PET-CT輔助診斷以全身多處肉芽腫為特征的結(jié)核病一例

劉新冰 程俊珺 向玲亞 以斯瑪 曲俊彥

目前臨床早期診斷結(jié)核病非常困難，主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、微生物學(xué)及影像學(xué)檢查綜合評(píng)估，雖然有多種檢測(cè)手段，但仍有部分患者漏診或誤診。最新研究表明，18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT對(duì)結(jié)核病診斷有較高的敏感度，能有效識(shí)別患病區(qū)域并指導(dǎo)進(jìn)一步診斷及治療[1]。筆者現(xiàn)報(bào)道1例經(jīng)18F-FDG PET-CT輔助診斷的結(jié)核病病例資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和討論，為今后在臨床使用18F-FDG PET-CT協(xié)助診斷結(jié)核病提供參考。

臨床資料

患者，女，65歲，因“反復(fù)發(fā)熱3個(gè)月”于2020年4月5日就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科?；颊哂?個(gè)月前因“便秘”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腸鏡檢查，未提示明顯異常；當(dāng)夜出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39 ℃，偶有腹脹，無寒顫、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.89×109/L、中性分葉核粒細(xì)胞百分比0.597、淋巴細(xì)胞百分比0.319、單核細(xì)胞百分比0.77；呼吸道病毒(甲型流感病毒、腺病毒、博卡病毒、鼻病毒等)、新型冠狀病毒核酸、腫瘤標(biāo)志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、非小細(xì)肺癌抗原等)、輸血前全套檢查(乙型肝炎病毒、梅毒螺旋體、HIV等)、免疫相關(guān)檢查(抗核抗體、T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白等)等均未見明顯異常；胸部CT掃描示雙肺炎癥，雙側(cè)胸膜局限性增厚，少許積液。腹部超聲檢查示肝內(nèi)膽管結(jié)石，脾臟增大；淺表淋巴結(jié)超聲檢查提示頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)增大，結(jié)構(gòu)清晰，其中，鎖骨上淋巴結(jié)左側(cè)8 mm×4 mm，右側(cè)5 mm×3 mm。骨髓活檢細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)檢查均未見明顯異常，具體診斷不詳。先后予“莫西沙星、亞胺培南”抗感染治療，效果不佳，體溫仍波動(dòng)于37 ℃～39 ℃。為求進(jìn)一步診治，遂就診于我院急診科。2020年3月30日，急診胸部CT掃描示雙肺散在少許斑片、條索影，雙肺小結(jié)節(jié)，部分伴鈣化，炎癥可能性大；縱隔淋巴結(jié)增大。予“莫西沙星”抗感染治療后患者仍發(fā)熱，以“發(fā)熱原因待查；帶狀皰疹”收入感染科繼續(xù)治療。

患者既往身體一般，長期飲食不規(guī)律，有“胃炎”病史10年，自訴家中有親屬曾確診結(jié)核病。入院體格檢查：體溫37 ℃，脈搏103次/min，呼吸頻率20次/min，血壓92/63 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率103次/min，身高156 cm，體質(zhì)量40 kg。神志清楚，慢性病容，體形消瘦，左側(cè)腰背部可見帶狀紅色丘疹，部分已結(jié)痂，觸痛明顯。頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，雙肺聽診呼吸音增粗，未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢中度水腫，腦膜刺激征陰性，病理征陰性?；颊呷朐汉蟪醪皆\斷：(1)發(fā)熱原因待查：感染？免疫系統(tǒng)疾??？(2)帶狀皰疹。入院后予“莫西沙星”抗感染，“阿昔洛韋”抗病毒治療。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白90 g/L，血小板計(jì)數(shù)146×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.85×109/L，血紅細(xì)胞沉降率30 mm/1 h，血清鐵蛋白 1319 ng/ml，白細(xì)胞介素2受體 2516 U/ml，降鈣素原 0.18 ng/ml，C反應(yīng)蛋白 24.5 mg/L?？购丝贵w[陽性(+)，1∶100]胞漿顆粒型、抗Ro-52抗體陽性，CD4/CD8比值為2.32。血輕鏈KAP(κ)/血輕鏈LAM(λ)比值：1.76，人體白細(xì)胞抗原HLA-B27陽性。多次血培養(yǎng)、真菌(G試驗(yàn)、GM試驗(yàn))、病毒(巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、EB病毒)、腫瘤標(biāo)志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、非小細(xì)胞肺癌抗原、CA125、CA199、CA153、CA724)、寄生蟲抗體(華支睪吸蟲、包蟲病、瘧原蟲、血吸蟲、弓形蟲)、肺炎支原體、肺炎衣原體、布魯桿菌抗體均為陰性。γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)(2020年4月14日)：陰性。胸部CT掃描示雙肺散在少許斑片、條索影，考慮炎癥。腹部增強(qiáng)CT掃描示膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎，輕度腹膜炎征象，肝臟鈣化，肝內(nèi)淋巴瘀滯，脾臟體積增大，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)增大增多。頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)超聲檢查未見異常。踝、膝、肘、手關(guān)節(jié)超聲檢查見多處關(guān)節(jié)積液伴關(guān)節(jié)滑膜炎。干燥綜合征彩色多普勒超聲檢查見雙側(cè)頜下腺偏小，回聲欠均勻。上下肢動(dòng)靜脈超聲檢查見雙側(cè)頭靜脈、貴要靜脈前臂段血栓。心臟彩色多普勒超聲檢查未見異常。肌電圖檢查見雙下肢周圍神經(jīng)源性損害，感覺纖維受累，左脛前肌神經(jīng)源性損害。骨髓穿刺(2020年4月14日)提示造血細(xì)胞增生活躍，“三系”均有，見多處肉芽腫。骨髓穿刺標(biāo)本補(bǔ)充報(bào)告(2020年4月26日)抗酸染色(-)，過碘酸-雪夫(pexiodic acid-schiff，PAS)染色(-)，六胺銀染色(-)，實(shí)時(shí)熒光定量PCR未檢出結(jié)核分枝桿菌DNA片段。骨髓培養(yǎng)陰性。血液及骨髓二代測(cè)序未查見結(jié)核分枝桿菌。2020年4月22日血液標(biāo)本復(fù)查IGRA陽性。

患者體溫仍反復(fù)升高，波動(dòng)于37.5 ℃～38.5 ℃，伴乏力、納差、腹脹，無咳嗽、咳痰、腹痛等。結(jié)合患者骨髓穿刺標(biāo)本涂片提示肉芽腫性炎，為進(jìn)一步明確患者病灶累及部位及病灶性質(zhì)，2020年4月24日完善18F-FDG PET-CT(圖1～5)，示雙肺、胸部淋巴結(jié)、骨髓及軟組織均提示肉芽腫性炎累及，脾臟增大伴糖代謝增高(考慮肉芽腫性炎累及或反應(yīng)性改變)，雙腎改變傾向肉芽腫性炎累及，肝臟鈣化灶，膽囊炎，腹腔少量積液，右側(cè)上頜竇炎。根據(jù)患者PET-CT及骨髓穿刺結(jié)果提示全身肉芽腫性炎[2-4]，考慮結(jié)核分枝桿菌感染可能性大，給予診斷性抗結(jié)核治療(異煙肼0.3 g+利福噴丁0.6 g+乙胺丁醇0.75 g+吡嗪酰胺0.5 g)。

圖1～5 患者18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT檢查影像。圖1為正面觀，箭頭提示縱隔淋巴結(jié)、脾臟、腎臟均為高代謝影；圖2為背面觀，箭頭提示雙腎高代謝影；圖3為側(cè)面觀， 箭頭提示胸部淋巴結(jié)、背部皮下軟組織高代謝影；圖4為橫斷面觀，箭頭提示胸部淋巴結(jié)、背部皮下軟組織高代謝影；圖5為橫斷面觀，箭頭提示脾臟高代謝影。高代謝影區(qū)域均考慮肉芽腫累及

因患者肉芽腫性炎全身累及，如為結(jié)核病，需考慮血行播散性肺結(jié)核。進(jìn)一步完善檢查。2020年5月6日頭部MRI檢查見左側(cè)額葉及額頂葉交接區(qū)強(qiáng)化小結(jié)節(jié)，考慮“感染灶病變？轉(zhuǎn)移性病變待排查”。胸椎MRI檢查見脊髓多發(fā)強(qiáng)化小結(jié)節(jié)：考慮感染性病變，結(jié)核可能性大。2020年5月 12日復(fù)查胸部CT，示雙肺彌漫粟粒樣結(jié)節(jié)、斑片、條索影，考慮感染性病變可能；縱隔淋巴結(jié)增多，部分增大，縱隔及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)鈣化。2020年5月7日纖維支氣管鏡檢查見肺部碳末沉積，陳舊性病灶。肺泡灌洗液涂片抗酸染色、TB-DNA檢查均陰性。2020年5月14日腰椎穿刺腦脊液常規(guī)檢查未見異常。腦脊液生化檢查：微量蛋白0.55 g/L，葡萄糖2.19 mmol/L，氯化物116 mmol/L，腦脊液抗酸染色、TB-DNA、GeneXpert MTB/RIF、隱球菌抗原檢測(cè)均陰性。期間多次送檢尿液，TB-DNA檢測(cè)均陰性?；颊咴\斷性抗結(jié)核治療3周仍然發(fā)熱，精神、納差，發(fā)熱時(shí)伴全身多處關(guān)節(jié)、肌肉酸痛，較前無明顯改善。

2020年5月8日查體，發(fā)現(xiàn)背部新發(fā)皮下結(jié)節(jié)。2020年5月14日行背部皮下結(jié)節(jié)活檢，提示真皮膠原纖維增生，灶區(qū)見肉芽腫性炎，抗酸染色(-)，PAS(-)，六胺銀染色(-)，實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢出結(jié)核分枝桿菌DNA片段，同時(shí)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氟喹諾酮類藥品耐藥基因均陰性。2020年5月23日尿液TB-DNA檢測(cè)可疑陽性，但因DNA片段濃度低，無法行耐藥基因檢測(cè)。

患者被確診為血行播散性肺結(jié)核，繼續(xù)抗結(jié)核治療3周后患者體溫高峰開始下降，于2020年6月4日帶藥出院。出院后繼續(xù)隨訪2個(gè)月，患者體溫已降至正常，不伴全身關(guān)節(jié)、肌肉酸痛癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胸部CT示雙肺紋理清晰，多發(fā)小結(jié)節(jié)影，大小不等、分布不均，右肺上葉和下葉見斑片狀模糊影。

討 論

結(jié)核病可累及許多臟器，以肺部受累最為常見，病理特征為滲出、干酪樣壞死以及其他增殖性組織反應(yīng)。由于結(jié)核分枝桿菌發(fā)病隱匿，相當(dāng)一部分患者難以獲得病原學(xué)診斷依據(jù)而被誤診或漏診。傳統(tǒng)的結(jié)核病影像學(xué)檢查為CT和X線攝片，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或椎體結(jié)核需要選擇MRI[5]，但其檢查結(jié)果均缺乏特異性。隨著18F-FDG PET-CT在臨床應(yīng)用的逐漸增加，其對(duì)于結(jié)核病的診斷能力也在逐步被認(rèn)可[1]。18F-FDG是一種放射性標(biāo)記的葡萄糖類似物，由于腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出的高代謝性，已成功作為腫瘤患者的全身影像學(xué)檢查。對(duì)于由結(jié)核分枝桿菌感染等因素引起的肉芽腫性炎癥性疾病，因肉芽腫由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等組成，其中，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的代謝需求增加，期間葡萄糖攝取量和糖酵解活動(dòng)增強(qiáng)，這一機(jī)制使18F-FDG PET-CT在結(jié)核病和其他肉芽腫性疾病的影像學(xué)檢查中也發(fā)揮出重要作用[6-7]。與傳統(tǒng)的單部位影像學(xué)檢查相比，18F-FDG PET-CT作為全身性檢查不僅能夠?qū)Y(jié)核病常累及的肺部進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)也能夠?qū)Ω闻K、脾臟等腹腔臟器及骨骼等進(jìn)行整體評(píng)估。這對(duì)于結(jié)核分枝桿菌感染的分期和定位有明顯的優(yōu)勢(shì)[8-9]。同時(shí)，18F-FDG PET-CT可評(píng)估抗結(jié)核治療的反應(yīng)性，尤其是對(duì)于耐藥結(jié)核病實(shí)施的二線抗結(jié)核方案或替代治療方案，其評(píng)估的可靠性已得到證實(shí)[10]。

在本例患者診療過程中，完善18F-FDG PET-CT前曾多次于院外及本院行胸部CT檢查，僅提示雙肺散在少許斑片、條索影等炎癥改變。而18F-FDG PET-CT檢查提示為肉芽腫性炎，彌散性分布，全身多處累及。對(duì)于常見腫瘤或并發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行PET-CT檢查時(shí)，均可發(fā)現(xiàn)局部高代謝影，提示腫瘤原發(fā)病灶區(qū)域，以及并發(fā)轉(zhuǎn)移區(qū)域。但此例患者PET-CT影像改變未發(fā)現(xiàn)某處局部高代謝區(qū)域，表現(xiàn)為彌散分布的高代謝影，也不同于肺隱球菌病等疾病常以孤立病灶為疾病原發(fā)灶。對(duì)于影像學(xué)檢查提示的全身多發(fā)的高代謝肉芽腫性炎，常見病因?yàn)槁约?xì)菌感染如結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)桿菌、傷寒桿菌，還可見于真菌感染如隱球菌，莢膜組織胞漿菌等感染，螺旋體感染，寄生蟲病和結(jié)節(jié)病等[2,11]。結(jié)合患者既往結(jié)核病接觸史、臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，以及我國為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，故高度疑診為血行播散性肺結(jié)核，對(duì)其進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療，并以此為線索，繼續(xù)搜索結(jié)核病依據(jù)。根據(jù)患者背部皮膚活檢病理結(jié)果提示真皮膠原纖維增生，灶區(qū)見肉芽腫性炎，實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢出結(jié)核分枝桿菌DNA片段，最終明確診斷。由于結(jié)核病的病理特征主要為滲出、增生和壞死，當(dāng)以滲出和增生為主要表現(xiàn)時(shí)，PET-CT亦將體現(xiàn)其病灶區(qū)域高代謝性，相反若以壞死為主則表現(xiàn)為低代謝性。以結(jié)核球?yàn)槔?，其中心常為干酪樣壞死，壞死周邊圍繞類上皮細(xì)胞及散在的朗格漢斯巨細(xì)胞，結(jié)節(jié)的外側(cè)為淋巴細(xì)胞及少量反應(yīng)性增生的纖維母細(xì)胞，其PET-CT的表現(xiàn)應(yīng)該是中心低代謝性并有周圍高代謝性光環(huán)圍繞，但這只是一種基于理論的假設(shè)，需要進(jìn)一步的臨床實(shí)踐加以驗(yàn)證。同時(shí)，結(jié)核病的病理變化?；祀s存在，在不同階段，多以某種病理改變?yōu)橹?，并相互轉(zhuǎn)化[12]。

18F-FDG PET-CT在結(jié)核病的診斷應(yīng)用過程中也存在一定的不足。首先，由于細(xì)胞對(duì)18F-FDG的攝取缺乏特異性，限制該檢查在結(jié)核病、肉芽腫性炎疾病與腫瘤疾病之間的鑒別，雖然目前已有研究指出18F-FDG PET-CT在鑒別結(jié)核病與腫瘤的價(jià)值[13-14]，但仍需要更多的臨床影像學(xué)資料對(duì)比分析匯總來解決這一局限性，或開發(fā)使用特異性的示蹤劑來進(jìn)行區(qū)別。另外，由于結(jié)核病患者的體內(nèi)代謝活躍程度不同，對(duì)于葡萄糖類似物的攝取也呈現(xiàn)不同的狀態(tài)，表現(xiàn)在18F-FDG PET-CT檢查的成像上差異較大，需要進(jìn)一步研究進(jìn)行對(duì)比鑒別分析。其次，由于目前國內(nèi)18F-FDG PET-CT檢查資源的相對(duì)匱乏，以及檢查費(fèi)用較為昂貴，即使有較多的患者資源，也很難形成普遍性的檢查方式。再次，雖然國外已有較多文獻(xiàn)支持18F-FDG PET-CT對(duì)于結(jié)核病的診斷價(jià)值，但國內(nèi)尚缺乏大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)其可靠性。

綜上所述，在使用18F-FDG PET-CT協(xié)助診療過程中，對(duì)于彌散分布的高代謝影，考慮累及全身的肉芽腫性炎疾病，需高度懷疑血行播散性肺結(jié)核，但對(duì)于孤立的高代謝影，需謹(jǐn)慎排除原發(fā)性腫瘤的可能。在未來結(jié)核病的診治過程中，18F-FDG PET-CT有望發(fā)揮更大的影像學(xué)價(jià)值，不僅在結(jié)核病的早期診治與鑒別診斷方面，在評(píng)估結(jié)核病的治療效果方面同樣顯示出極大的潛力，需要不斷探索。