沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭臨床研究

宋彩虹，周秋杰，張鳳梅，陸崢，吳迪

心力衰竭（心衰）是各種原因致心臟結(jié)構(gòu)、功能異常，使心臟收縮功能及舒張功能發(fā)生障礙，引起的以體液潴留及呼吸困難為主要癥狀的復(fù)雜的臨床癥候群，是各種心臟疾病的終末期表現(xiàn)[1-3]。其中，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)特別是腎素-血管緊張素參與的心肌重構(gòu)是慢性心衰（CHF）發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[4]。心肌重構(gòu)初始心功能可以代償，隨著心肌重構(gòu)的逐漸加劇，心功能逐漸由代償轉(zhuǎn)變?yōu)槭Т鷥?，遂出現(xiàn)明顯的心衰癥狀和體征[5]。沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物纈沙坦結(jié)合而成的鈉鹽復(fù)合物，其具有腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腦啡肽酶的雙重抑制作用，是一種治療心衰的新型藥物[6,7]，但相關(guān)機(jī)制研究較少。本文主要觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉治療CHF患者的臨床療效及對炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2018年2月至2019年7月于朝陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的CHF患者120例為研究對象，隨機(jī)分為對照組、觀察組各60例。其中，對照組男性32例，女性28例；平均年齡（58.3±7.0）歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級9例，Ⅲ級例32例，Ⅳ級19例。觀察組男性30例，女性30例；平均年齡（59.0±6.3）歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級11例，Ⅲ級34例，Ⅳ級15例。比較兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國心力衰竭診斷和治療指南2018標(biāo)準(zhǔn)；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%；心功能NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液動力學(xué)不穩(wěn)定或癥狀性低血壓，收縮壓＜100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；嚴(yán)重瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、縮窄性心包炎、甲亢性心肌病、原發(fā)性肺動脈高壓等其他心血管疾?。粐?yán)重肝腎功能不全及嚴(yán)重肺疾??；ACEI/ARB治療相關(guān)的血管性水腫既往病史；對治療藥物過敏或有禁忌證者。本研究經(jīng)院倫理委員會審核通過，入選患者均知情同意。

1.2 治療方法對照組患者采用包括血管擴(kuò)張劑、利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI或ARB、醛固酮受體阻滯劑等常規(guī)抗心衰治療，并根據(jù)患者癥狀及體征及時調(diào)整治療方案；觀察組患者中ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦鈉，起始劑量25 mg，2/d，根據(jù)患者血壓情況，增加劑量至最大耐受劑量，兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)超聲心動儀測定患者心功能指標(biāo)，包括LVEF、每博量（SV）、心輸出量（CO）、左室短軸縮短率（FS）；ELISA法測定空腹靜脈血血清白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、白介素18（IL-18）、白介素33（IL-33）、白介素37（IL-37）含量；記錄治療期間患者住院次數(shù)、住院時間，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定顯效：治療后心衰癥狀基本控制或心功能（NYHA分級）改善2級以上；有效：治療后心功能改善1級但不足2級；無效：心功能無明顯改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）形式表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同一組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較治療6個月后，對照組顯效20例，有效22例，無效18例，總有效率為73.33%；觀察組顯效40例，有效16例，無效4例，總有效率為93.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.450，P=0.0196）。

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較治療前，兩組間心功能指標(biāo)LVEF、SV、CO及FS相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF、SV、CO、FS較治療前均明顯升高（P＜0.05），與對照組相比，觀察組治療后LVEF、SV、CO及FS更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組心功能指標(biāo)比較

2.3 兩組炎癥因子含量比較治療前，兩組患者血清中炎癥因子含量相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對照組血清中IL-1β、IL-6、IL-18表達(dá)較治療前顯著降低，觀察組血清中IL-1β、IL-6、IL-18、IL-33、IL-37表達(dá)較治療前均顯著降低（P＜0.05）；且與對照組相比，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組炎癥因子含量比較[（），ng/L]

表2 兩組炎癥因子含量比較[（），ng/L]

注：IL-1β：白介素1β；IL-6：白介素6；IL-18：白介素18；IL-33：白介素33；IL-37：白介素37；與治療前比較，aP＜0.05；與對照組相比，bP＜0.05

2.4 兩組住院次數(shù)及平均住院時間比較治療期間，對照組患者住院次數(shù)（1.2±0.4）次，平均住院時間（6.2±1.4）d；觀察組患者住院次數(shù)為（0.5±0.2）次，平均住院時間（3.3±0.9）d，觀察組均明顯少于對照組（t=12.124、13.497，P＜0.05）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較治療期間，對照組出現(xiàn)癥狀性低血壓4例，血鉀升高3例，急性腎功能損傷1例，血管性水腫2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%；觀察組出現(xiàn)癥狀性低血壓5例，血鉀升高、急性腎功能損傷、血管性水腫各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

心衰是心血管病患者住院和死亡的常見病因，CHF的5年病死率高于50%。伴隨人口老齡化的加快，患病人群將會持續(xù)增加，給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。研究表明，CHF的發(fā)病除與內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)有關(guān)外，炎性因子過度活化也在其中發(fā)揮著重要作用。過度釋放的炎性細(xì)胞因子可引起級聯(lián)反應(yīng)，一方面直接損傷心肌，另一方面又可激活免疫反應(yīng)，加重心肌重塑[8,9]。IL-1家族相關(guān)成員是由骨髓及其相關(guān)細(xì)胞分泌并作用于多種細(xì)胞的一類免疫炎癥細(xì)胞因子，包括IL-1β、IL-18、IL-33、IL-37在內(nèi)的多種因子，均與CHF關(guān)系密切[10,11]。其中，IL-1β主要由吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有較強(qiáng)的致炎性；IL-18可促心肌肥厚、降低心肌細(xì)胞收縮能力，并可直接通過激活T淋巴細(xì)胞引起心肌細(xì)胞凋亡；CHF患者IL-1β[12,13]、IL-18水平較正常人高，IL-18升高幅度與心功能分級正相關(guān)，與LVEF負(fù)相關(guān)[14]；IL-33是跨模型ST2的功能適配體，可上調(diào) IL-6、IL-8等因子，心衰過程中缺血壞死的心肌細(xì)胞等會大量釋放IL-33，加重炎癥反應(yīng)[15,16]；IL-37是新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，可與IL-18受體的α鏈結(jié)合，生理狀態(tài)下含量很低，但是炎癥狀態(tài)下高度表達(dá)[17]。此外，多功能細(xì)胞因子IL-6可降低心肌收縮力、促進(jìn)組織纖維化，也可調(diào)節(jié)心肌肥厚，其含量與CHF嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18,19]。

新型心衰治療藥物沙庫巴曲纈沙坦因具有腎素-血管緊張素系統(tǒng)和腦啡肽酶的雙重抑制作用，相比ACEI/ARB類藥物，可以進(jìn)一步降低心血管病死亡或心衰住院風(fēng)險[20-22]，其作用機(jī)制的全面揭示有助于進(jìn)一步闡明其臨床效果，因此，本研究觀察了其對患者炎癥因子的影響。研究中，觀察組總有效率為93.33%，明顯高于對照組的73.33%（P＜0.05）；治療期間住院次數(shù)及時間顯著下降，提示沙庫巴曲纈沙坦可有效緩解患者臨床癥狀，與ACEI/ARB藥物相比，能有效減少心衰患者死亡率，縮短住院時間，延長再就診時間間隔[23]。觀察組心功能指標(biāo)LVEF、SV、CO、FS顯著改善，與文獻(xiàn)報道一致[24]。觀察組血清炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-18、IL-33、IL-37含量較對照組明顯降低，表明藥物抗炎效果更好。王一楠等在治療擴(kuò)張型心肌病心衰患者時發(fā)現(xiàn)，使用低劑量沙庫巴曲纈沙坦較ACEI、β受體阻滯劑等常規(guī)治療方案的有效率明顯提高（93.33% vs.83.33%），患者心功能、血清學(xué)指標(biāo)及炎癥因子指標(biāo)（CRP、IL-33、TNF-α）較常規(guī)治療改善均更為明顯[25]；也有文獻(xiàn)報道沙庫巴曲纈沙坦可降低血清中IL-33、TNF-α、ICAM-1含量[26]及射血分?jǐn)?shù)下降的CHF合并腎功能不全患者的血清IL-1、IL-6含量，同時改善患者心腎功能[27]。此外，觀察組不良反應(yīng)較對照組無增加，表明藥物安全性良好。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善CHF患者心衰癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，降低心衰住院率及病死率，且安全性好，值得推廣。需注意使用時應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，將嚴(yán)重腎衰等患者排除在外[28]。