焦慮癥治療藥物和干預(yù)手段臨床試驗(yàn)研究現(xiàn)狀

李麥嘉，葉田園，齊冬梅，程肖蕊*，劉西建*

《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第五版》（DSM-5）將焦慮癥分為社交焦慮癥、分離焦慮癥、特定恐懼癥、廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、廣場恐懼癥、由其他軀體疾病所致的焦慮癥和物質(zhì)/藥物所致的焦慮癥等。焦慮癥通常持續(xù)6 個(gè)月或以上，表現(xiàn)為過度的焦慮、擔(dān)憂、恐懼、緊張并伴有疲勞、易怒、睡眠和飲食障礙等，且在女性中更為常見［1］。目前焦慮癥全球患病率為7.3%～28.0%，在中國其終生患病率為7.6%，世界衛(wèi)生組織將焦慮癥列為全球殘疾的第六大貢獻(xiàn)者［2-4］。而且隨著生活壓力的增加，焦慮癥的患病率還在不斷攀升，嚴(yán)重影響患者的軀體、心理及社會(huì)功能，增加了全社會(huì)的疾病總負(fù)擔(dān)。

本文的創(chuàng)新點(diǎn)/不足：

（1）創(chuàng)新點(diǎn)：本文系統(tǒng)、全面的梳理了目前已上市和尚處于臨床試驗(yàn)階段治療焦慮癥的藥物以及非藥物干預(yù)措施，對其機(jī)制與靶點(diǎn)以及優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)分析，提出研發(fā)更安全、更有效的藥物依然是主要方向和重點(diǎn)，可為焦慮癥新藥研發(fā)和臨床干預(yù)手段的研究提供借鑒。（2）不足：由于公眾對焦慮癥這種疾病認(rèn)知度不同，社區(qū)和人們?nèi)粘Ｊ褂盟幬锶狈α髡{(diào)數(shù)據(jù)，同時(shí)循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)也比較缺乏，因此本文僅綜述了MetaCore 數(shù)據(jù)庫中已上市的治療焦慮癥的藥物，以及整理了PharmaGo 全球臨床試驗(yàn)庫、中國臨床試驗(yàn)注冊中心和藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)中的目前處于臨床試驗(yàn)階段的化學(xué)藥、中藥和非藥物干預(yù)手段等數(shù)據(jù)。

對于焦慮癥，目前有化學(xué)藥物、中藥及心理干預(yù)三種方法，其中化學(xué)藥物治療是主要處置方式，中藥和心理干預(yù)通常作為輔助。但治療焦慮癥的化學(xué)藥物存在多種不良反應(yīng)甚至有依賴和戒斷反應(yīng)等缺點(diǎn)，因此，目前臨床尚無理想的治療方法。為了給防治焦慮癥的新藥研發(fā)和臨床處理措施提供借鑒，本文基于MetaCore 數(shù)據(jù)庫中已上市的治療焦慮癥的藥物、PharmaGo 全球臨床試驗(yàn)庫、中國臨床試驗(yàn)注冊中心和藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)中的目前處于臨床試驗(yàn)階段的化學(xué)藥物、中藥和非藥物干預(yù)手段等數(shù)據(jù)，并檢索了治療焦慮癥藥物的相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)梳理了已上市和尚處于臨床試驗(yàn)階段治療焦慮癥的藥物，期望能夠給焦慮癥應(yīng)對策略提供指導(dǎo)。

1 化學(xué)藥物

新藥研發(fā)的重要依據(jù)是藥物靶點(diǎn)，由于焦慮癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，無理想靶點(diǎn)，所以目前已上市和處于臨床試驗(yàn)階段的治療焦慮癥的化學(xué)藥物皆基于神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)，主要靶向γ-氨基丁酸（GABA）受體、5-羥色胺（5-HT）受體、H1 受體、多巴胺（Da）受體、腎上腺素受體、去甲腎上腺素（NA）和電壓門控鈣通道等，就其具體針對焦慮癥的類型而言，精神藥理學(xué)藥物對廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、驚恐障礙和廣場恐懼癥有效，然而對于特定恐懼癥藥物治療研究卻很少［5］。根據(jù)目前治療焦慮癥的藥物存在不良反應(yīng)多和戒斷反應(yīng)等缺點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)新的安全、有效的藥物靶點(diǎn)依然是焦慮癥研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重要而緊迫的任務(wù)。

1.1 已上市的化學(xué)藥物 焦慮癥的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，主要涉及遺傳、心理和環(huán)境等因素，導(dǎo)致機(jī)體的免疫、神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)內(nèi)分泌等系統(tǒng)功能紊亂。目前研究比較透徹的機(jī)制是神經(jīng)傳導(dǎo)異常，突觸間隙Da、5-HT、NA、GABA、神經(jīng)肽Y（NPY）、腎上腺素、組胺等神經(jīng)遞質(zhì)及其突觸后受體異常會(huì)導(dǎo)致焦慮癥［6-7］，因此目前已上市的化學(xué)藥物主要以該系統(tǒng)為靶點(diǎn)。

1.1.1 GABA 受體激動(dòng)劑 γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體由氯離子門控通道、苯二氮識別位點(diǎn)和GABA 識別位點(diǎn)三部分組成，是一類配體門控離子通道超家族受體，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種主要的抑制性受體［8］。GABA 與GABAA受體結(jié)合后，氯離子通道打開，大多數(shù)情況下GABAA 受體的激活會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元超極化，興奮性下降［8-9］。以其為靶點(diǎn)治療焦慮癥已經(jīng)上市的藥物有以下兩類。

1.1.2 作用于5-HT 受體 目前已知5-HT 至少有14 種受體，即5-HT1（A，B，D，E，F(xiàn)）、5-HT2（A，B，C）、5-HT（3，4，6，7）和5-HT5（A，B），5-HT3 是配體門控離子通道受體，其余的受體為G蛋白偶聯(lián)受體。其中最重要的一種是5-HT1A受體，5-HT 與5-HT1A 受體結(jié)合后，Ca2+內(nèi)流減少，細(xì)胞膜發(fā)生超極化，從而抑制5-HT 神經(jīng)元放電，降低神經(jīng)元興奮性［13-14］，發(fā)揮認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、情緒、性行為、睡眠等生理功能。靶向5-HT的藥物有以下5 類。

1.1.2.1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs） 基于隨機(jī)對照試驗(yàn)的有效性、安全性和無濫用可能性的證據(jù)，抗抑郁藥是大多數(shù)焦慮癥（特定恐懼癥除外）的首選藥物，抗抑郁藥中最常用的是SSRIs 和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）［15］。SSRIs 較常用于焦慮癥的初期治療，已上市的此類藥物有舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、艾司西酞普蘭和氟西汀。此類藥物的主要作用機(jī)制為通過抑制5-HT 在突觸前神經(jīng)元的再攝取，使突觸間隙的5-HT 水平增加［16-17］。SSRIs 可能會(huì)引起出血、睡眠障礙、惡心、頭痛、疲勞、腹瀉、性功能障礙和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)［16］。

1.1.2.2 5-HT 和SNRIs 5-HT 和SNRIs 通常用于焦慮癥的初期治療，通過抑制5-HT 和NA 再攝取，增強(qiáng)中樞5-HT和NA 的功能，該類藥物有多慮平（doxepin）、阿米替林（amitriptyline）、氯米帕明（clomipramine）、度洛西?。╠uloxetine）及文拉法辛（venlafaxine）［16，18］。其中，多慮平、阿米替林、氯米帕明是三環(huán)抗抑郁藥，被用于治療對SSRIs 或SNRIs 沒有反應(yīng)的焦慮癥，但通常會(huì)引起抗膽堿能的不良反應(yīng)（口干、便秘、尿潴留、記憶障礙）、體質(zhì)量增加、性功能障礙和直立性低血壓等［16］。SNRIs 的不良反應(yīng)與SSRIs 相似，但也可能出現(xiàn)出汗、心動(dòng)過速、尿潴留等不良反應(yīng)。度洛西汀可引起肝毒性，因此不用于肝病患者。突然停止應(yīng)用SNRIs 會(huì)出現(xiàn)停藥癥狀，文拉法辛的t1/2很短，所以停藥癥狀更明顯［16］。

1.1.2.3 5-HT1A 受體激動(dòng)劑 治療焦慮癥的此類藥物有阿扎哌隆類藥物坦度螺酮（tandospirone）和丁螺環(huán)酮（buspirone）。丁螺環(huán)酮部分激動(dòng)5-HT1A 受體，減少5-HT 的神經(jīng)傳導(dǎo)，產(chǎn)生抗焦慮作用，但其同時(shí)還表現(xiàn)出D2、D3 和D4 受體的拮抗活性，被批準(zhǔn)用于廣泛性焦慮癥的治療，有頭暈、嗜睡、緊張、惡心、失眠和頭痛等不良反應(yīng)。在對廣泛性焦慮癥患者進(jìn)行的對照試驗(yàn)中，丁螺環(huán)酮的療效優(yōu)于安慰劑，與地西泮和舍曲林一樣有效［19］。坦度螺酮是一種選擇性5-HT1A 部分激動(dòng)劑，分別于2003 年和1996 年在中國和日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)其應(yīng)用于廣泛性焦慮癥［16，20-21］。在一項(xiàng)為期12 周的多中心開放性研究中，共有169 例符合焦慮癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的青少年接受了靈活劑量的坦度螺酮治療，第12 周，81.5%的患者出現(xiàn)顯著改善，坦度螺酮的不良反應(yīng)很少（9.9%），是一種安全有效的青少年抗焦慮藥［22］。23 例廣泛性焦慮癥門診患者接受了坦度螺酮治療，劑量分別為30 mg/d 和60 mg/d，研究結(jié)果提示相對高劑量（60 mg）的坦度螺酮具有極好的抗焦慮療效，且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)［23］。維拉唑酮（Vilazodone）為選擇性SSRIs 和5-HT1A 受體部分激動(dòng)劑，只在美國被許可用于治療重度抑郁癥，在隨機(jī)對照試驗(yàn)中顯示其對廣泛性焦慮癥和社交焦慮癥有療效，但未被批準(zhǔn)用于焦慮癥的治療［5］。

1.1.2.4 5-HT 受體拮抗劑 用于治療焦慮癥的5-HT 受體拮抗劑替米哌隆是日本開發(fā)的一種抗精神病藥物，是一種丁苯酮衍生物，其對DA 受體和5-HT 受體均有親和力［24］。喹硫平（Quetiapine）是一種非典型的抗精神病藥物，具有多巴胺、5-HT 受體拮抗作用，在一些試驗(yàn)中被證明對廣泛性焦慮癥有效。KREYS 等［25］檢索喹硫平作為單藥治療或輔助治療18～65 歲成人廣泛性焦慮癥的研究發(fā)現(xiàn)，喹硫平在單藥治療試驗(yàn)中顯示出較好的療效和耐受性。

1.1.2.5 去甲腎上腺素和特異性5-HT 受體拮抗劑 米氮平（Mirtazapine）阻斷5-HT 受體3、2A、2C 和α2-腎上腺素能，不良反應(yīng)有口干、疲乏、頭暈、體質(zhì)量增加等，在大多數(shù)國家被批準(zhǔn)用于抑郁癥的治療，但不用于焦慮癥的治療。SLEE等［26］對10 項(xiàng)中國相關(guān)研究進(jìn)行Meta 分析顯示，該藥物對廣泛性焦慮癥有效。

1.1.3 H1 受體阻滯劑 組胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，通過與G 蛋白偶聯(lián)受體H1、H2、H3、H4 結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，參與調(diào)節(jié)溫度、記憶和痛覺等功能。H1 受體分布于中樞和外周神經(jīng)末梢，H1 受體的激活可導(dǎo)致Gq/11 和磷脂酶C 激活，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增加和靶細(xì)胞興奮［27-28］。羥嗪（hydroxyzine）是第一代抗組胺藥，在臨床實(shí)踐中被廣泛使用，其通過阻斷H1 受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，被批準(zhǔn)用于抗焦慮治療，此外還有一定的5-HT2A 和5-HT2C拮抗活性，然而此藥物可能有干擾學(xué)習(xí)和記憶、引起口干等抗膽堿能不良反應(yīng)［16，29］。

1.1.4 Da 受體拮抗劑 Da 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，通過5 種G 蛋白偶聯(lián)受體亞型發(fā)揮作用，Da 受體分為D1 和D2 兩類受體。D1 類受體激活后會(huì)增加腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸單磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平增加；D2 類受體則會(huì)抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平［30-31］。三氟拉嗪（trifluoperazine）是一種抗精神病藥物，也是鈣調(diào)蛋白拮抗劑。三氟拉嗪的抗精神病活性被認(rèn)為是通過其抗多巴胺能、抗膽堿能和抗腎上腺素能的活性來實(shí)現(xiàn)的，可能的不良反應(yīng)包括坐立不安、癲癇、關(guān)節(jié)疼痛和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等［32-34］。

1.1.5 腎上腺素受體拮抗劑 腎上腺素受體是G 蛋白偶聯(lián)受體，介導(dǎo)NA 和A 的生理反應(yīng)，腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)控情感和認(rèn)知障礙等生理功能。腎上腺素受體分為α 和β受體，α-AR 分為兩類，即α1-AR 和α2-AR，β-AR 分為三類，即β1-AR、β2-AR 和β3-AR。β1-AR 和β2-AR激活腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平，可激活蛋白激酶A，導(dǎo)致細(xì)胞膜上的鈣離子通道磷酸化，從而促進(jìn)Ca2+內(nèi)流。α2-AR 可抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，使cAMP 生成被抑制，去甲腎上腺素能神經(jīng)元高度極化，鉀離子通道開放，阻止Ca2+進(jìn)入神經(jīng)末梢，抑制神經(jīng)元放電、NA 的釋放，從而產(chǎn)生催眠和鎮(zhèn)靜作用［35-37］?？ㄆヅ撩鳎╟arpipramine）常用來治療精神分裂癥和焦慮癥，是非典型抗精神病藥物的一種，除了具有安定和抗焦慮作用外，還具有催眠作用，能夠與α1-AR和α2-AR 結(jié)合，且能與DA 和5-HT 受體結(jié)合［38-39］。

1.1.6 電壓門控鈣通道（VGCC）α2-δ 亞基阻滯劑 VGCC在細(xì)胞膜去極化和細(xì)胞內(nèi)Ca2+對動(dòng)作電位的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。VGCC 的高電壓激活鈣通道由α1、β、α2-δ 和γ亞基組成。α2-δ 亞基由一個(gè)細(xì)胞外α2 亞基和一個(gè)跨膜δ亞基組成，參與癲癇、小腦性共濟(jì)失調(diào)、心功能障礙、神經(jīng)性疼痛、精神疾病和聽力損傷等疾病的病理生理過程［40-41］。

普瑞巴林（pregabalin）的結(jié)構(gòu)與GABA 相似，但不與GABA 受體結(jié)合，其是一種鈣調(diào)制劑，通過結(jié)合突觸前神經(jīng)元中的VGCCα2-δ 亞基，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)Da、5-HT、NA 等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制神經(jīng)元的興奮性，對神經(jīng)性疼痛、癲癇和廣泛性焦慮癥等多種疾病有效［18，42-44］。普瑞巴林比SSRIs 和SNRIs 有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，使用該藥可能比使用SSRIs 或SNRIs 能更早改善焦慮患者的睡眠障礙。普瑞巴林不受肝臟代謝的影響，因此不與細(xì)胞色素P450 酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑相互作用［5］。

1.1.7 單胺氧化酶抑制劑 嗎氯貝胺（Moclobemide）是一種可逆轉(zhuǎn)的單胺氧化酶抑制劑，只批準(zhǔn)用于治療社交焦慮癥。并不是所有的研究顯示嗎氯貝胺比安慰劑效果更好，不推薦將該藥物作為一線治療［45］。嗎氯貝胺對社交焦慮癥、驚恐障礙有一定的療效，STEIN 等［46］對嗎氯貝胺進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗(yàn)，共有390 例社交焦慮癥患者參加，從第4 周開始，嗎氯貝胺的有效率明顯高于安慰劑，兩組的耐受性評分均較高。一項(xiàng)國際、多中心、雙盲研究比較嗎氯貝胺與氟西汀的耐受性和療效，包括兩個(gè)連續(xù)的研究，第一個(gè)是為期8 周的急性不良事件、耐受性和療效的短期研究，療效數(shù)據(jù)顯示嗎氯貝胺和氟西汀之間沒有顯著差異；第二個(gè)是驚恐障礙患者長達(dá)一年的長期耐受性研究，評估顯示與安慰劑相比，嗎氯貝胺導(dǎo)致的失眠（11.2%）、頭暈（4.5%）和口干（3.7%）事件略有增加，并且嗎氯貝胺導(dǎo)致的頭痛和惡心發(fā)生率低于安慰劑，這些數(shù)據(jù)表明嗎氯貝胺是一種耐受性好且有效的驚恐障礙治療方法［47］。

苯乙肼（Phenelzine）是不可逆的單胺氧化酶抑制劑，其曾是治療驚恐障礙或社交焦慮癥常用的藥物之一，但是由于大量的不良反應(yīng)以及與食物成分或其他藥物的嚴(yán)重相互作用，目前使用已經(jīng)減少［5］。

1.2 處于臨床試驗(yàn)階段的化學(xué)藥 目前治療焦慮癥的處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥物有靶向GABAA 受體的咪達(dá)唑侖（CTR20192350），旨在評價(jià)給藥后安全性和耐受性，分析藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的關(guān)系，并且觀察局部藥液滯留/泄露情況；靶向5-HT 受體的鹽酸度洛西汀腸溶膠囊（CTR20180202），旨在以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)，評價(jià)青島百洋制藥有限公司生產(chǎn)的鹽酸度洛西汀腸溶膠囊是否與Lilly USA，LLC Indianapolis 公司生產(chǎn)的欣百達(dá)?具有生物等效性。

處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的藥物包括靶向5-HT 受體的舍曲林（NCT03279471），旨在對8～12 歲患有自閉癥和臨床顯著焦慮的兒童進(jìn)行研究，以比較這些不同治療類型的療效；靶向5-HT 受體的丁螺環(huán)酮（NCT03432065），旨在評估丁螺環(huán)酮治療自閉癥譜系障礙青少年（6～17歲）焦慮的安全性和有效性；靶向催產(chǎn)素受體的催產(chǎn)素鼻內(nèi)用藥（NCT03566069），評估鼻內(nèi)給藥對患有急性焦慮和抑郁障礙患者的影響。

處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物有靶向5-HT 受體治療兒童青少年廣泛性焦慮癥的艾司西酞普蘭（NCT03924323），研究艾司西酞普蘭對伴有廣泛性焦慮癥的未成年人的安全性和有效性；靶向褪黑激素受體治療接受乳房整形手術(shù)患者焦慮的褪黑激素（NCT02386319），調(diào)查褪黑激素在接受乳房整形手術(shù)的患者中的抗焦慮、鎮(zhèn)痛和睡眠調(diào)節(jié)作用，研究褪黑激素在該患者群體中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；靶向GABAA 受體用于兒童診斷、治療、內(nèi)窺鏡檢查前及麻醉誘導(dǎo)前鎮(zhèn)靜和抗焦慮的咪達(dá)唑侖口服溶液（CTR20201526），評價(jià)咪達(dá)唑侖口服溶液用于兒童醫(yī)學(xué)檢查前鎮(zhèn)靜的有效性，觀察咪達(dá)唑侖口服溶液用于兒童醫(yī)學(xué)檢查前鎮(zhèn)靜的安全性，評估咪達(dá)唑侖口服溶液的藥動(dòng)學(xué)特征；吸入氙氣治療驚恐障礙（NCT04432155），評價(jià)吸入氙氣治療驚恐障礙患者的療效。

處于Ⅳ期臨床試驗(yàn)的藥物有靶向5-HT受體治療廣泛性、分離性和/或社交焦慮癥的青少年的舍曲林（NCT04221997），評估血漿細(xì)胞外囊泡（EV）信號的預(yù)測價(jià)值；靶向GABAA受體治療術(shù)前焦慮的阿普唑侖（NCT04184141），評估阿普唑侖和羥嗪術(shù)前用藥對術(shù)前焦慮和患者滿意度的影響；靶向βA 受體減少公眾演講恐懼的普萘洛爾（NCT02790736），測試普萘洛爾或安慰劑在減輕公開演講方面恐懼的功效。

2 中藥

2.1 已上市中成藥 已上市的臨床用于治療焦慮癥的中成藥較少，主要有以下幾種。

九味鎮(zhèn)心顆粒是一種抗焦慮的中成藥，具有養(yǎng)心補(bǔ)脾、益氣安神的功能，是臨床應(yīng)用較為廣泛的一種中成藥。黃科等［48］系統(tǒng)評價(jià)九味鎮(zhèn)心顆粒治療廣泛性焦慮癥的療效和安全性，整理該藥治療廣泛性焦慮癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，九味鎮(zhèn)心顆粒治療廣泛性焦慮癥療效較好，并且不良反應(yīng)少。

參芪五味子片有健脾益氣、寧心安神的功效，姚旭東等［49］發(fā)現(xiàn)與帕羅西汀治療廣泛性焦慮癥的療效相比，帕羅西汀聯(lián)合參芪五味子顆粒治療能進(jìn)一步減輕患者焦慮抑郁癥狀，提高療效并且安全性高。

穩(wěn)心顆粒有鎮(zhèn)靜、活血、養(yǎng)心安神等作用，為治療心律失常的中成藥，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒還有抗焦慮的作用，能夠有效治療心血管疾病伴焦慮患者，且與使用化學(xué)藥物治療焦慮癥相比安全可靠［50］。

養(yǎng)血清腦顆粒是由四物湯改良而成的中成藥，李東芳等［51］研究發(fā)現(xiàn)，該藥對缺血性腦血管病后焦慮抑郁有療效，安全可靠且不良反應(yīng)少。

柏子養(yǎng)心丸有寧心安神的功效，向琴［52］研究發(fā)現(xiàn)，柏子養(yǎng)心丸聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭片對廣泛性焦慮癥的療效優(yōu)于單用草酸艾司西酞普蘭片。

百樂眠膠囊有養(yǎng)心安神、滋陰清熱功效，對焦慮和失眠有療效，張東子等［53］研究發(fā)現(xiàn)，百樂眠膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭片使用改善患者失眠、焦慮、抑郁的療效優(yōu)于單獨(dú)使用艾司西酞普蘭片。

七葉神安分散片有益氣安神、活血止痛、止血的作用，周建民［54］比較該藥與多慮平治療焦慮癥的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)該藥總體療效與多慮平一致，不良反應(yīng)較少，可以用于焦慮癥的治療。

2.2 處于臨床試驗(yàn)階段的中藥 對中藥開展治療焦慮癥的臨床試驗(yàn)較少。處于探索性研究/預(yù)試驗(yàn)的有：黃金雙參加味顆粒治療冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后合并焦慮、抑郁患者的臨床研究（ChiCTR2000037233），旨在通過多中心、隨機(jī)對照、雙盲研究證實(shí)該中藥復(fù)方的有效性，評價(jià)中藥復(fù)方的安全性。

處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的中藥有王翹楚經(jīng)驗(yàn)方“解郁熄風(fēng)方”治療失眠癥共病焦慮癥的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（ChiCTR2000037366），旨在評價(jià)“疏肝解郁熄風(fēng)方”治療焦慮性失眠癥的療效和安全性。

處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的中藥有大麻二酚治療成人焦慮癥（NCT02548559、NCT04286594），評估大麻二酚對成人焦慮癥的治療效果；chi-902（大麻二酚油）治療社交焦慮癥（NCT04086342），對成人社交焦慮癥患者應(yīng)用大麻二酚油進(jìn)行療效、耐受性及安全性評價(jià)；大麻提取物組合治療癌癥患者疼痛、焦慮和睡眠障礙的相關(guān)癥狀（NCT03948074），旨在確定相對于安慰劑，比較大麻提取物在治療每個(gè)患者的疼痛、焦慮和睡眠障礙的癌癥相關(guān)癥狀的療效；評價(jià)溫膽片治療廣泛性焦慮癥（痰熱內(nèi)擾證）的有效性和安全性隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)（CTR20190422），以安慰劑為對照初步評價(jià)溫膽片治療廣泛性焦慮癥（痰熱內(nèi)擾證）的有效性和安全性；溫膽片治療輕中度廣泛性焦慮癥（痰熱內(nèi)擾證）有效性和安全性的隨機(jī)雙盲安慰劑陽性藥平行對照多中心臨床試驗(yàn)（CTR20201189），以安慰劑和陽性藥為對照初步評價(jià)溫膽片治療輕、中度廣泛性焦慮癥（痰熱內(nèi)擾證）的有效性和安全性。

處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中藥有大麻二酚治療廣泛性焦慮癥（NCT03549819），旨在評估每日大麻二酚（CBD）油膠囊治療焦慮癥癥狀的療效；寧心疏肝法治療老年高血壓患者焦慮抑郁狀態(tài)的療效及其機(jī)制探索（ChiCTR2000037299），探討中藥寧心疏肝顆粒對高血壓合并焦慮抑郁狀態(tài)患者的治療效果，客觀評價(jià)該方緩解焦慮情志障礙的有效性及安全性，為患者提供一種安全、有效、依從性好的中醫(yī)治療方法。

有研究報(bào)道，大麻二酚（CBD）在沒有FDA 批準(zhǔn)的情況下，以各種配方用于治療焦慮，但是其療效、純度和安全性尚不清楚［16］。

溫膽片有理氣化痰、清膽和胃的功效，其抗焦慮的作用機(jī)制可能與降低腦內(nèi)海馬組織單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)［55］。王文秀等［56］觀察溫膽片治療廣泛性焦慮癥（痰熱內(nèi)擾證）的療效，發(fā)現(xiàn)溫膽片在改善患者焦慮、心煩、口干口苦、失眠癥狀方面療效顯著，安全性好。谷叢欣等［57］研究發(fā)現(xiàn)溫膽片聯(lián)合黛力新可明顯改善廣泛性焦慮癥患者的癥狀，比單純使用黛力新治療的療效好。溫膽片的臨床研究樣本量相對較少，在以后的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量來減少統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差，并且也要在日后的研究中增加臨床研究時(shí)間以評價(jià)溫膽片治療廣泛性焦慮癥的長期療效。

3 非藥物干預(yù)措施

用于治療焦慮癥的非藥物干預(yù)措施與藥物治療相比不良反應(yīng)少，對患者損害較小，患者易于接受，避免了藥物濫用帶來的痛苦，雖治療焦慮癥的機(jī)制并不十分明確，但也常被推薦用于臨床焦慮癥的治療，主要有心理療法、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）、針灸、運(yùn)動(dòng)、冥想、熱療、低強(qiáng)度激光刺激、心理健康模塊化方案、皮膚刺激能量共振等，其中心理療法是最主要、最常見的干預(yù)措施。

心理療法包括認(rèn)知行為療法（CBT）、冥想療法、森田療法、家庭療法、催眠療法和正念療法等。CBT 是最受經(jīng)驗(yàn)支持的治療兒童、青少年和成人焦慮癥的心理療法，其他心理療法的證據(jù)基礎(chǔ)遠(yuǎn)不如CBT 堅(jiān)實(shí)［58］。111 項(xiàng)基于兒童焦慮癥治療的研究綜述得出結(jié)論，CBT 的變體（CBT、暴露、CBT 與父母、教育和CBT 與藥物的結(jié)合）在治療青少年焦慮方面達(dá)到了公認(rèn)［59］。87 項(xiàng)針對成人焦慮癥的CBT 研究結(jié)果顯示，特定恐懼癥患者的癥狀降至標(biāo)準(zhǔn)水平的比例為52.7%，社交焦慮癥患者為45.3%，廣場恐懼癥患者為53.2%，廣泛性焦慮癥患者為47.0%［60］。

CIRILLO 等［61］檢索了截至2017 年12 月發(fā)表的文章，對經(jīng)顱磁刺激治療焦慮癥的文章進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明經(jīng)顱磁刺激可能是治療廣泛性焦慮癥的有效方法。一項(xiàng)對國內(nèi)外21 項(xiàng)rTMS 治療廣泛性焦慮癥研究的Meta 分析結(jié)果提示，rTMS 聯(lián)合藥物治療在減少廣泛性焦慮癥患者的焦慮癥狀方面可能比單獨(dú)藥物效果更好［62］。

針灸是一種有效的治療焦慮癥的替代療法，LI 等［63］檢索并總結(jié)針灸治療焦慮癥的系統(tǒng)綜述/Meta 分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究表明針刺組在治療焦慮方面比對照組更有效，但是研究的證據(jù)質(zhì)量較低，需要更多高質(zhì)量的證據(jù)來確定針灸是否比其他療法更有效。

為了解決焦慮與運(yùn)動(dòng)關(guān)系的不明確性，STUBBS 等［64］進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)是改善焦慮癥狀的有效干預(yù)手段，但是還需要更多高質(zhì)量的試驗(yàn)來證明運(yùn)動(dòng)對焦慮的作用。

正念冥想作為單一療法或輔助療法，對抑郁有積極的影響，其影響可以持續(xù)6 個(gè)月或更長時(shí)間，但是在焦慮癥患者中的積極影響卻不常見，證據(jù)支持其作為治療焦慮的輔助用法使用［65］。

用于治療焦慮癥的非藥物干預(yù)措施目前處于臨床探索性研究/預(yù)試驗(yàn)階段有10 項(xiàng)，包括比較θ 短陣快速脈沖（TBS）模式與標(biāo)準(zhǔn)rTMS 模式治療焦慮癥的療效以及神經(jīng)振蕩變化（ChiCTR2000029663），比較兩種模式在治療前、后和隨訪時(shí)腦電活動(dòng)變化，及其與療效的相關(guān)性，初步探討TBS 發(fā)揮臨床治療效果的電生理學(xué)機(jī)制。移動(dòng)化網(wǎng)絡(luò)認(rèn)知行為治療干預(yù)社交焦慮癥（ChiCTR1900027803），考察這種干預(yù)社交焦慮癥的新方法在中國社交焦慮人群中的有效性。經(jīng)顱磁刺激對焦慮癥共病強(qiáng)迫癥患者的影響（ChiCTR2000034814），探索經(jīng)顱磁刺激對焦慮癥共病強(qiáng)迫癥患者的作用?！白趟尽狈ㄡ槾讨委煔庥艋鹦蛷V泛性焦慮癥（ChiCTR2000033100），探討滋水涵木針法對氣郁化火型廣泛性焦慮癥的治療效果，并通過縱向隨訪探討滋水涵木針法能否預(yù)防焦慮癥患者的復(fù)發(fā)。電針“四神聰”“百會(huì)穴”對婦科腔鏡手術(shù)術(shù)前焦慮的影響（ChiCTR2000031468），探究電針“四神聰”“百會(huì)穴”改善患者術(shù)前焦慮，以減少麻醉誘導(dǎo)時(shí)鎮(zhèn)靜藥物使用的效果。非藥物方式對學(xué)齡前兒童術(shù)前焦慮的影響（ChiCTR2000033583），探究父母通過講繪本故事的方式告知學(xué)齡前兒童手術(shù)及麻醉信息是否能夠降低兒童術(shù)前焦慮。高精度經(jīng)顱直流電刺激治療廣泛性焦慮癥的隨機(jī)對照研究（ChiCTR2000036456），探討此療法治療廣泛性焦慮癥的療效。聲景治療對焦慮癥的康復(fù)機(jī)理研究（ChiCTR2000035996），評價(jià)聲景對于焦慮癥的干預(yù)效果。低強(qiáng)度超聲神經(jīng)刺激對腦卒中后焦慮抑郁癥的輔助治療的臨床研究（ChiCTR2000035582），旨在研究新型治療手段低強(qiáng)度超聲來緩解并治療腦卒中后焦慮抑郁癥，緩解患者的痛苦，并促進(jìn)卒中康復(fù)。不同音樂時(shí)長對減輕術(shù)前患者焦慮有效性的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（ChiCTR2000035548），比較30 min 和45 min 的音樂干預(yù)對減輕擇期手術(shù)患者術(shù)前焦慮的療效。

處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的有2 項(xiàng)，即低磁場磁刺激的開放標(biāo)簽研究（NCT02542475），評估日常低磁場磁刺激療法對患有情感障礙和/或焦慮癥的參與者的影響；有無恐懼消退訓(xùn)練的低強(qiáng)度激光刺激對病理性恐懼改變的影響（NCT02926352），旨在測試低水平激光治療是否能增強(qiáng)恐懼消退訓(xùn)練在病理性恐懼改變中的功效，調(diào)查低水平激光治療作為焦慮/恐懼的獨(dú)立干預(yù)的有效性。

處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的有6 項(xiàng)，分別為跨診斷認(rèn)知行為療法治療焦慮癥（NCT03810456），旨在評價(jià)此療法在改善退伍軍人重返社區(qū)和生活質(zhì)量方面的有效性；香港青少年常見精神障礙統(tǒng)一治療方案的研究（NCT04091139），評價(jià)治療香港青少年情緒障礙的療效；短期和長期的團(tuán)體心理治療臨床試驗(yàn)（NCT00521417），比較不同長度的團(tuán)體心理治療后的變化從而調(diào)查治療持續(xù)時(shí)間的重要性；催眠對近距離放射治療患者焦慮和疼痛的影響（NCT03755895），通過量化患者在手術(shù)過程中感受到的焦慮和疼痛來評估近距離放射治療期間催眠的作用；運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)認(rèn)知行為療法治療廣泛性焦慮癥臨床試驗(yàn)（NCT02690441），評估運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)認(rèn)知行為療法對老年廣泛性焦慮癥患者的療效，研究者還將研究治療對生物、生理和神經(jīng)心理學(xué)測量的影響；網(wǎng)絡(luò)干預(yù)對牙科焦慮的療效（NCT03680755），評估一種基于互聯(lián)網(wǎng)的認(rèn)知行為療法對參加門診的牙科焦慮患者干預(yù)的有效性。

處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的只有1 項(xiàng)，即皮膚刺激能量共振治療需要骨科手術(shù)的焦慮患者的有效性試驗(yàn)（NCT03773198），評估皮膚刺激能量共振治療需要骨科手術(shù)的焦慮患者的有效性。

處于Ⅳ期臨床試驗(yàn)的有3 項(xiàng)，分別為催眠與術(shù)前用藥對婦科手術(shù)圍術(shù)期焦慮的療效比較（NCT03327506），評估在腹腔鏡婦科手術(shù)前夕進(jìn)行的催眠治療的效果；焦慮的治療：冥想和艾司西酞普蘭（NCT03522844），評估正念減壓（MBSR）與焦慮癥藥物治療對焦慮癥癥狀的相對有效性和二者的比較效果；熱療法治療廣泛性焦慮癥的臨床試驗(yàn)（NCT03277339），量化熱療法對廣泛性焦慮癥的治療效果。

4 展望

對于焦慮癥，藥物治療依然是目前的主要處置方式，其中靶向GABA、5-HT、H1 等受體的藥物顯示出一定的療效。同時(shí)，抗抑郁藥物SSRIs 和SNRIs 是大多數(shù)焦慮癥的主要一線用藥，三環(huán)類抗抑郁藥因其不良反應(yīng)明顯和安全性低而不受歡迎。而苯二氮類藥物因?yàn)榘踩院徒鋽喾磻?yīng)等問題，專家建議將其作為二線或三線藥物使用。由于目前治療焦慮癥的藥物存在不良反應(yīng)多和戒斷反應(yīng)等缺點(diǎn)，因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)和研究安全性更高的藥物是一個(gè)重要的研究方向。現(xiàn)階段開展的中藥治療焦慮癥的臨床試驗(yàn)較少，而中醫(yī)其他治療方式如針灸和按摩等的臨床研究更是缺乏，但在實(shí)際臨床上中醫(yī)對焦慮癥的處理似乎更有效果，因而中醫(yī)治療焦慮癥的臨床研究尚需加強(qiáng)。心理療法因其引起的不良反應(yīng)少也是焦慮癥常用的治療方法，對于焦慮癥狀嚴(yán)重的患者的治療，心理療法和藥物治療可以相結(jié)合。心理療法中除了認(rèn)知行為療法具有較為豐富的治療經(jīng)驗(yàn)外，其他的心理療法臨床經(jīng)驗(yàn)相對較少。所以在臨床試驗(yàn)中也應(yīng)重視各種心理療法的臨床研究?？傊槍箲]癥這種常見精神疾病，還需要更深入、更廣泛的開展基礎(chǔ)及臨床研究。

作者貢獻(xiàn)：李麥嘉、程肖蕊、劉西建進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；李麥嘉、葉田園、程肖蕊、劉西建撰寫論文；李麥嘉、葉田園、齊冬梅、程肖蕊、劉西建負(fù)責(zé)論文的修訂；程肖蕊、劉西建負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。