INHBA基因在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

劉巧利，張百紅，徐良，岳紅云

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院 a.腫瘤科，b.眼科，蘭州 730050)

抑制素是一種由性腺產(chǎn)生的調(diào)節(jié)腦垂體功能的水性因子。它于1985年由Ling等[1]首次從豬卵泡細(xì)胞中提取純化并分離出來(lái)。研究表明，抑制素βA(inhibin βA，INHBA)基因具有高度保守性，不僅在許多動(dòng)物體內(nèi)有表達(dá)，在人體多種組織中也被檢測(cè)出來(lái)，且作用廣泛；它參與了人類從早期胚胎發(fā)育到組織終末分化的各種生物學(xué)過(guò)程，也與惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、治療及預(yù)后等密切相關(guān)[2]。惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移促使更差的癌癥預(yù)后，大量研究表明，INHBA基因的異常表達(dá)與人類某些惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其在這些腫瘤中的表達(dá)明顯上調(diào)，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤[3-6]。如Nagaraja等[3]證明腎上腺素刺激癌細(xì)胞產(chǎn)生INHBA基因，而INHBA基因可以誘導(dǎo)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞表型，進(jìn)一步促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移，說(shuō)明INHBA基因是影響惡性腫瘤預(yù)后的重要因素。另有研究發(fā)現(xiàn)，INHBA基因的異常表達(dá)與某些消化系統(tǒng)腫瘤[4]、血液系統(tǒng)腫瘤[5]及頭頸部腫瘤[6]的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)，且在這些腫瘤中可能發(fā)揮促癌或抑癌的雙重作用，這種雙重作用可能與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)/Smad信號(hào)通路在癌癥早期具有抑癌作用而在腫瘤晚期具有促癌作用有關(guān)[7]?，F(xiàn)就INHBA基因與幾種惡性腫瘤的關(guān)系予以綜述，以為惡性腫瘤尋找更好的早期診斷及預(yù)后標(biāo)志物。

1 INHBA基因概述

1.1INHBA基因的結(jié)構(gòu) 抑制素是由不同的亞基組成的同源或異源二聚體，這些亞基分別為α亞基、βA亞基和βB亞基，組成的抑制素分別稱為抑制素α亞基(inhibin α，INHA)基因、INHBA基因、抑制素βB亞基(inhibin βB，INHBB)基因，它們主要在卵巢顆粒細(xì)胞中共同表達(dá)[8]。INHBA基因由α亞基和βA亞基組成，βA亞基由116個(gè)氨基酸組成；且α亞基、βA亞基和βB亞基組成的抑制素在人體均有表達(dá)，其中INHA基因位于人體染色體2q33-qter上，INHBB基因位于染色體2cen-q13上，而INHBA基因位于染色體7p15-p14上，由兩個(gè)外顯子組成[9]。兩個(gè)βA亞基通過(guò)二硫鍵連接又可以形成激活素A。抑制素與激活素是兩種相關(guān)的二聚體蛋白，在許多生理?xiàng)l件下互為功能性拮抗劑，它們均屬于TGF-β超家族，與TGF-β超家族的其他成員一樣，INHBA與激活素A最初是由包含前結(jié)構(gòu)域和成熟結(jié)構(gòu)域的前蛋白形成，前蛋白結(jié)合形成同二聚體或異二聚體，最終被加工成激活素A和抑制素βA[2]。另外，INHA翻譯后修飾也影響抑制素異源二聚體的組裝，且α亞基的N-連接糖基化程度會(huì)影響α和β亞基的異源二聚體和同源二聚體的產(chǎn)生，從而影響抑制素和激活素分泌的相對(duì)水平。在性腺中，抑制素主要由卵巢顆粒細(xì)胞和睪丸支持細(xì)胞產(chǎn)生，這些細(xì)胞是體循環(huán)抑制素的主要來(lái)源，所以循環(huán)抑制素水平的改變與兩性多個(gè)器官的功能紊亂有關(guān)，包括性腺、子宮和睪丸等[10]。

1.2INHBA基因的功能 INHBA基因能通過(guò)調(diào)控TGF-β/Smad信號(hào)通路參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。另外，INHBA基因還可以通過(guò)誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[11]、促進(jìn)血管生成[12]、改變表觀遺傳[13]等作用機(jī)制促進(jìn)惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。TGF-β/Smad信號(hào)通路是由膜上絲氨酸/蘇氨酸激酶受體介導(dǎo)的腫瘤抑制通路，主要組成部分包括TGF-β超家族、TGF-β受體、Smad蛋白家族及其核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，該通路的任一組成成分異常均可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。其中，TGF-β超家族主要包括含30多種結(jié)構(gòu)相關(guān)的多肽生長(zhǎng)因子，還包括TGF-βs(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)、激活素、抑制素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)和生長(zhǎng)分化因子，超家族成員能參加細(xì)胞內(nèi)增殖、分化、發(fā)育和血管生成等一系列重要過(guò)程的調(diào)節(jié)[14]。在經(jīng)典的TGF-β/Smad信號(hào)通路中，激活素A與Ⅱ型激活素A受體(activin A receptor type Ⅱ，ActRⅡ)以及隨后的ⅠB型激活素A受體結(jié)合形成復(fù)合物，使這兩種受體磷酸化并發(fā)出信號(hào)，受體被磷酸化后導(dǎo)致受體特異性Smad(主要為Smad2/Smad3)分子的活化，兩個(gè)磷酸化的Smad進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并與Smad4結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，啟動(dòng)Smad介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)控基因的表達(dá)[2]。INHBA基因主要通過(guò)拮抗激活素A起作用，抑制素能夠通過(guò)β亞基結(jié)合ActRⅡ和BMP受體，但親和力低于激活素。研究證明，Ⅲ型TGF-β受體(亦稱β聚糖)可以增加抑制素與ActRⅡ和BMP受體的結(jié)合親和力，通過(guò)這種方式抑制素除了可以阻斷激活素、BMP與ActRⅡ結(jié)合外，還能阻斷其他TGF-β超家族成員與ActRⅡ相結(jié)合[10]。

雖然TGF-β/Smad信號(hào)通路為腫瘤抑制通路，但有研究顯示該信號(hào)通路還具有促癌作用。在腫瘤早期階段，TGF-β信號(hào)通路能抑制癌前細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)癌前細(xì)胞凋亡，而在后期則通過(guò)誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[7]，這可能是INHBA基因在不同類型腫瘤中具有促癌和抑癌雙重作用的原因之一。如在急性髓系白血病中，INHBA基因的高表達(dá)與老年人、不良的細(xì)胞遺傳風(fēng)險(xiǎn)、核仁磷酸蛋白1突變陰性、FMS樣酪氨酸激酶3內(nèi)串聯(lián)重復(fù)陽(yáng)性和低血紅蛋白水平顯著相關(guān)，且INHBA基因高表達(dá)的患者對(duì)治療的反應(yīng)較差并可以作為急性髓系白血病的獨(dú)立預(yù)后因素[5]，提示INHBA基因在急性髓系白血病中起促癌作用。然而有文獻(xiàn)報(bào)道，INHBA基因在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的作用相反，他們檢測(cè)到在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤組織中INHBA基因的信使RNA(messenger RNA，mRNA)和蛋白水平均顯著下調(diào)；體外研究顯示，INHBA基因在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中的異位表達(dá)能導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少、自發(fā)凋亡增加、阻滯細(xì)胞周期[15]。另有研究顯示，激活素A具有抑制血管生成及阻滯細(xì)胞周期的作用，而在體外INHBA基因可能具有與激活素A相似的功能[16]。因此推測(cè)，INHBA基因在腫瘤細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)過(guò)程中起重要作用。

2 INHBA基因與惡性腫瘤

由于INHBA最初是在性腺組織中被發(fā)現(xiàn)，所以INHBA蛋白水平的異常與生殖系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究較多，如在生殖系統(tǒng)腫瘤(卵巢癌、乳腺癌等)中檢測(cè)到INHBA基因高表達(dá)；除生殖系統(tǒng)腫瘤外，近年來(lái)在一些消化系統(tǒng)腫瘤(胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌等)中也發(fā)現(xiàn)了INHBA基因的高表達(dá)，且該基因在這些腫瘤中主要發(fā)揮促癌作用，還可以作為腫瘤的早期診斷和預(yù)后標(biāo)志物。

2.1INHBA基因與卵巢癌 在歐美國(guó)家的女性中，卵巢癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，中國(guó)卵巢癌的發(fā)病率呈整體上升趨勢(shì)，雖然有些標(biāo)志物已用于卵巢癌的早期診斷，但大部分患者診斷時(shí)已為晚期，長(zhǎng)期生存率較低[17-18]。抑制素在卵巢周期的卵泡期和黃體期由卵巢的顆粒細(xì)胞分泌，而INHBA基因過(guò)表達(dá)在卵巢癌組織中被檢測(cè)到，提示它可能是卵巢癌發(fā)生發(fā)展的重要事件。有研究發(fā)現(xiàn)在192例卵巢癌組織中，28.6%的INHBA基因高表達(dá)，71.4%的INHBA基因低表達(dá)；而在32例正常卵巢組織中，僅9.4%的INHBA基因高表達(dá)，且卵巢癌組織中INHBA基因的高表達(dá)與高級(jí)別漿液性卵巢癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，通過(guò)敲除INHBA基因可以減少卵巢癌基質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[19]。這種INHBA基因促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的作用也得到了其他學(xué)者的驗(yàn)證[20]。卵巢癌的預(yù)后較差與其容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，其中高級(jí)別漿液性卵巢癌是卵巢癌的最常見(jiàn)類型。有研究顯示，激活素A能通過(guò)激活非經(jīng)典Smad信號(hào)通路[如磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B信號(hào)通路和促分裂原活化的蛋白激酶激酶/促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路]來(lái)刺激高級(jí)別漿液性卵巢癌細(xì)胞遷移[21]。另外，INHBA基因促進(jìn)卵巢癌轉(zhuǎn)移還表現(xiàn)在激活素A通過(guò)經(jīng)典Smad2/3-Smad4信號(hào)通路下調(diào)上皮鈣黏素的表達(dá)。眾所周知，上皮鈣黏素主要表達(dá)于上皮細(xì)胞，它的丟失是促進(jìn)上皮細(xì)胞獲得侵襲性間充質(zhì)細(xì)胞特征的關(guān)鍵事件，而上皮鈣黏素的減少可以增加卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲性[22]。因此，INHBA基因可以作為卵巢癌的良好預(yù)后標(biāo)志物。

2.2INHBA基因與乳腺癌 乳腺癌是中國(guó)女性最常見(jiàn)的腫瘤，占中國(guó)女性癌癥相關(guān)死亡的第四位[18]。在微環(huán)境中，激活素、抑制素和卵泡抑素的三聯(lián)體可以影響下丘腦促性腺激素釋放激素以及垂體促性腺激素中促性腺激素釋放激素受體的表達(dá)，最終調(diào)節(jié)黃體生成素和卵泡刺激素的分泌，而黃體生成素與卵泡刺激素共同影響卵泡的生長(zhǎng)、排卵以及雌激素和黃體酮的產(chǎn)生。在產(chǎn)后和妊娠期的發(fā)育中，乳房發(fā)育主要依賴雌激素和孕酮，因此抑制素可以間接影響乳腺組織發(fā)育；而在正常乳腺組織中，INHBA的表達(dá)模式相對(duì)復(fù)雜，βA亞基mRNA可以在乳腺發(fā)育后的未排卵期、哺乳期、退化期表達(dá)，其中抑制素α亞基和β亞基的表達(dá)主要局限于上皮區(qū)室[23]。研究顯示，INHBA基因可以作為乳腺癌患者的預(yù)后標(biāo)志物，并為乳腺癌化療后復(fù)發(fā)提供檢測(cè)指標(biāo)[24]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在85例乳腺癌組織中，INHBA基因高表達(dá)者45例(52.9%)，而癌旁組織中僅5例(14.3%)高表達(dá)，且INHBA基因的高表達(dá)與腫瘤低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki67增殖指數(shù)存在相關(guān)性[25]。抑制素主要通過(guò)阻斷配體或抑制素與ActRⅡ/Ⅲ型TGF-β受體復(fù)合物結(jié)合來(lái)阻斷激活素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而達(dá)到抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的目的。然而在乳腺癌中，INHBA還可能作為白細(xì)胞介素-13α2受體(interleukin-13α2 receptor，IL-13Rα2)基因的上游基因，上調(diào)IL-13Rα2的表達(dá)并促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[26]，這可能涉及TGF-β/Smad信號(hào)通路。目前有關(guān)這種作用機(jī)制研究數(shù)據(jù)有限，而IL-13Rα2的高表達(dá)已被證明與許多腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)，如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[27]等。INHBA基因可能促進(jìn)了乳腺癌的生長(zhǎng)。

2.3INHBA基因與胃癌 2018年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，胃癌每年新發(fā)病例104萬(wàn)，因胃癌相關(guān)死亡人數(shù)達(dá)78萬(wàn)，其中新發(fā)胃癌病例占惡性腫瘤新發(fā)患者人數(shù)第五位，胃癌死亡人數(shù)在全部惡性腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)中占第三位[28]。2018年我國(guó)胃癌、肝癌、食管癌等消化道腫瘤的發(fā)生率占所有惡性腫瘤發(fā)生率的50%，2013—2015年的5年總體生存率不足35%[18]，可見(jiàn)胃癌是當(dāng)前人類面臨的巨大挑戰(zhàn)。而研究證明胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多步驟的復(fù)雜過(guò)程，INHBA基因突變可能參與了胃癌的發(fā)生過(guò)程。Wang等[29]證明，INHBA基因在66.7%的胃癌中高表達(dá)，且與癌癥的直徑、腫瘤浸潤(rùn)深度顯著相關(guān)。另一項(xiàng)研究采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，INHBA基因mRNA在癌組織中的表達(dá)水平高于正常組織，且在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)組織中INHBA基因mRNA水平上調(diào)了4.1倍[30]。Katayama等[31]發(fā)現(xiàn)，在134例Ⅱ/Ⅲ期胃癌行根治性切除術(shù)后給予替吉奧輔助化療的患者癌組織中INHBA基因的表達(dá)水平明顯高于鄰近正常黏膜，且INHBA基因高表達(dá)患者5年生存期顯著縮短。因此推測(cè)，INHBA基因可以作為胃癌可靠的預(yù)后標(biāo)志物，并在胃癌中主要起促癌作用。另外，INHBA基因還能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，Chen等[4]發(fā)現(xiàn)INHBA基因沉默能通過(guò)抑制TGF-β信號(hào)通路的激活，抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。有學(xué)者證明，在體外實(shí)驗(yàn)中INHBA基因不僅能與激活素A起到相似的作用，還能促進(jìn)激活素A的產(chǎn)生，在胃癌細(xì)胞中激活素A通過(guò)直接誘導(dǎo)p21基因異常進(jìn)一步抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而抑制腫瘤血管生成[16]。雖然抑制素對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)沒(méi)有直接影響，但研究證明腫瘤細(xì)胞來(lái)源的和重組的抑制素能通過(guò)觸發(fā)Smad1/5的激活，引起內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)烈的旁分泌反應(yīng)，且抑制素誘導(dǎo)的體外和體內(nèi)血管生成可以被抗抑制素抗體阻斷[12]。這種誘導(dǎo)血管生成的作用在胃癌發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中具有重要意義。

2.4INHBA基因與食管癌 近年來(lái)在中國(guó)，由于人們生活方式的改變及早癌篩查，食管癌的發(fā)病率和死亡率均有所下降，但每年仍有28.3萬(wàn)人死于食管癌[18]，而食管癌的早期診斷能使死亡率明顯下降，所以尋找特定靶點(diǎn)用于食管癌的早期診斷和治療至關(guān)重要。食管癌主要分為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)INHBA基因的高表達(dá)與食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后不良相關(guān)[32]，并得出INHBA基因表達(dá)高水平患者的預(yù)后較低水平患者差。另一項(xiàng)研究通過(guò)組織微陣列的免疫組織化學(xué)標(biāo)記的方法同樣得出，INHBA基因與食管鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后相關(guān)[33]，這為食管鱗狀細(xì)胞癌的新療法與診斷方法開(kāi)辟了新途徑。近幾年對(duì)于腫瘤的發(fā)生關(guān)注較多的為其細(xì)胞遺傳及表觀遺傳的改變，包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、染色體不穩(wěn)定和CpG島甲基表型等細(xì)胞遺傳，以及DNA甲基化、組蛋白修飾和微RNA(microRNA，miRNA)等表觀遺傳的改變[34]。目前有學(xué)者報(bào)道了INHBA基因的表達(dá)與表觀遺傳的關(guān)系，他們指出在食管腺癌中INHBA基因的過(guò)表達(dá)受表觀遺傳(主要為組蛋白乙?；蛦?dòng)子去甲基化)調(diào)控，且INHBA基因能促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡[35]，提示INHBA基因的異常表達(dá)在食管癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。另外，在肺癌[13]、胃癌[36]及結(jié)直腸癌中INHBA基因的表達(dá)也同樣受到表觀遺傳學(xué)調(diào)控[37]。

2.5INHBA基因與結(jié)直腸癌 在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是第三大常見(jiàn)惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的第五大原因，雖然其發(fā)病率及死亡率有所下降，但疾病負(fù)擔(dān)仍較重[18]，所以尋找早期診斷和治療的策略至關(guān)重要。而研究證明，INHBA基因在結(jié)直腸癌中發(fā)揮促癌作用[38]。近年來(lái)，有學(xué)者應(yīng)用生物信息學(xué)分析及加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析等技術(shù)分析了INHBA基因與結(jié)直腸癌的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，INHBA基因在結(jié)直腸癌中的表達(dá)明顯上調(diào)，且INHBA基因高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差相關(guān)[38-39]。在結(jié)直腸癌患者中，INHBA基因的高表達(dá)除了與預(yù)后相關(guān)外，還可能與腫瘤分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴侵犯、靜脈侵犯、肝轉(zhuǎn)移等因素相關(guān)[40]。另外，INHBA基因與臨床列線圖結(jié)合還能提高預(yù)測(cè)結(jié)腸腺癌預(yù)后的能力，尤其是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的能力[41]。除上述研究外，Pellatt等[42]在檢測(cè)217例結(jié)直腸癌患者TGF-β/Smad通路相關(guān)基因的表達(dá)情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，75.1%的結(jié)直腸癌患者INHBA基因表達(dá)上調(diào)，且INHBA基因mRNA與7個(gè)miRNAs(2個(gè)種子區(qū)匹配分別為miR-199a-3p和miR-21-5p)相關(guān)，miRNA是一種小、非編碼蛋白的RNA分子，能通過(guò)轉(zhuǎn)錄后抑制mRNA翻譯或?qū)е耺RNA降解，參與調(diào)控基因表達(dá)，提示這7個(gè)miRNAs可能與INHBA基因mRNA共同參與結(jié)直腸癌的發(fā)生，這也為研究INHBA作用機(jī)制提供了新的理論依據(jù)。

2.6INHBA基因與其他腫瘤 除與上述腫瘤密切相關(guān)外，INHBA基因還與頭頸部腫瘤(鼻咽癌、口腔癌等)有關(guān)。有學(xué)者證明，致癌轉(zhuǎn)錄因子Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2，RUNX2)能通過(guò)調(diào)節(jié)INHBA基因促進(jìn)頭頸鱗狀細(xì)胞癌遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，INHBA基因啟動(dòng)子區(qū)域與RUNX2結(jié)合位點(diǎn)的缺失可以抑制INHBA基因啟動(dòng)子活性[43]，即RUNX2能在RNA水平上直接調(diào)控INHBA基因的轉(zhuǎn)錄活性，且RUNX2與INHBA基因在表達(dá)水平上呈正相關(guān)，高水平的RUNX2和INHBA基因表達(dá)強(qiáng)烈預(yù)測(cè)了最差的臨床結(jié)果，且可能與人乳頭狀瘤病毒陰性的頭頸鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)，這種INHBA基因作為RUNX2的下游基因促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，為人乳頭狀瘤病毒陰性的頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者提供了潛在治療策略。Peng等[44]在研究INHBA基因在鼻咽癌中的表達(dá)及意義時(shí)發(fā)現(xiàn)，INHBA基因在鼻咽癌中表達(dá)上調(diào)，并與臨床分期、頸動(dòng)脈鞘受累率和生存率顯著相關(guān)，通過(guò)敲除人低分化鼻咽癌貼壁細(xì)胞系的INHBA基因，可以抑制癌細(xì)胞的增殖和侵襲，且該過(guò)程很可能涉及TGF-β/Smad信號(hào)通路的阻斷。近年來(lái)還有學(xué)者研究了INHBA基因與口腔癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，證實(shí)激活素A通過(guò)激活PI3K/SP1通路調(diào)控口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子受體啟動(dòng)子的激活，且通過(guò)抑制內(nèi)源性INHBA基因的表達(dá)可以抑制下游經(jīng)典Smad信號(hào)通路和非經(jīng)典PI3K信號(hào)通路的激活，進(jìn)一步可能抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)[45]，這為INHBA基因抑制血管生成提供了依據(jù)，且激活素A介導(dǎo)的非經(jīng)典途徑對(duì)于口腔鱗狀細(xì)胞癌的癌變至關(guān)重要。此外，INHBA基因在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中過(guò)表達(dá)還對(duì)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的中心樞紐有深遠(yuǎn)影響，與蛋白質(zhì)的翻譯密切相關(guān)[6]。

綜上可知，INHBA基因在頭頸部癌中主要發(fā)揮促癌作用，它能通過(guò)上游基因的調(diào)控或作用于下游基因的表達(dá)，并可能通過(guò)調(diào)控TGF-β/Smad信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展。

3 小 結(jié)

INHBA基因在腫瘤組織中的表達(dá)率明顯高于癌旁正常組織或良性胃部疾病組織，并與腫瘤直徑、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度等病理學(xué)特征密切相關(guān)，因此有可能成為惡性腫瘤有效的早期診斷和預(yù)后標(biāo)志物。近年來(lái)，關(guān)于INHBA基因在腫瘤中作用的研究取得了一定進(jìn)展，如INHBA基因能被上游基因RUNX2調(diào)控，還能間接作用于其下游基因(如IL-13Rα2、表皮生長(zhǎng)因子受體基因)參與腫瘤的發(fā)生；在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，INHBA基因過(guò)表達(dá)還能夠?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，從而影響蛋白質(zhì)翻譯[6]。從作用機(jī)制上來(lái)看，INHBA基因能通過(guò)TGF-β/Smad信號(hào)通路促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及影響血管生成等，進(jìn)一步促進(jìn)癌癥進(jìn)展，且INHBA基因過(guò)表達(dá)還可能受表觀遺傳調(diào)控。另外，INHBA基因在許多生殖系統(tǒng)腫瘤及消化系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮促癌作用，而在某些腫瘤中顯示抑癌作用，這種作用的差異可能與基因本身性質(zhì)及TGF-β/Smad信號(hào)通路有關(guān)，目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少。隨著對(duì)INHBA基因作用機(jī)制的深入了解，其可能成為癌癥治療的新靶點(diǎn)。