肝內(nèi)膽管癌TACE 治療患者的預后因素分析

蔡智源，何朝濱，陳 尚，周京晶，梁穎鳳，陳 曉，林小軍

膽管癌根據(jù)腫瘤位置可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌與遠端膽管癌。 肝內(nèi)膽管癌是僅次于肝細胞癌第2 常見的肝臟原發(fā)惡性腫瘤，占新診斷肝臟惡性腫瘤的10%～20%［1］。 手術(shù)是唯一可能根治的治療方法，但是因肝內(nèi)膽管癌惡性程度較高、早期無特異性癥狀，大多數(shù)患者診斷時已處于晚期階段，無法接受手術(shù)治療［2］。 TACE 是不可手術(shù)切除肝內(nèi)膽管癌患者的一線治療選擇之一，但是其治療效果仍然不佳［3］，通過預后因素分層篩選TACE 治療敏感的肝內(nèi)膽管癌患者，能夠為患者提供個體化治療，提高患者的治療效果與生存獲益。 有學者發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中存在白細胞，認為與惡性腫瘤有著的密切關(guān)系［4］。 中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）被研究者證明為多種腫瘤的獨立預后因素，如肝細胞癌、胃癌和肺癌等［5-7］。已有研究表明，高NLR 肝內(nèi)膽管癌患者接受手術(shù)治療預后相對較差［8］，但目前NLR 作為肝內(nèi)膽管癌TACE治療后的預后因素尚未被證實，驗證患者治療前NLR 水平能否作為一個肝內(nèi)膽管癌TACE 治療的有效獨立預后因素具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 病例選擇和臨床資料

回顧性分析中山大學腫瘤防治中心自2010 年10 月至2019 年10 月行TACE 治療的肝內(nèi)膽管癌患者臨床資料，包括性別、年齡、生化指標、影像學資料（腫瘤的大小、血管侵犯、淋巴結(jié)與全身轉(zhuǎn)移情況）、血清AFP、CA19-9、CEA，治療前后3 d 外周血NLR、乙型肝炎病毒（HBV）感染。 入組標準：①經(jīng)臨床、影像學、腫瘤標志物及組織病理學診斷為肝內(nèi)膽管癌； ②因病情進展無法行根治性手術(shù)而行TACE治療；③年齡＞18 歲；④Child-Pugh A、B 患者；⑤隨訪資料完整；⑥簽署自愿的知情同意書。 根據(jù)以下標準排除患者：①合并TACE 的禁忌證（如廣泛動靜脈瘺、肝腎功能衰竭等）；②合并第2 種原發(fā)惡性腫瘤。 按照上述標準144 例患者符合入組。

1.2 方法

1.2.1 TACE 方法 應用Seldinger 技術(shù)將股動脈插管至肝固有動脈或其分支。 對腫瘤供血動脈進行超選擇性插管，血管造影后確定腫瘤的位置、數(shù)目、大小及供血情況。 化療藥物經(jīng)腫瘤供血動脈灌注，碘油栓塞。碘化油用量為3～25 mL，根據(jù)腫瘤部位、大小、數(shù)目進行個體化選擇劑量。 灌注藥物有表阿霉素50 mg、絲裂霉素6 mg 和洛鉑300 mg。 間隔8～12 周后再次接受TACE 治療，一旦患者拒絕治療或不可耐受TACE 時，便結(jié)束TACE 治療，患者平均接受TACE 治療1.62 次。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 收集并分析如下資料： 年齡、性別、最大腫瘤直徑、腫瘤血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、間接膽紅素（IBIL）、總膽紅素（TBIL）、C-反應蛋白（CRP）、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。 通過R3.6.2 軟件timeROC 繪制NLR 和血小板淋巴細胞比值（PLR）診斷腫瘤預后的受試者工作特征ROC 曲線，計算出NLR=2.8 與PLR=148.9為最佳截斷值［9］，并將NLR 和PLR 分為低NLR 組、高NLR 組和低PLR 組、高PLR 組。 TACE 術(shù)前查血常規(guī)、 肝腎功能和肝臟腫瘤標志物等指標，術(shù)后1個月復查上述指標、胸片和腹部CT，對肝外轉(zhuǎn)移的患者行全身CT 檢查；對CT 懷疑復發(fā)的患者行MR檢查。 總生存期（OS）定義為自首次接受TACE 治療日期至死亡或末次隨訪日期時間間隔，無疾病進展生存期（PFS）定義為自首次接受TACE 治療日期至腫瘤進展或末次隨訪日期時間間隔，療效評價采用RESIST。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 20.0 進行統(tǒng)計學分析。 所有變量均被分為分類變量，用卡方檢驗進行比較。 用Kaplan-Meier 法分析OS 和PFS 曲線，log-rank 檢驗比較各組間的差異。 采用Cox 回歸模型對單變量分析中顯著差異的變量進行多變量分析，認為P＜0.05 有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究共選入患者144 例，根據(jù)術(shù)前NLR 2.8作為最佳截斷值將患者分為低NLR 組64 例和高NLR 組80 例，兩組一般資料，見表1。 經(jīng)統(tǒng)計學相關(guān)檢驗分析后，發(fā)現(xiàn)NLR 與最大腫瘤直徑、 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、WBC、ALP、GGT 和CA19-9 等臨床病理特征存在顯著的相關(guān)性（P＜0.05），而與年齡、性別、腫瘤血管侵犯、 遠處轉(zhuǎn)移、HGB、PLT、ALB、ALT、AST、IBIL、TBIL、CRP、AFP、CEA 和HBsAg 等無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2 生存分析

本研究隨訪至2019 年10 月30 日，至隨訪結(jié)束有85 例患者存活。 中位隨訪時間為9.6 個月（0.8～49.5 個月），隨訪期間，低NLR 組死亡22 例（34.4%），高NLR 組死亡37 例（46.3%）（P=0.150）。低NLR 組和高NLR 組的中位OS 分別為27.0 個月和10.8 個月，而這兩組的1 年和2 年OS 率分別為75.0%、51.1%和43.5%、22.0%（P=0.004，圖1）。 低NLR 組的OS 明顯長于高NLR 組。 144 例患者由至少2 名醫(yī)師根據(jù)RESIST 評分標準判斷腫瘤進展，低NLR 組有42 例（65.6%），高NLR 組有44 例（55%）（P=0.196）。低NLR 組和高NLR 組的PFS 中位數(shù)分別為4.7 和2.5 個月，而這兩組的1 年和2 年P(guān)FS率分別為24.3%、0%和3.2%、0%（P=0.01，圖2）。 低NLR 組的PFS 長于高NLR 組。

2.3 Cox 回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn) 移、ALP、GGT、AFP、CA19-9、NLR 和PLR 影 響OS，將8 個指標納入Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，NLR是影響OS 的獨立預后因素。 單因素分析結(jié)果顯示，血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移和NLR 影響PFS，將3 個指標納入Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移和NLR 是影響PFS 的獨立預后因素，見表2。

3 討論

越來越多研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在導致腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。 炎癥可能影響惡性腫瘤細胞的增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移、適應性免疫的破壞和對藥物的反應性［10］。目前認為NLR 是與腫瘤預后相關(guān)的炎癥指標之一［11］，中性粒細胞計數(shù)可以反映腫瘤導致的機體炎癥反應，而淋巴細胞反映的是機體的抗腫瘤免疫，因此NLR 反映了機體炎癥與腫瘤之間的平衡狀態(tài)。

表1 患者臨床資料比較 n

圖1 接受TACE 治療的ICC 患者中NLR≤2.8 組和NLR＞2.8 組患者總生存曲線

圖2 接受TACE 治療的ICC 患者中NLR≤2.8 組和NLR＞2.8 組患者無進展生存曲線

晚期膽管癌患者的預后極差，TACE 是不可手術(shù)切除的肝內(nèi)膽管患者的主要治療方式之一，但治療效果仍較差，通過術(shù)前檢查將晚期膽管癌進行分層，篩選敏感患者接受TACE，從而提高治療效益延長患者總體生存時間，實現(xiàn)個體化治療。 Valle 等［12］的一項順鉑聯(lián)合吉西他濱對比吉西他濱單藥治療膽管癌的療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗表明順鉑聯(lián)合吉西他濱可作為晚期膽管癌患者的一線化療方案，郝文勝等［13］的一項小樣本病例的回顧性研究則表明替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期肝內(nèi)膽管癌具有一定的療效，毒性反應可以接受，可在一定程度延長患者的生存時間。 本研究時間跨度較長，早期尚無循證資料表明吉西他濱的治療價值，本研究以鉑類藥物為主的灌注化療方案仍有證據(jù)表明對晚期膽管癌具有一定的治療價值。 未加用吉西他濱作為灌注方案是本研究的不足之處，在以后的臨床研究中可考慮使用順鉑聯(lián)合吉西他濱作為TACE治療肝內(nèi)膽管癌的灌注化療方案，并開展進一步的前瞻性研究。 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，相對于碘油來說，微球是一種不易聚集、顆粒均勻、易于注射、組織分布好的末梢栓塞劑［14］，在臨床運用中具有一定的優(yōu)勢，本研究的栓塞劑以碘油為主，未使用微球栓塞，下一步研究中可考慮使用微球栓塞。 對于TACE 治療不敏感患者可選擇化療、 立體定向放射治療［15］、熱消融治療［16］、靶向治療［17］等其他治療方案，節(jié)約治療成本，減少不必要的資源浪費，使患者更早地獲得最優(yōu)治療策略。 因此確定對肝內(nèi)膽管癌TACE 患者預后有影響的臨床因素，尤其是準確度高、獲取方便、成本較低的預后因素是本研究的主要內(nèi)容。 本研究結(jié)果表明接受TACE 的肝內(nèi)膽管癌患者中，低NLR 組的OS 與PFS 均長于高NLR 組。NLR 的升高提示機體炎癥與腫瘤之間的平衡狀態(tài)可能被打破，從而促進了腫瘤的發(fā)展，導致預后較差。獲取NLR 只需要術(shù)前血常規(guī)檢查，方法簡單便捷，無需增加患者的身體與經(jīng)濟壓力，因此NLR 可能成為不可手術(shù)切除肝內(nèi)膽管癌患者接受TACE的分層指標。 本研究還發(fā)現(xiàn)NLR 與最大腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ALP、GGT 和CA19-9 等臨床病理特征存在顯著的相關(guān)性。 高NLR 伴隨著最大腫瘤直徑越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、WBC、ALP、GGT 與CA19-9 等越高。

表2 TACE 治療后ICC 患者預后影響因素的Cox 單因素分析與多因素分析

本研究不足之處在于本研究是一個單中心的回顧性研究，樣本量少，患者時間跨度大，建議未來開展樣本量更大的多中心前瞻性臨床研究來進一步驗證NLR 水平與肝內(nèi)膽管癌TACE 患者預后的相關(guān)性。

綜上所述，術(shù)前外周血NLR 水平是影響肝內(nèi)膽管癌患者行TACE 治療的獨立預后因素，高NLR 提示肝內(nèi)膽管癌患者TACE 的治療較差，可作為較好的預后預測指標與分層指標。