sST2聯(lián)合NT-proBNP評(píng)估ARNI干預(yù)射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭患者預(yù)后價(jià)值分析

李麗，趙文萍

全世界范圍內(nèi)心力衰竭（心衰）已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心衰指南中將左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在40%～50%范圍內(nèi)的心衰定義為射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）。研究顯示，HFmrEF患者約占心衰患者總數(shù)的7%～25%，臨床表現(xiàn)為輕度收縮和舒張功能障礙[2]。在使用抗心衰藥物上，目前還沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)專門用于評(píng)價(jià)HFmrEF患者的治療方法及預(yù)后。既往在HFrEF（射血分?jǐn)?shù)降低的心衰）和HFpEF（射血分?jǐn)?shù)保留的心衰）患者試驗(yàn)中，包括部分LVEF在40%～50%之間的患者，這可為HFmrEF患者的治療提供參考。近年來(lái)結(jié)果表明，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）用于治療HFrEF優(yōu)于傳統(tǒng)ACEI/ARB類藥物，現(xiàn)已被歐美和我國(guó)心衰相關(guān)指南列為Ⅰ類推薦[2-5]。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)專家共識(shí)會(huì)議報(bào)告進(jìn)一步指出，為減少新發(fā)心衰或失代償心衰（LVEF＜40%）住院患者不良事件、改善患者預(yù)后和優(yōu)化管理，可直接應(yīng)用ARNI作為此類患者起始治療藥物[6]。近期PARAGON-HF研究表明，在LVEF≤57%的心衰患者中，ARNI能顯著降低復(fù)合終點(diǎn)事件[7]。故此，本研究中我們亦采用ARNI中上市的為沙庫(kù)巴曲纈沙坦（SV，商品名：諾心妥）作為HFmrEF患者的治療藥物。

心衰的高發(fā)病率、高死亡率及高花費(fèi)大部分與心衰失代償期的住院治療和出院后不良結(jié)局有關(guān)。如何早期評(píng)估HFmrHF患者病情及預(yù)后，在臨床上有非常重要的意義。目前，尚無(wú)簡(jiǎn)單、便捷、有效的方法或指標(biāo)來(lái)評(píng)估HFmrEF患者治療方案及預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性生長(zhǎng)刺激因子2（sST2）可反應(yīng)持續(xù)、長(zhǎng)期的慢性心肌纖維化過(guò)程和程度[8]。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平的升高可作為心衰患者不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)標(biāo)志[9]。目前，關(guān)于sST2聯(lián)合NT-proBNP在HFmrEF患者中的研究尚少，本研究通過(guò)探討sST2聯(lián)合NT-proBNP評(píng)估ARNI干預(yù)HFmrEF患者預(yù)后價(jià)值，為HFmrEF患者的診治及預(yù)后管理提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象選取2018年10月～2020年1月于河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的HFmrEF患者88例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡≥18歲，且有心衰癥狀和/或體征；②LVEF 40%～49%；③NT-proBNP＞125 pg/ml，并符合以下至少一條：1）左心室肥厚和/或左心房擴(kuò)大；2）心臟舒張功能異常。④NYHA Ⅱ～Ⅳ級(jí)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有血管神經(jīng)性水腫病史；②雙側(cè)腎動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄；③妊娠婦女、哺乳期婦女；④重度肝損害（Child-Pugh分級(jí) C級(jí)），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；⑤已知對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦或纈沙坦過(guò)敏；⑥血肌酐＞221 μmol/L（2.5 mg/dl）或腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；⑦血鉀＞5.4 mmol/L；⑧癥狀性低血壓，血壓＜90/60 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；⑨心臟瓣膜病、肥厚梗阻型心肌病。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》及其后續(xù)修正案，經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均知情同意。

1.2 收集患者臨床資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)收集患者一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、合并癥、NYHA功能分類、心率、血壓、出院用藥等。入院后12 h內(nèi)采集靜脈血，用肝素作為抗凝劑采集標(biāo)本，并將標(biāo)本在采集后的30 min內(nèi)于2～8℃ 1000 g離心15 min，取上清液，置于-80℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定sST2的濃度，（ST2試劑盒，Critical Diagnostic公司，美國(guó)）。測(cè)定其它生化指標(biāo)，包括血紅蛋白（Hb）、血肌酐（Cr）、血鉀、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和NT-proBNP（美國(guó)Biosite公司）。根據(jù)中國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)的建議進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查[11]，分析左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮期末容積（LVESV）、左室舒張期末容積（L V E D V）、左房?jī)?nèi)徑（LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。通過(guò)微積分算出來(lái)的辛普森雙平面來(lái)估計(jì)LVEF。

1.3 隨訪和結(jié)果所有患者住院期間血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦（SV，商品名：諾欣妥）治療，起始劑量50 mg，2/d，如血壓及腎功能能耐受，2～4周后劑量加倍，以此類推，目標(biāo)計(jì)量為200 mg，2/d，調(diào)整藥物計(jì)量期間必須據(jù)血壓及心功能等情況調(diào)整。所有患者出院后繼續(xù)按射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法治療。對(duì)患者進(jìn)行臨床隨訪或電話隨訪。主要終點(diǎn)為心血管死亡和心衰再住院的復(fù)合終點(diǎn)。隨訪時(shí)間從出院到心血管死亡、首次再入院或研究終止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)變量中符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)變量用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析主要終點(diǎn)與變量之間的關(guān)系。通過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估sST2、NT-proBNP以及兩者聯(lián)合使用對(duì)于HFmrEF患者臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較在隨訪6～12個(gè)月后，21例患者編入事件組，其中2例患者死亡，19例患者由于心衰惡化而再次住院。余67例納入非事件組。與非事件組相比，事件組患者心率明顯增高，男性比例低，患者合并吸煙史，冠狀動(dòng)脈疾病比例高、既往接受冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，合并使用利尿劑、洋地黃類比例高，患者LVEDD、LVEDV及LVESV水平亦明顯增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。事件組患者血清sST2及NT-proBNP水平均較非事件組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 HFmrEF患者接受ARNI治療后影響臨床終點(diǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素以是否發(fā)生臨床終點(diǎn)事件為因變量，以年齡、高血壓病史、糖尿病病史、房顫病史、冠狀動(dòng)脈疾病病史、心肌梗死病史、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)病史、腦梗死病史、吸煙史、使用β受體阻滯劑、使用洋地黃類、LVEF、sST2及NT-proBNP為自變量，進(jìn)行逐步多因素Cox回歸分析，納入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示，sST2及NTproBNP水平是影響HFmrEF患者接受ARNI治療后發(fā)生臨床終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。在單變量Cox回歸分析中，sST2、NTproBNP與主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（RR：1.005，95%CI：1.001～1.009，P=0.009；RR：1.001，95%CI：1.000～1.001，P=0.000）。經(jīng)年齡、高血壓病史、糖尿病病史、房顫病史、冠狀動(dòng)脈疾病病史、心肌梗死病史、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)病史、腦梗死病史、吸煙史、使用β受體阻滯劑、使用洋地黃類、LVEF水平的校正后，多變量Cox回歸分析證實(shí)，sST2、NT-proBNP濃度仍是主要終點(diǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（RR：1.004，95%CI：0.996～1.013，P=0.030；RR：1.003，95%CI：1.001～1.001，P=0.000）。

2.3 血清sST2、NT-proBNP水平及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)價(jià)值sST2預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)事件的AUC為0.728，最佳診斷界值為352.86 pg/ml，敏感度85.7%，特異度61.2%；NT-proBNP預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)事件的AUC為0.790，最佳診斷界值為4255.00 pg/ml，敏感度100%，特異度68.7%；兩者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)患者臨床終點(diǎn)事件的AUC為0.923，敏感度95.2%，特異度80.6%（表3，圖1）。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線sST2、NT-proBNP水平升高均與HFmrEF患者臨床終點(diǎn)事件（心衰再入院或全因死亡）相關(guān)，sST2、NT-proBNP均是HFmrEF患者床終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，兩者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)患者臨床終點(diǎn)事件的價(jià)值高于任一單一指標(biāo)。

ST2是白細(xì)胞介素1受體家族的成員之一，包括跨膜受體（ST2L）和可在血漿中檢測(cè)到的可溶性受體（sST2）。ST2L和配體（IL-33）結(jié)合后通過(guò)激活髓系分化初級(jí)應(yīng)答基因88（MyD88）、白介素1受體相關(guān)激酶（IRAK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）和核因子-κB（NF-κB）來(lái)減輕機(jī)械損傷誘導(dǎo)的心臟纖維化和肥大，IL-33/ST2通路已成為預(yù)防和治療包括心衰在內(nèi)的心血管疾病的治療靶點(diǎn)。循環(huán)中的sST2水平增高可與ST2L競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-33，減弱其對(duì)心臟的保護(hù)作用。既往多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，基線sST2升高是心衰患者全因死亡、心臟移植或心衰再入院的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[10,11]，且sST2較穩(wěn)定，測(cè)定時(shí)不受患者的年齡、腎功能或體重指數(shù)的影響[12]。

另一生物學(xué)指標(biāo)NT-proBNP和sST2之間存在一些機(jī)械力學(xué)方面的差異。NT-proBNP主要反映心肌受機(jī)械牽拉，其半衰期相對(duì)較短；而sST2主要反映心肌纖維化的進(jìn)展過(guò)程，并與不良預(yù)后相關(guān)[14]。NT-proBNP可作為急性和慢性心衰的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，并被國(guó)際權(quán)威心衰診斷和治療指南認(rèn)可[15]。一項(xiàng)納入2364例LVEF≤50%的心衰患者的研究表明，NT-proBNP對(duì)不同分級(jí)的心衰患者均是預(yù)測(cè)1年和5年心源性死亡和全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[16]。同樣在一項(xiàng)小型研究中發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP是慢性穩(wěn)定性心衰患者全因死亡和心衰再入院的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[17]。然而，一份來(lái)自瑞典心臟衰竭登記的報(bào)告中[18]顯示，NT-proBNP對(duì)LVEF≥40%的心衰患者中具有預(yù)后價(jià)值，但在高齡和合并多種疾病的心衰患者中無(wú)預(yù)后價(jià)值。分析原因在于，該研究只通過(guò)LVEF水平判斷患者是否有心衰，并無(wú)相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病或舒張功能障礙的證據(jù)，其次，不同地區(qū)測(cè)量NTproBNP水平的儀器不同，這些因素均可影響NTproBNP水平。

表2 HFmrHF患者臨床終點(diǎn)事件影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型參數(shù)

圖1 HFmrEF患者血清sST2、NT-proBNP水平及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)事件的ROC曲線

目前應(yīng)用最廣泛的心衰生物標(biāo)志物為血漿利鈉肽（NPs），直至到2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）上還未將sST2及其他新型心衰生物標(biāo)志物納入臨床檢測(cè)中。然而，聯(lián)合檢測(cè)多種生物標(biāo)志物比單一的生物標(biāo)記物對(duì)心衰診斷、治療、評(píng)估預(yù)后更有價(jià)值[2]。在對(duì)287例急性心衰患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP、sST2是1年死亡率的預(yù)測(cè)因子，且兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)1年全因死亡率均優(yōu)于單獨(dú)使用其中之一[19]。Boman等[20]發(fā)現(xiàn)，NTproBNP聯(lián)合sST2可提高心衰患者不良結(jié)局的預(yù)測(cè)能力。

本研究對(duì)88例服用ARNI的HFmrEF患者隨訪6～12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，事件組（心衰再入院或全因死亡）共有21例，其中因心衰再入院患者19例，全因死亡患者2例。事件組sST2、NT-proBNP水平顯著高于非事件組，說(shuō)明sST2、NT-proBNP水平與HFmrEF患者全因死亡或心衰再入院有關(guān)。經(jīng)單因素和校正多變量后的Cox回歸分析顯示，sST2和NT-proBNP均是HFmrEF患者獨(dú)立預(yù)測(cè)預(yù)后指標(biāo)。ROC曲線顯示，sST2預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)事件的AUC為0.728，最佳診斷界值為352.86 pg/ml，敏感度85.7%，特異度61.2%；NT-proBNP預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)事件的AUC為0.790，最佳診斷界值為4255.00 pg/ml，敏感度100%，特異度68.7%，可見(jiàn)sST2、NT-proBNP水平在預(yù)測(cè)HFmrEF患者終點(diǎn)事件時(shí)具有良好的敏感性和特異性。兩者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)患者臨床終點(diǎn)事件的AUC為0.923，敏感度95.2%，特異度80.6%，高于任一單一指標(biāo)，提示HFmrEF患者聯(lián)合檢測(cè)sST2和NT-proBNP水平可提高HFmrEF患者服用ARNI治療后預(yù)測(cè)的診斷價(jià)值，在臨床實(shí)踐中有重要參考價(jià)值。

但本研究具有一定的局限性，首先，本研究納入病歷較少，不能排除對(duì)納入對(duì)象的選擇偏倚。其次，使用ARNI達(dá)目標(biāo)計(jì)量（200 mg bid）的患者較少，且缺乏數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估其它心衰藥物治療對(duì)治療期間sST2、NTproBNP水平的影響。今后可繼續(xù)加大樣本量、行多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)一步明確sST2聯(lián)合NT-proBNP對(duì)ARNI干預(yù)的HFmrEF患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。