美沙拉嗪對炎癥性腸病患者心電圖特征影響的分析

葉冰潔，劉明鑫，李威，唐艷紅

炎癥性腸?。↖BD）包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，其發(fā)生與環(huán)境、遺傳、感染、免疫等多種因素有關。IBD病程遷延、易復發(fā)，可引起各種胃腸及腸外癥狀，如腹瀉、膿液或粘液便、腹痛、發(fā)燒和體重減輕。IBD腸外表現(xiàn)發(fā)生率為6%～47%，主要發(fā)生在眼、皮膚和肝臟[1]，累及心臟相對較少。但心臟損害是造成IBD患者死亡率增加的主要原因之一[2]。研究表明，與一般人群相比，IBD患者發(fā)生心血管事件的風險更大。臨床中IBD患者出現(xiàn)心臟并發(fā)癥如冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⑿陌?、心肌炎、心律失常、傳導阻滯等[3]越來越多見，但其病理生理機制尚未完全明確。有證據(jù)表明，慢性炎癥是導致QT間期延長的獨立危險因素[4]，可能在IBD患者發(fā)生心血管并發(fā)癥中起到重要作用[5]?？紤]到長QT間期綜合征的死亡率和猝死率發(fā)生率較高，一旦出現(xiàn)嚴重心臟損害，則預后不佳，因此IBD患者需常規(guī)行心電圖檢查。P波離散度是心房內(nèi)部存在依從性非均質(zhì)性電活動的結(jié)果，它是預測房性心律失常、陣發(fā)性心房纖顫的一個新指標。本研究主要探討使用美沙拉嗪治療炎癥性腸病患者心電圖P波及QT間期的變化，盡早發(fā)現(xiàn)心律失常的發(fā)生，及早干預從而減少心血管事件的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 觀察對象選取2016年12月～2018年5月于武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的輕、中度炎癥性腸病患者作為觀察組（n=118），觀察組給予美沙拉嗪腸溶片（Dr.Falk Pharma GmbH公司生產(chǎn)）0.5g口服，3/d，連續(xù)服藥8周[8]；選取外院未診斷清楚且未給予特殊藥物干預，病程8周，入我院消化內(nèi)科后首次診斷為炎癥性腸病患者為病例對照組（n=27）；另選取同期來院體檢健康志愿者為健康對照組（n=118）。IBD患者均接受病理組織學及腸鏡檢查，對其診斷符合2012年中華醫(yī)學會廣州會議炎癥性腸病診斷標準[9]要求。排除標準：心臟病病史；高血壓；糖尿??；甲狀腺功能異常；服用影響心電圖參數(shù)的藥物；電解質(zhì)紊亂；發(fā)熱。本研究取得我院倫理委員會批準，研究對象自愿參與本實驗并簽署同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 實驗室檢查指標分別抽取118例IBD患者剛?cè)朐簳r和治療8周時、27例患者入院時和健康志愿者空腹的靜脈血，檢驗白細胞計數(shù)（WBC）、C反應蛋白（C-RP）、血沉（ESR）血鉀、血鈣及血鎂水平。

1.2.2 心電圖參數(shù)三組患者均行標準12導聯(lián)心電圖檢查，走紙速度25 mm/s，振幅10 mm/mV。測量P波時限、QT間期并記錄心律失常發(fā)生情況。P波離散度是指同步記錄的12導聯(lián)心電圖中，不同導聯(lián)中測定的P波最大時限（Pmax）與P波最短時限（Pmin）的差值。QT間期為自QRS波的起點至T波的終點所占的時間，代表心室去極化和復極化過程的總時程。采用Bazetts公式來計算心率校正的QT間期（QTc），計算方法為QTc=QT/（RR^0.5），RR為標準化的心率值，根據(jù)60除以心率得出。QT離散度指同步記錄的12導聯(lián)體表心電圖中最長QT間期與最短QT間期的差值。校正QT離散度為用心率校正的QT離散度，為最長和最短心率校正QT的差值。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較健康對照組，病例對照組和觀察組三組在年齡、性別、吸煙史及身體指數(shù)等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 三組基線資料比較（）

表1 三組基線資料比較（）

2.2 觀察組治療后與健康對照組、病例對照組及觀察組治療前實驗室檢查指標比較與健康對照組相比，觀察組治療后的WBC、C-RP、ESR、血鉀、血鈣和血鎂水平無明顯差異（P＞0.05）；與病例對照組相比，觀察組治療后的WBC、C-RP、ESR、明顯降低，P＜0.05，血鉀、血鈣和血鎂水平明顯升高，P＜0.05；與觀察組（治療前）相比，觀察組治療后的WBC、C-RP、ESR、明顯降低，P＜0.05，血鉀、血鈣和血鎂水平明顯升高，P＜0.05（表2）。

2.3 伴QTc間期延長和QTc間期正常的觀察組治療前患者的比較118例觀察組治療前患者中，QTc間期延長46例，QTc間期正常72例。QTc間期延長的觀察組患者體質(zhì)指數(shù)明顯低于QTc間期正常患者，P＜0.05；年齡、是否吸煙、WBC、C-RP、ESR、血鉀、血鈣、血鎂無明顯差異，P＞0.05（表3）。

2.4 觀察組治療后與健康對照組、病例對照組及觀察組治療前的心電圖比較與健康對照組相比，觀察組治療后的P波時限（min）和QTc（min）明顯增大，P＜0.05，P波時限（max）、P波離散度、QT間期離散度和QTc離散度明顯減小，P＜0.05；與病例對照組相比，觀察組治療后的P波時限（min）、QTc（min）、P波時限（max）、P波離散度、QT間期離散度和QTc離散度均無明顯差異，P＞0.05；與觀察組治療前相比，觀察組治療后的 P波時限（min）、QTc（min）、P波時限（max）、P波離散度、QT間期離散度和QTc離散度均無明顯差異，P＞0.05（表4）

表2 觀察組治療后與健康對照組、病例對照組及觀察組治療前實驗室檢查指標比較

2.5 觀察組和病例對照組患者并發(fā)心律失常類型的分析118例IBD患者中，共24例（20.3%）并發(fā)心律失常。其中竇性心動過緩7例（29.2%）、竇性心動過速9例（37.5%）、竇性心律不齊1例（4.2%）、頻發(fā)房性早搏1例（4.2%）、頻發(fā)室性早搏2例（8.3%）、心房顫動1例（4.2%）、束支傳導阻滯1例（4.2%）和房室傳導阻滯2例（8.3%）。經(jīng)8周的美沙拉嗪治療后，患者心率明顯降低。病例對照組的患者共發(fā)生竇性心動過緩2例（7.4%）、竇性心動過速10例（37.0%）、頻發(fā)房性早搏1例（3.7%）、頻發(fā)室性早搏1例（3.7%）。

3 討論

IBD患者最常見的心律失常為竇性心動過速，輕、中度炎癥性腸病患者經(jīng)美沙拉嗪治療后療效顯著，癥狀可明顯緩解。本研究結(jié)果中，118例輕、中度炎癥性腸病患者經(jīng)美沙拉嗪治療8周后，炎性指標、電解質(zhì)水平及心率大體恢復至正常水平。經(jīng)8周治療的緩解期患者和未予以特殊治療的病程為8周的IBD患者心電圖參數(shù)和電解質(zhì)水平相差不大，僅炎癥指標顯著降低。IBD急性期時，QTc間期延長患者的電解質(zhì)和QTc間期正常的患者無顯著統(tǒng)計學意義。

炎癥性腸病的發(fā)病機制尚未完全明確，傳統(tǒng)觀點認為，胃腸道系統(tǒng)受促炎因子調(diào)控，副交感神經(jīng)對促炎因子尤為敏感[10]。研究表明，慢性炎癥性疾病患者有心律失常的風險，自主神經(jīng)功能障礙可能是導致這一心臟損害的主要因素。心血管的自主神經(jīng)失調(diào)導致心率變異、QT間期延長、壓力感受器敏感性與壓力反射效應下降。P波和QT間期參數(shù)反映了自主電生理功能，上述參數(shù)變化預示著IBD患者將出現(xiàn)心臟異常電流[11]。炎癥性腸病患者的心律失常發(fā)生率較健康人群高，合并心臟損害會使原有疾病預后惡化，因此判斷IBD患者是否有心臟疾患高風險有助于炎癥性腸病的長期管理。QT間期延長的危險因素主要包括：女性、高體質(zhì)指數(shù)、心臟疾病、低鈣血癥、糖尿病、高血壓、高鉀血癥、低鎂血癥、基因突變，藥物等[12]。IBD患者的慢性炎癥明確，其炎癥標志物升高，如白細胞介素-6（IL-6）和C-RP。慢性炎癥可能是QT間期延長的重要因素，導致心室肌去極化/復極化異常，QT間期是心室去極化和復極的總和，反應動作電位發(fā)生的全過程。炎性細胞因子特別是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、白細胞介素-1β（IL-1β）可能直接影響心室肌或間接調(diào)制參與動作電位的特殊離子通道，增加支配心臟的中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[13]。在炎癥性腸病的小鼠模型中，小鼠的心臟組織炎癥程度與QTc持續(xù)時間有顯著相關性[14]。Chang等[15]發(fā)現(xiàn)C-RP水平升高是QTc間期延長的獨立危險因素。IBD患者的心房傳導和心室復極受到影響，導致P波和QTc間期延長，有惡性室性心律失常和猝死的風險，有更高的心血管病死亡率。美沙拉嗪確切的作用機制尚不清楚，但其快速降低多種細菌（包括人類腸道微生物）的多磷酸鹽[16,17]水平的作用確切。該作用使得細菌對氧化應激敏感，減少細菌定植，減少存留細胞和生物膜的形成，表明美沙拉嗪有助于降低細菌在慢性炎癥環(huán)境中持續(xù)生存能力。微生物多肽合成是由聚激酶（PPK）催化的，缺乏PPK的細菌在毒性、生物膜形成、持久性和氧化應激反應方面存在缺陷，使得PPK成為潛在的強大抗菌藥物靶點，PPK抑制劑之一便是是5-氨基水楊酸（美沙拉嗪）。

表4 觀察組治療后與健康對照組、病例對照組及觀察組治療前患者的心電圖比較

IBD患者經(jīng)抗炎治療后，心律失常的發(fā)生仍不能被逆轉(zhuǎn)，大量IBD患者接受潛在的心臟毒性藥物治療，因此應對此類患者進行危險分層，防止災難性心血管事件的發(fā)生。當IBD患者使用導致QT間期延長的藥物時，頻繁進行心電圖檢查以明確QT間期非常必要。