腸道菌群與心血管疾病的研究進(jìn)展

羅彬，崔檬，王佳賀

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院,a 老年醫(yī)學(xué)科，b 寧養(yǎng)病房,c 全科醫(yī)學(xué)科,沈陽 110004

近年來發(fā)現(xiàn)腸道菌群生態(tài)失調(diào)以及代謝產(chǎn)物與心血管疾病(CVD)有著密切的關(guān)系，這有助于我們從一個全新的角度了解CVD，腸道菌群有望為CVD的控制和治療提供新的思路和靶點，腸道菌群與CVD的相關(guān)性研究也成為熱點[1-2]。本文將從影響機(jī)制、與各疾病的關(guān)系、治療干預(yù)等方面闡述腸道菌群與CVD的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 腸道菌群對CVD的影響機(jī)制

腸道菌群豐富度和多樣性的改變與CVD等多種代謝性疾病相關(guān)。近年來，隨著基因組測序技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，腸道細(xì)菌的組成和在CVD等代謝疾病發(fā)病機(jī)制中的潛在作用也得到了深入的研究[3-4]。

腸道菌群的微生物大多是革蘭陰性菌，在某些情況下，脂多糖(LPS)和肽聚糖等結(jié)構(gòu)成分可以作為信號分子刺激和引導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答。特別是在腸壁屏障功能受損的情況下，LPS和肽聚糖可以作為信號分子通過腸道上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮的相關(guān)受體結(jié)合，觸發(fā)大量下游炎性因子表達(dá)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)兒茶酚胺的表達(dá)，從而影響心血管系統(tǒng)[5-6]。此外，腸道菌群也可以通過釋放具有生物活性的代謝產(chǎn)物直接或間接影響心血管系統(tǒng)，包括三甲胺(TMA)/三甲胺N-氧化物(TMAO)、SCFAs、初次膽汁酸和次級膽汁酸(BAs)等[7-9]。

據(jù)報道，腸道菌群還可以通過影響脂質(zhì)代謝、尿素循環(huán)和尿毒癥毒素入血[10]等途徑，增加肥胖[11]、慢性腎臟疾病等代謝性疾病的患病率[12-13]，從而增加CVD的易感性，成為CVD的高危因素。

2 腸道菌群與CVD疾病的關(guān)系

2.1 腸道菌群與高血壓 高血壓一直以來都是全球公共衛(wèi)生關(guān)注的問題，主要危害心、腦、腎臟等處的血管。雖然高血壓形成的機(jī)制還未完全被闡明，但高血壓的病因被普遍認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果[14]。有研究表明[15]，與常規(guī)小鼠相比，腸道細(xì)菌完全缺失的無菌小鼠血壓相對較低。因此我們高度懷疑，腸道菌群有調(diào)控血壓的潛能。

最近，許多研究支持異常的腸道微生物群落與宿主的血壓變化有關(guān)，腸道菌群也許可以調(diào)控血壓。對高血壓動物和7例高血壓患者腸道菌群的16S核蛋白體RNA進(jìn)行基因測序后結(jié)果顯示，腸道微生物的多樣性、豐富度、分布的均勻度都有所下降，厚壁菌門與擬桿菌門的比值有所增加，腸道菌群生態(tài)紊亂[16]。某項研究[17]對41名健康對照組人群、56名高血壓前期患者、99名原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行了全面的宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)分析，同健康人群對照組相比，高血壓前期組的微生物組學(xué)特征與高血壓組非常相似，他們均有腸道菌群豐富度和多樣性顯著降低、普氏菌成為優(yōu)勢菌群、益生菌減少以及普氏菌和克雷伯氏菌等菌群過度生長的特征。

此外，腸道菌群的代謝物短鏈脂肪酸(SCFAs)作為腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的重要信號分子，被證明可能對宿主生理的各個方面產(chǎn)生廣泛影響，并影響疾病的易感性[18]。SCFAs能夠通過宿主G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)通路，影響腎素的分泌和血壓的調(diào)節(jié)[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)[20]，SCFAs至少可以通過2個受體(Olfr78/GPR41)參與血壓調(diào)控，即通過刺激Olfr78可以提高血壓；而刺激GPR41可以降低血壓。

2.2 腸道菌群與動脈粥樣硬化(AS) 近年來相關(guān)研究[21]發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊中含有細(xì)菌DNA，并且同一個體的腸道中也觀察到相同的細(xì)菌種群，這為我們了解AS提供了除傳統(tǒng)的內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)沉積學(xué)說外的新方向。另一項針對有臨床癥狀的AS患者的研究[22]發(fā)現(xiàn)，他們的腸道微生物富含柯林斯菌(collins)，易于合成肽聚糖，激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)促炎因子的釋放。這些數(shù)據(jù)都表明通過改變與疾病相關(guān)的腸道微生物組成，可引起腸道菌群生態(tài)失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)或加速AS的發(fā)生發(fā)展。

除了腸道菌群組成的改變外，腸道菌群代謝產(chǎn)物過多形成也被認(rèn)為是AS發(fā)生的關(guān)鍵因素。近期研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過產(chǎn)生TMAO影響AS的發(fā)生和發(fā)展[23]。2015年，克利夫蘭診所的研究人員報道[24]，食用紅肉、蛋黃等可產(chǎn)生磷脂酰膽堿和左卡尼汀，在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化為TMAO，進(jìn)而促進(jìn)AS的發(fā)展，加快CVD的病理過程。富含磷脂酰膽堿、膽堿、肉堿的食物可被腸道微生物代謝，生成TMA，TMA進(jìn)入肝臟，被黃素單加氧酶氧化成TMAO，血液中TMAO的升高與AS的發(fā)生相關(guān)[25]。

2.3 腸道菌群與心力衰竭(HF) 人們很早就認(rèn)識到了腸道功能和HF存在關(guān)聯(lián)，腸道菌群易位及由此引起的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)可以引起HF，HF又進(jìn)一步引起的腸內(nèi)缺血和充血加重腸道上皮損傷，黏膜屏障受損，加重炎性反應(yīng)和內(nèi)毒素入血[26]。

HF患者中也存在著腸道微生物群落的改變，即腸道菌群失調(diào)。HF患者中腸道產(chǎn)生炎癥與腸道黏膜通透性增加，Sandek等[27-28]還在臨床患者中觀察到組成腸道黏膜表面生物膜的細(xì)菌過度生長及其黏附性增加。新的研究發(fā)現(xiàn)，在HF患者的糞便中可以檢測到許多病原微生物，并且與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)[29]。通過住院患者數(shù)據(jù)登記分析，Mamic等[30]觀察到，出院時診斷為HF的患者中腸道艱難梭菌感染顯著增加。

腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO除與患AS風(fēng)險相關(guān)外，TMAO水平的增加也與HF的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示HF的預(yù)后不良[31-33]。一項基于動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，TMAO可能與HF形成過程中心肌重構(gòu)相關(guān)[34]。

2.4 腸道菌群與心肌梗死(MI) MI是心血管危機(jī)的主要原因，其發(fā)病率、死亡率和因此產(chǎn)生的社會成本都備受關(guān)注。健康的共生菌可減少M(fèi)I缺血再灌注損傷和炎癥損傷，此外它們還能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、血壓，與細(xì)胞凋亡、心肌梗死嚴(yán)重程度和心臟整體存活率相關(guān)[35]。在探索大鼠腸道菌群和MI程度關(guān)系的研究中，發(fā)現(xiàn)抗生素的使用使腸道菌群的豐度發(fā)生改變，進(jìn)而影響宿主血液中氨基酸的分解代謝過程，并與心肌梗死面積的減少有關(guān)[36-37]。

在急性冠狀動脈綜合征患者中，循環(huán)TMAO水平與易損冠狀動脈斑塊的存在、斑塊破裂以及心血管事件的長期風(fēng)險相關(guān)[38-39]。一項動物模型研究[40]也揭示了TMAO改變了血小板的鈣信號，并在體內(nèi)誘發(fā)血栓形成效應(yīng)。因此，TMAO水平可能與MI聯(lián)系密切，并提示存在易損斑塊的風(fēng)險以及發(fā)生急性心血管事件的潛在可能。

2.5 腸道菌群與CVD相關(guān)的代謝性疾病 腸道微生物組的功能就像內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生生物活性代謝物，因此也被譽(yù)為“新型內(nèi)分泌器官”。腸道菌群失調(diào)及其代謝產(chǎn)物的釋放與慢性腎病、肥胖、2型糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)，進(jìn)而與CVD交互影響，成為CVD的危險因素[12]。

3 基于腸道菌群的CVD治療

已有研究表明，腸道菌群與CVD存在著諸多聯(lián)系，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物有望成為治療CVD的新靶點。飲食調(diào)節(jié)可以明顯改變腸道菌群的組成和功能，是通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療慢性代謝性疾病的主要方式。我們了解到富含纖維的飲食促進(jìn)腸道有益共生菌的生長，并且可以限制已知條件致病菌的生長。大量營養(yǎng)素、纖維、多酚、益生元和益生菌等成分在形成腸道微生物組中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，從而影響腸道菌群代謝物SCFAs的產(chǎn)生和釋放[41]。多吃蔬菜、水果、谷物和豆類，少吃紅肉和加工過的碳水化合物，如目前比較推崇的地中海式飲食結(jié)構(gòu)，有利于預(yù)防CVD[42]。除了飲食干預(yù)外，益生元、益生菌、應(yīng)用抗生素、糞便移植以及應(yīng)用選擇性小分子生物抑制劑等方法也可用于對腸道菌群進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而降低CVD的風(fēng)險甚至對CVD進(jìn)行治療。

調(diào)控腸道菌群的方法中值得一提的是糞便移植，糞便移植是指將健康者的糞便樣本移植給受者，以恢復(fù)腸道菌群生態(tài)組成和功能的治療方法。糞便移植主要用于治療消化道疾病，如艱難梭菌感染和潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性腸病。最近有研究報道[43]，無菌小鼠接受高血壓小鼠的糞便移植后也患上高血壓。在一項包含9名肥胖受試者，與9名健康者為對照組的試驗[44]中，肥胖組的糞便微生物群中的微生物多樣性較低，擬桿菌門和梭菌水平較高，通過異源腸道微生物輸注，肥胖組的腸道微生物多樣性顯著增加，同時胰島素敏感性也增加了。但目前在CVD患者中，糞便移植治療作用的證據(jù)有限，另外糞便移植所帶來的感染性物質(zhì)轉(zhuǎn)移風(fēng)險也限制了這項技術(shù)的發(fā)展。

選擇性小分子生物抑制劑是調(diào)控腸道菌群的另外一項靶向性高、富有前景的治療CVD方案。TMAO是腸道菌群代謝產(chǎn)物中的特征產(chǎn)物，如前所述它與CVD相關(guān)的多種疾病有著密切的聯(lián)系。腸道菌群產(chǎn)生TMAO的過程主要有TMA裂解酶和FMO3兩種關(guān)鍵酶，抑制上述兩種酶有望減少TMAO的產(chǎn)生。研究報道[45]膽堿結(jié)構(gòu)類似物，1,3二甲基丁醇(DMB)的使用，可競爭抑制腸道微生物從膽堿、磷酰膽堿、磷脂酰膽堿等其他營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)生TMA，減少巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的形成與堆積，進(jìn)而有望對AS產(chǎn)生有利影響。

4 展望

目前腸道菌群與CVD的相關(guān)性研究大多基于動物實驗而得出結(jié)論，腸道菌群與CVD的相關(guān)性機(jī)制仍然未完全清楚，我們需要更多的相關(guān)研究來指導(dǎo)實踐?；谀c道菌群治療CVD的新的治療思路還是以傳統(tǒng)的飲食調(diào)節(jié)為主，糞便移植以及選擇性小分子生物抑制劑的使用仍然需要更多的臨床試驗來提供詳細(xì)的指導(dǎo)方案。