基于“自噬”抵當(dāng)湯治療腦出血機(jī)理研究進(jìn)展*

吳子菁 王 健*

長春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，吉林 長春 130117

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指非外傷性所致的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的自發(fā)性出血，占全部腦卒中比率的 10%～15%[1-2]，雖然在過去的10年里ICH死亡率有所下降，但3個(gè)月內(nèi)的病死率為 20%～30%[3-4]，約 40%的存活患者遺留明顯殘疾[5]，給患者及其家屬、社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，ICH作為一種嚴(yán)重影響人類健康的疾病引起了全世界的廣泛關(guān)注。

目前中醫(yī)藥治療ICH的優(yōu)勢逐漸被重視，臨床報(bào)道較多，活血化瘀法抵當(dāng)湯的應(yīng)用，給ICH急性期的治療帶來了新的曙光，并在改善ICH患者臨床癥狀、降低神經(jīng)功能缺損程度、促進(jìn)血腫吸收等方面具有突出的療效[6-8]。

1.1抵當(dāng)湯可通過凋亡信號(hào)通路調(diào)節(jié)自噬

對(duì)于ICH自噬作用的通路，有專家通過在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究中證明，自噬在ICH模型中造成的神經(jīng)損傷可能與NF-κB 通路的調(diào)節(jié)有關(guān)[9]。對(duì)抵當(dāng)湯的研究表明，可通過抑制NF-κB通路的激活來減輕DM模型大鼠的心肌炎癥反應(yīng)[10]。

除此之外，在治療上，Wu Z 等[11]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠ICH 模型中注射米諾環(huán)素可以顯著減少ICH 后腦損傷，根據(jù)注射米諾環(huán)素后beclin1、LC3II /I、caspase-3 /8 均被抑制，推測其保護(hù)作用與抗自噬和抗凋亡有關(guān)。抵當(dāng)湯腦脊液對(duì)經(jīng)Aβ25～35老化處理的海馬神經(jīng)元AD細(xì)胞模型Bcl-2、Bax的mRNA表達(dá)有影響[12]。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)破血化瘀法可通過干預(yù)Bcl-2、Bax等凋亡相關(guān)基因家族的表達(dá)來抑制腦出血大鼠血腫周圍組織細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而減輕ICH大鼠血腫周圍組織的損傷[13]。

1.2抵當(dāng)湯可通過保護(hù)神經(jīng)調(diào)節(jié)自噬

與此同時(shí)，也有研究表明早期的適度的自噬具有神經(jīng)保護(hù)作用。自噬是一種溶酶體參與的細(xì)胞代謝途徑，自噬的適度激活可使受損的細(xì)胞器和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)被降解和回收，以維持細(xì)胞正常穩(wěn)態(tài)。據(jù)研究證實(shí)，ICH后可產(chǎn)生大量活性氧自由基，進(jìn)而激活自噬，吞噬氧化應(yīng)激產(chǎn)物，減輕ICH 后腦損傷[14]。另有研究表明可以通過BECN1 和ATG5 激活小膠質(zhì)細(xì)胞自噬為ICH 提供保護(hù)作用[15]。不僅如此，有文章顯示自噬的保護(hù)作用，與大腦損傷的不同部位有關(guān)[16]，有學(xué)者利用腦卒中的動(dòng)物模型，評(píng)估自噬在大腦皮層和海馬區(qū)的神經(jīng)保護(hù)作用[17]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)和大腦皮層之間的自噬標(biāo)記存在顯著差異。在造模后的3 h內(nèi)，自噬體和自噬通量在大腦皮層中有所增加。在海馬區(qū)未觀察到明顯增加。Chang P 等[18]在研究中還首次證明了抗壞死性凋亡的抑制劑-1 能夠抑制細(xì)胞凋亡和自噬，從而發(fā)揮ICH 后神經(jīng)保護(hù)作用。以上研究證實(shí)了自噬在ICH 中的破壞作用，并指出有效的抑制自噬，可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

實(shí)驗(yàn)研究表明，抵當(dāng)湯為主方的藥物能夠明顯改善ICH大鼠神經(jīng)功能缺損、促進(jìn)血腫吸收、降低腦含水量；通過下調(diào)p-eIF2α及CHOP蛋白的表達(dá)[19]，抑制與細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號(hào)通路的活化，從而抑制過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷，對(duì)腦出血半暗帶區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，從而減輕凋亡[20-21]。仇志富等[22]利用補(bǔ)陽還五湯灌藥研究自噬在ICH中的作用發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯能夠通過CXCR4- PI3K 信號(hào)通路激活自噬，起到腦保護(hù)作用。還有研究表明，有研究表明IL-33通過抑制炎癥、凋亡和自噬作用，在膠原酶誘導(dǎo)的ICH模型中提供神經(jīng)保護(hù)[23]

目前為止，自噬的激活在 ICH 中扮演怎樣的角色仍是未知數(shù)。自噬的激活對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)來說，可能是一把“雙刃劍”，適度激活能清除體內(nèi)異常蛋白質(zhì)，在細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)的維持發(fā)揮重要作用，而自噬過度激活，可誘發(fā)自噬性細(xì)胞死亡，加重細(xì)胞損傷。而隨著對(duì)腦血管疾病中自噬研究的深入，逐步利用其保護(hù)作用而不影響其正常生命活動(dòng)，為腦血管疾病提供新的治療靶點(diǎn)和策略。

討論

國內(nèi)中醫(yī)藥工作者對(duì)中風(fēng)病的系統(tǒng)研究開展了三十余年，形成了《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》，使其診斷及治療走向規(guī)范，對(duì)ICH的科研及臨床都起到了巨大的推動(dòng)作用。抵當(dāng)湯出自東漢醫(yī)圣張仲景所著《傷寒雜病論》，由桃仁、大黃、水蛭、虻蟲4 味藥物組成，為治療蓄血證之經(jīng)典方劑，具有逐瘀攻下、通絡(luò)活血之功效。水蛭味咸、苦，性平；虻蟲味苦，性寒。二藥俱入肝經(jīng)。成無己《注解傷寒論》云：“苦走血，咸勝血，虻蟲、水蛭之咸苦以除蓄血?！彼栽摲揭运螢榫?，虻蟲為臣，兩藥相協(xié)，專攻久新之蓄血，除瘀熱互結(jié)之堅(jiān)積。桃仁味苦、甘，性平，入心、肝、大腸經(jīng)；大黃味苦，性寒，入脾、胃、大腸、肝、心經(jīng)。成無己謂：“甘緩結(jié)，苦泄熱，桃仁、大黃之苦，以下熱結(jié)。”桃仁甘潤，能破瘀潤燥，為佐；大黃瀉熱通腑，并能導(dǎo)邪從大腸排除，為使。諸藥相合，乃集活血化瘀藥之大成，是破血、逐瘀、通絡(luò)之峻劑。

近年來，世界醫(yī)學(xué)工作者對(duì)ICH的治療展開了深入的探索，在臨床實(shí)踐中，ICH 的治療主要圍繞在清除血腫和保護(hù)血腫周圍腦組織兩方面，灶周組織損傷及保護(hù)機(jī)制的研究是目前ICH領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。自噬(autophagy)與 ICH 灶周組織的損傷及保護(hù)密切相關(guān)，ICH 后自噬可被顯著激活，最終對(duì)周邊造成明顯的組織毒性，具有細(xì)胞殺傷作用，并在ICH早期引起腦水腫，后期則導(dǎo)致腦萎縮。所以，自噬作為ICH損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)，調(diào)控血腫周圍各種神經(jīng)細(xì)胞的自噬是治療ICH的關(guān)鍵。

綜上所述，自噬與ICH預(yù)防及預(yù)后密切相關(guān)，抵當(dāng)湯對(duì)ICH有確切療效，自噬與ICH發(fā)生發(fā)展及抵當(dāng)湯治療ICH在機(jī)理方面有相通的作用，比如調(diào)節(jié)凋亡通路，保護(hù)神經(jīng)等，為以后研究提供參考。