：1.14～1.91，P=0.003）比對照組有更高的冠心病發(fā)病率。研究人群有10%以上的吸煙者時（OR=1.48，95%CI：1.14～1.91，P=0.003），OSA組比對照組有更高的冠心病發(fā)病率。研究人群有10%以上的糖尿病患者時（OR=1.76，95%CI：1.23～2.50，P=0.002）OSA組比對照組有更高的冠心病發(fā)病率。在OSA持續(xù)時長10年內(nèi)的研究（OR=1.76，95%CI：1.23～2.50，P=0.002）的OSA組比對照組有更高的冠心病發(fā)病率，而在OSA持續(xù)時長10年以上的研究（OR=1.27，95%CI：0.89～1.80，P=0.19）的OSA組與對照組的冠心病發(fā)病率沒有差異。

2.3.4 卒中5項研究進行了OSA組和對照組的比較，共納入198 136例，OSA組69 591例，對照組128 545例。各組間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.002，I2=76%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，OSA組與對照組相比，卒中發(fā)生率沒有差異（OR=1.17，95%CI：0.75～1.82，P=0.50）（圖5）。

圖5 OSA與卒中發(fā)生率的相關性森林圖

在亞組中，60歲以下的OSA人群（OR=1.05，95%CI：0.42～2.58，P=0.92）與60歲以上的OSA人群（OR=1.49，95%CI：0.59～3.75，P=0.40）在卒中發(fā)生率上與對照組都沒有差異（表3）。BMI≥30的OSA人群（OR=0.62，95%CI：0.41～0.94，P=0.02）與BMI＜30的OSA人群（OR=1.99，95%CI：1.32～3.00，P=0.001）均比對照組有更高的卒中發(fā)生率。男性OSA患者比對照組（OR=1.90，95%CI：1.23～2.92，P=0.004）有更高的卒中發(fā)生率。研究人群的吸煙者在10%以下（OR=6.27，95%CI：2.38～16.55，P=0.01）時OSA組比對照組有更高的卒中發(fā)生率，而有10%以上的吸煙者（OR=1.44，95%CI：0.93～2.21，P=0.10）時，OSA組與對照組的卒中發(fā)生率沒有差異。不論研究人群中的糖尿病患者在10%以下（OR=1.00，95%CI：0.54～1.86，P=1.00）或有10%以上的糖尿病患者（OR=1.05，95%CI：0.33～3.33，P=0.93）時，OSA組與對照組的卒中發(fā)生率均沒有差異。在OSA持續(xù)時長10年內(nèi)（OR=0.86，95%CI：0.51～1.46，P=0.58）或10年以上（OR=3.19，95%CI：0.79～12.83，P=0.10）的研究中，OSA組與對照組的卒中發(fā)病率都沒有差異。中重度OSA患者與對照組相比（OR=1.19，95%CI：0.23～6.25，P=0.84）并沒有更高的卒中發(fā)病率。

2.3.5 高血壓8項研究進行了OSA組和對照組的比較，共納入18 021 524例，OSA組948 207例，對照組17 073 317例。各組間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.0001，I2=97%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，OSA組有更高的高血壓發(fā)生率（OR=1.82，95%CI：1.24～2.68，P=0.002）（圖6）。

圖6 OSA與高血壓發(fā)病率的相關性森林圖

在亞組中，60歲以下的OSA患者比對照組（OR=1.97，95%CI：1.33～2.93，P=0.009）有更高的高血壓發(fā)生率，而60歲以上的OSA患者與對照組相比（OR=0.78，95%CI：0.31～1.92，P=0.58），在高血壓發(fā)生率上沒有差異。BMI≥30的OSA患者（OR=1.79，95%CI：1.38～2.32，P＜0.0001）和BMI＜30的OSA患者OR=1.58，95%CI：1.18～2.11，P=0.002）都比對照組有更高的高血壓發(fā)生率（表3）。女性OSA患者（OR=2.16，95%CI：1.53～3.05，P＜0.0001）比對照組有更高的高血壓發(fā)生率。不論研究人群的吸煙者在10%以下（OR=2.04，95%CI：1.65～2.52，P＜0.00001）或有10%以上的吸煙者（OR=1.68，95%CI：1.30～2.18，P＜0.0001）時，OSA組與對照組相比都有更高的高血壓發(fā)生率。不論研究人群中糖尿病患者在10%以下（OR=1.76，95%CI：1.44～2.15，P＜0.00001）或有10%以上的糖尿病患者（OR=1.83，95%CI：1.04～3.22，P=0.04）時，OSA組比對照組均有更高的高血壓發(fā)生率。不論OSA持續(xù)時長在10年內(nèi)（OR=1.63，95%CI：1.34～1.98，P＜0.05）或10年以上（OR=2.57，95%CI：1.55～4.24，P＜0.00001），OSA組均比對照組有更高的高血壓發(fā)生率。中重度OSA患者比對照組（OR=1.82，95%CI：1.37～2.41，P=0.0002）有更高的高血壓發(fā)生率。

2.3.6 高脂血癥4項研究進行了OSA組和對照組的比較，共納入6011例，OSA組2974例，對照組3027例。各組間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義（P=0.0001，I2=95%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：在高脂血癥發(fā)生率上，OSA組與對照組間無統(tǒng)計學差異（OR=2.06，95%CI：0.96～4.44，P=0.06）（圖7）。

圖7 OSA與高血脂發(fā)病率的相關性森林圖

在亞組中，60歲以下的OSA患者與對照組（OR=1.07，95%CI：0.76～1.50，P=0.70）的高脂血癥發(fā)生率沒有差異；而60歲以上的OSA患者與對照組相比（OR=2.56，95%CI：1.04～6.30，P=0.04）有更高的高脂血癥發(fā)生率（表3）。BMI≥30的OSA患者與對照組（OR=1.16，95%CI：0.96～7.68，P=0.20）相比，高脂血癥發(fā)生率沒有差異，而BMI＜30的OSA患者與對照組相比（OR=3.67，95%CI：1.51～8.93，P=0.004）有更高的高脂血癥發(fā)生率。女性OSA患者與對照組相比（OR=1.57，95%CI：0.73～3.37，P=0.25），高脂血癥發(fā)生率沒有差異，而男性OSA患者比對照組（OR=5.76，95%CI：4.18～7.94，P＜0.00001）有更高的高脂血癥發(fā)生率。研究人群的吸煙者在10%以下時，OSA組與對照組相比（OR=1.07，95%CI：0.76～1.50，P=0.70），高脂血癥發(fā)生率沒有差異，而研究人群有10%以上的吸煙者時，OSA組與對照組相比（OR=2.56，95%CI：1.04～6.30，P=0.004）有更高的高脂血癥發(fā)生率。不論研究人群中的糖尿病患者在10%以下（OR=1.26，95%CI：0.96～1.73，P=0.16）或有10%以上的糖尿病患者（OR=2.50，95%CI：0.94～6.63，P=0.06）時，OSA組與對照組的高脂血癥發(fā)生率都沒有差異。在OSA持續(xù)時長10年內(nèi)的研究中，OSA組與對照組相比（OR=2.06，95%CI：0.96～4.44，P=0.06），高脂血癥發(fā)生率沒有差異。中重度OSA患者并沒有比對照組（OR=1.26，95%CI：0.91～1.73，P=0.16），有更高的高脂血癥發(fā)生率。

3 討論

本研究Meta分析結果證實：OSA是CVD的重要的危險因素之一。然而，OSA會增加心血管事件發(fā)生的復雜機制尚不完全清楚。2010年，Kohler研究[25]發(fā)現(xiàn)：OSA急性發(fā)作會導致患者出現(xiàn)間歇性缺氧、胸腔內(nèi)壓力波動及反復性喚醒，這被認為會導致內(nèi)皮功能障礙、加劇動脈粥樣硬化的發(fā)展，并最終引起心血管事件。相關研究還表明：OSA會增加患高血壓的風險[4,5]和2型糖尿病[6]，兩者都是確定的CVD危險因素。相關研究[13]顯示：OSA癥狀的嚴重程度（如呼吸停止指數(shù)）與CVD風險發(fā)生率呈正相關。連續(xù)正氣壓（CPAP）是OSA的標準治療措施，可有效地降低CVD的風險[13]，同時，還可顯著降低患者血壓[26-28]?；陔S機對照試驗的Meta分析[26-28]結果表明，CPAP可顯著降低OSA患者的血壓，尤其是OSA癥狀嚴重且對治療依從性更好的患者。相關研究[39]顯示：未出現(xiàn)白天嗜睡的OSA患者，CPAP治療并沒有顯著降低高血壓或CVD的發(fā)生率。然而，來自2016年的一項大樣本、多中心的SAVE試驗[29]證實CPAP不能預防中重度OSA及已有CVD患者心血管事件的發(fā)生?；诘募{入研究均為觀察性研究，混雜的偏見可能在一定程度上影響研究結果。由于部分研究人群來自于臨床門診患者，因此，很可能事先混入了部分已患有心臟代謝合并癥人群?；谂R床觀察性的設計增加了選擇性的風險偏倚，同時，伴隨的合并癥可能也是無法測量的混雜因素，兩者都可能使OSA和CVD之間的真實關聯(lián)發(fā)生偏差。

本研究Meta分析仍存在一定的局限性。首先，由于部分人群來自診所或醫(yī)院的嚴重OSA患者很可能攜帶有更高的心血管風險，因此其可能高估了OSA對心血管風險的影響。其次，基于觀察性研究設計，本研究可能無法完全排除其中不可觀測的混雜變量，如家族史、生活方式、性別和飲食因素等。

綜上所述，改Meta分析進一步提供了相關證據(jù)表明：OSA會顯著增加心血管疾病的風險，特別是卒中。基于本研究的局限性，本研究的結論仍需在常規(guī)人群中進行大規(guī)模前瞻性隊列研究來進一步驗證OSA-CVD關聯(lián)性，以為更好的制定預防策略提供證據(jù)參考。