免疫性疾病繼發(fā)性ITP臨床特點(diǎn)及治療研究進(jìn)展①

楊慕然 周澤平

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院,昆明 650101)

2009年，國際專家工作小組定義了成人和兒童免疫性血小板減少性紫癜的專業(yè)術(shù)語及療效標(biāo)準(zhǔn)，并定義了繼發(fā)性免疫性血小板減少(secondary immune thrombocytopenia,sITP)的概念[1]。原發(fā)性ITP(primary immune thrombocytopenia，pITP)是一種由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的出血性疾病，以血小板生成減少和破壞過多(血小板計(jì)數(shù)<100×109L-1)為主要特征。pITP目前仍是一種排除性診斷，單純依靠骨髓細(xì)胞學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢測并不能作為診斷pITP的金標(biāo)準(zhǔn)，需要謹(jǐn)慎排除其他可能的sITP。sITP由多種復(fù)雜因素或疾病共同作用所致，包括藥物誘導(dǎo)，如肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥或其他疾病，如自身免疫性疾病[(系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythem-atosus，SLE)、抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)、免疫甲狀腺疾病(autoimmune thyroid diseases,AITD)或Evans綜合征(evans syndrome,ES)]，淋巴細(xì)胞增生性疾病(慢性淋巴細(xì)胞白血病或非霍奇金淋巴瘤)或慢性感染(伴有幽門螺桿菌、人類免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒等慢性感染)。另外，兒童在接種麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹等疫苗后，也可導(dǎo)致sITP[1]。在sITP的誘因中，免疫相關(guān)疾病因其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等和pITP有較多的相似之處，所以免疫性疾病sITP和pITP在臨床鑒別診斷中相對困難。最近由美國血液學(xué)協(xié)會發(fā)布的ITP的診斷和治療指南中也提及需鑒別sITP與pITP,且針對pITP的治療建議與sITP的實(shí)際治療策略也有重合之處[2]。因此本文將對免疫性疾病sITP的臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以加深對sITP的認(rèn)識。

1 免疫性疾病sITP臨床特點(diǎn)

1.1SLE SLE是一種好發(fā)于青年女性，并伴有多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病。據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會的分類標(biāo)準(zhǔn)，血小板減少是SLE血液學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[3]。約10%～40%的SLE患者伴有血小板減少，但嚴(yán)重的血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<10×109L-1)僅占5%[4]。研究表明B細(xì)胞過度激活及抗血小板抗體、抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies,APL)生成是SLE sITP的主要機(jī)制[5]。最近一項(xiàng)關(guān)于SLE患者血小板減少的發(fā)生與抗磷脂抗體譜關(guān)系的meta分析中發(fā)現(xiàn)，納入研究的9 019例SLE患者中，APL陽性的SLE患者中有29%伴有血小板減少，血小板減少與APL亞型中的狼瘡抗凝物(LA)和抗心磷脂抗體IgG有關(guān)[6]。

SLE sITP與pITP在臨床表現(xiàn)上有多個相似之處，輕、中度血小板減少的SLE患者或pITP患者出現(xiàn)皮膚點(diǎn)狀出血、紫癜和瘀斑等；嚴(yán)重和/或難治性患者出現(xiàn)明顯皮膚、黏膜、胃腸道、泌尿系統(tǒng)和陰道出血現(xiàn)象，甚至出現(xiàn)顱內(nèi)出血?；顒悠赟LE患者，血小板減少更為明顯，且部分患者可出現(xiàn)溶血性貧血、神經(jīng)精神疾病和腎臟疾病，這需要和微血管病性溶血性貧血相區(qū)別[4]。兒童期系統(tǒng)性紅斑狼瘡(CSLE)sITP的發(fā)生率高于成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡(ASLE)，且CSLE伴有較多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和出血性表現(xiàn)[5]。血小板減少程度與SLE疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，也與其預(yù)后相關(guān)，恢復(fù)血小板水平可改善SLE sITP患者生存情況[7-8]。最近中國SLE治療與研究小組報道了關(guān)于中國SLE相關(guān)血小板減少患者的流行病學(xué)和臨床調(diào)查，發(fā)現(xiàn)2 104例SLE患者有342例(16.3%)發(fā)生血小板減少，血小板減少的SLE患者長期生存率下降[9]。

SLE患者在實(shí)驗(yàn)室檢查方面有抗核抗體、抗dsDNA等自身抗體陽性、C3、C4補(bǔ)體低下、各類炎癥指標(biāo)升高(如紅細(xì)胞沉降速度、血清C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子)等結(jié)果，這可作為SLE sITP與pITP的鑒別要點(diǎn)。目前已有研究評估了ITP患者的抗核抗體(ANA)與SLE的關(guān)系，但結(jié)果尚無定論。研究認(rèn)為血小板減少患者中可發(fā)現(xiàn)ANA抗體和抗SSA抗體，但并不足以確定血小板減少患者有發(fā)展為SLE的風(fēng)險[10-11]。但也有報道認(rèn)為高滴度ANA抗體是血小板減少患者發(fā)展成SLE的敏感指標(biāo)[12]。因此，對血小板減少患者進(jìn)行ANA滴度檢查，完善SLE相關(guān)的其他實(shí)驗(yàn)室檢查，并仔細(xì)檢查患者的皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟，有助于pITP與SLE sITP的鑒別[13]。

1.2APS APS是一種全身性自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是APL抗體水平持續(xù)升高，出現(xiàn)血液系統(tǒng)(血小板減少癥、靜脈血栓形成)、產(chǎn)科(習(xí)慣性流產(chǎn))、神經(jīng)系統(tǒng)(中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作、偏頭痛、癲癇、認(rèn)知功能障礙、多發(fā)性硬化癥)、心血管(心臟瓣膜病)、皮膚(皮膚潰瘍和壞死)、腎(腎小球腎血栓形成微血管病)和骨(骨缺血性壞死、非創(chuàng)傷性骨折)等受累表現(xiàn)[14-15]。

血小板減少是APS的非標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)之一，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能包括抗血小板糖蛋白抗體誘導(dǎo)血小板破壞、APL抗體介導(dǎo)血小板活化和消耗[15-17]。APS sITP的患病率約在20%～53%，在APS和繼發(fā)性APS患者中有不同的發(fā)病率[18]。雖然APS可伴有血小板減少，但一般是中度減少，臨床表現(xiàn)不明顯，還有血栓形成的特點(diǎn)。因此根據(jù)APS引起的多系統(tǒng)受累表現(xiàn)及血栓形成可與pITP進(jìn)行鑒別。部分APS患者(<1%)會出現(xiàn)威脅生命的情況，稱為災(zāi)難性抗磷脂綜合征(CAPS)，是一種血栓性微血管病，其特點(diǎn)是在短時間內(nèi)形成多個器官血栓[19]。而在高危APS患者中血小板計(jì)數(shù)下降可被認(rèn)為是疾病進(jìn)展到CAPS的危險信號[20]。自身免疫性疾病患者中血小板計(jì)數(shù)低是APL攜帶者血栓形成的危險因素[21]。另外一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)APS抗體陽性增加了血栓事件發(fā)生風(fēng)險，5年無血栓生存率僅為39%，明顯低于APS抗體陰性患者。因此對血小板減少的初診患者進(jìn)行APL抗體檢查，并結(jié)合臨床表現(xiàn)及骨髓穿刺等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，不僅有助于APS sITP與pITP的鑒別，也可鑒別出pITP中具有APS特征(即血栓形成或流產(chǎn))的高風(fēng)險組[22]。

1.3自身免疫甲狀腺疾病 AITD是T細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫疾病，包括Graves病和橋本甲狀腺炎，兩者均以產(chǎn)生甲狀腺自身抗體的和甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤為特征。Graves病和橋本甲狀腺炎是機(jī)體因感染和其他自身免疫作用產(chǎn)生抗甲狀腺自身抗體，可分別出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)和減退的臨床表現(xiàn)。Graves病常表現(xiàn)為心悸、乏力、怕熱、多汗、食欲亢進(jìn)等癥狀。橋本甲狀腺炎可出現(xiàn)便秘、皮膚干燥、體重增加、不耐寒和疲勞等癥狀。

目前文獻(xiàn)報道血小板相關(guān)IgG和/或特異性抗血小板自身抗體在血小板減少的AITD患者中陽性率為83%，89%血小板減少的TAD患者和18%的pITP患者均可檢測到甲狀腺自身抗體[23]。盡管在兒童慢性ITP患者中抗甲狀腺抗體(包括抗甲狀腺過氧化物酶、抗甲狀腺球蛋白)的陽性率為18%～36%[24-25]。但有研究認(rèn)為自身免疫性甲狀腺炎在兒童ITP患者中并不能作為慢性ITP的預(yù)后指標(biāo)[26-27]。Graves病血小板減少多呈輕度或中度，其血小板數(shù)量減少的機(jī)制主要是甲狀腺激素水平升高導(dǎo)致血小板破壞增加及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活。而有關(guān)橋本氏甲狀腺炎血小板減少的文獻(xiàn)較少。最近一項(xiàng)病例報告是關(guān)于1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重ITP出血表現(xiàn)，在排除病毒感染及藥物誘導(dǎo)、抗核抗體和抗dsDNA等自身免疫性疾病后，因甲狀腺抗體篩查顯示抗甲狀腺素過氧化物酶抗體陽性、甲狀腺刺激素水平較高、游離T4和T3水平正常診斷為橋本甲狀腺炎[28]。

有關(guān)于甲狀腺疾病和ITP的文獻(xiàn)主要由病例報告和小型回顧性研究組成，因此還需更多基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)甲狀腺疾病引起血小板減少的發(fā)病機(jī)制。在臨床診療中，當(dāng)ITP患者出現(xiàn)甲亢或甲減的臨床表現(xiàn)時，可進(jìn)行甲狀腺功能及甲狀腺抗體檢查，以尋找患者的原發(fā)疾病，有針對性地進(jìn)行治療。

1.4ES ES是以自身免疫性溶血性貧血(autoim-mune hemolytic anemia,AIHA)、ITP和/或免疫性中性粒細(xì)胞減少為特征的一種自身免疫性疾病[29]。臨床表現(xiàn)以貧血(蒼白、無力、疲勞、黃疸)和血小板減少(瘀斑、牙齦腫大和鼻出血)為主。ES與免疫調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制主要包括機(jī)體產(chǎn)生針對紅細(xì)胞、血小板的特異性自身抗體、CD4/CD8比值降低、Th1/Th2比值異常等[30]。

ES可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，伴有血液系統(tǒng)惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病或其他特殊疾病時定義為繼發(fā)性ES。原發(fā)性ES是一種排除性診斷，必須排除繼發(fā)性病因才能診斷。在一項(xiàng)關(guān)于ES發(fā)病率的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，ES的發(fā)病率隨時間的遷移而提高。ES死亡率在診斷后第1年較高，這一發(fā)現(xiàn)適用于原發(fā)ES和繼發(fā)ES鑒別。繼發(fā)于感染和血液惡性腫瘤的ES患者死亡風(fēng)險較高。原發(fā)ES患者總體預(yù)后與單純AIHA患者相似，但較ITP患者總體預(yù)后較差[31]。

ES患者除有血小板減少外，還可有網(wǎng)織紅細(xì)胞增多、球形紅細(xì)胞增多、間接膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高和直接抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)陽性等溶血性貧血癥狀。當(dāng)血小板減少患者出現(xiàn)免疫性溶血的表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果時，應(yīng)多考慮ES的診斷，有助于pITP鑒別[30]。

1.5其他 其他免疫性疾病多出現(xiàn)血小板減少，如常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID)，也稱遲發(fā)性低丙種球蛋白血癥，其特點(diǎn)是低免疫球蛋白和抗體缺失，但CVID相關(guān)性ITP的發(fā)病機(jī)制尚未待確定[32]。因此在pITP的診斷中，應(yīng)考慮此類疾病。

2 免疫性疾病sITP治療進(jìn)展

pITP經(jīng)典的一線治療方法以口服糖皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)為主，其主要機(jī)制是抑制抗體介導(dǎo)的血小板破壞。另外對激素治療無效的pITP患者可采取TPO或TPO受體激動劑、利妥昔單抗、脾切除等作為二線治療。硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長春堿類等免疫抑制劑也可用作個體化的二線治療。近年來，針對血小板生成減少及B細(xì)胞引起血小板破壞的機(jī)制，促血小板生成藥物如重組人血小板生成素、艾曲波帕和羅米司亭，以及抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)等藥物越來越多地用于pITP治療[2]。sITP患者的治療主要是針對原發(fā)病的治療，與pITP本身的治療存在重疊。以下將對目前用于sITP的治療方案進(jìn)行綜述。

2.1SLE 輕度血小板減少或無癥狀的SLE sITP患者僅需針對原發(fā)病治療，無須針對血小板減少進(jìn)行特殊治療。只有當(dāng)嚴(yán)重出血危及生命時，需要積極的免疫治療和/或外科治療，以減緩病程發(fā)展，改善預(yù)后。其免疫治療包括糖皮質(zhì)激素的經(jīng)典一線治療，另外激素治療無效的患者或需要持續(xù)中等劑量激素治療的患者，可選用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、達(dá)那唑和靜脈免疫球蛋白等二線治療。其中脾切除術(shù)用于治療SLE sITP仍存在爭議，一些研究認(rèn)為脾切除是治療SLE sITP是安全有效的，且腹腔鏡脾切除術(shù)優(yōu)于開腹手術(shù)[33-34]。然而，這些研究樣本量較少，需要進(jìn)一步研究闡明開腹脾切除術(shù)或腹腔鏡脾切除術(shù)的治療效果和安全性。

在PITP中，血小板生成素受體激動劑(TPO-RAs)、抗CD20單克隆抗體(如利妥昔單抗)已作為二線治療藥物被廣泛應(yīng)用。但目前利妥昔單抗和TPO-RAs用于治療SLE或APS sITP的安全性和有效性的文獻(xiàn)大多是回顧性研究[35-37]。另外考慮到SLE患者中可檢測到APL抗體，有研究分析了TPO-RAs治療SLE并發(fā)血栓的風(fēng)險，建議當(dāng)SLE血小板減少患者在選用TPO-RA治療前，應(yīng)進(jìn)行APL抗體篩查，以防止血栓事件的發(fā)生[38]。且目前利妥昔單抗并未獲得用于SLE治療的批準(zhǔn)，因此設(shè)計(jì)證實(shí)利妥昔單抗治療可行性和有效性的前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)是必要的。

2.2APS 當(dāng)APS為原發(fā)疾病時，其治療是以抗凝為主，以預(yù)防惡性血栓事件的發(fā)生[39]。由于缺乏關(guān)于APS繼發(fā)ITP治療的專門文獻(xiàn)，APS發(fā)生嚴(yán)重血小板減少的治療通常是根據(jù)pITP指南改編的。然而IVIg的潛在副作用是血栓形成，也很少有專門關(guān)于IVIg在APS中的安全性研究。并且，最近的1例病例系列報告描述了9例自身免疫性疾病患者接受IVIg治療并發(fā)展為血栓栓塞性疾病的情況(其中包括2例sAPS患者)[40]。所以目前IVIg是否可用于APS ITP治療仍有爭議。

多數(shù)抗凝藥物的對照研究是排除血小板計(jì)數(shù)低于50×109L-1的患者，幾乎沒有前瞻性研究證據(jù)可為APS sITP提供明確的抗凝治療方案。一個相對合理的方法是從癌癥患者出現(xiàn)血小板減少且有深靜脈血栓病史的抗凝治療方案中推斷出來，根據(jù)該方案，血小板計(jì)數(shù)>50 ×109L-1者給予全劑量依諾肝素，血小板計(jì)數(shù)在(25～50)×109L-1給予半劑量依諾肝素，血小板計(jì)數(shù)<25 ×109L-1評估利弊后權(quán)衡使用[16,41]。所以APS sITP進(jìn)行抗凝治療前，應(yīng)評估出血和血栓形成風(fēng)險，治療必須個體化。

3 AITD

與其他sITP一樣，控制相關(guān)原發(fā)病有助于控制血小板減少進(jìn)程，改善總體療效。文獻(xiàn)報道，當(dāng)血小板減少及甲狀腺功能檢查結(jié)果異常同時存在時，甲狀腺疾病的診斷極易被忽視。盡管免疫抑制治療血小板減少會出現(xiàn)短暫的甲狀腺功能恢復(fù)，但掩蓋了Graves病本身癥狀，且血小板減少也會反復(fù)發(fā)作。采用甲基咪唑進(jìn)行抗甲狀腺治療后可使血小板增加，并達(dá)到相對安全的計(jì)數(shù)水平[42]。此外，也有文獻(xiàn)報道采用左旋甲狀腺素治療甲狀腺功能減退，部分難治性血小板減少癥狀消退或改善，血小板計(jì)數(shù)也逐漸恢復(fù)正常[28]。因此對合并血小板減少的免疫性甲狀腺疾病患者進(jìn)行甲狀腺治療可緩解血小板減少。

4 ES

原發(fā)性和繼發(fā)性ES的治療方案和治療反應(yīng)均有不同，繼發(fā)性ES主要針對感染、腫瘤等原發(fā)病治療。原發(fā)性ES主要是針對血小板和血紅蛋白水平明顯降低進(jìn)行對癥治療，其中糖皮質(zhì)激素、IVIg被推薦為一線治療藥物，在治療過程中當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血癥狀時，可臨時給予紅細(xì)胞/血小板輸注。利妥昔單抗、霉酚酸酯、環(huán)孢素、脾切除術(shù)等也可用作二線治療方式。多數(shù)原發(fā)性ES患者對一線或二線治療方式敏感，效果可能會持續(xù)幾年。然而，對于嚴(yán)重和/或復(fù)發(fā)的患者，也可采取三線治療，主要方式包括環(huán)磷酰胺、阿侖單抗、血小板生成素受體激動劑或干細(xì)胞移植[29-30,43-45]。

最近一項(xiàng)研究比較了ES和ITP患者接受脾切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示在ES研究組中，脾切除的初始有效率為85.7%，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為42.8%，長期(1年)有效率為42.8%；ITP組初始有效率為90.9%，長期有效率為70.1%[46]。因此進(jìn)一步研究和開發(fā)針對ES的其他有效治療方式是必要的。霉酚酸酯(MMF)是一種新型免疫抑制劑，在體內(nèi)代謝成有活性的霉酚酸，通過非競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成，已被證實(shí)對ITP患者有效[43]。最近一項(xiàng)多中心回顧性研究中評價了MMF在40例ITP患兒和16例ES患兒中的使用情況，發(fā)現(xiàn)ITP組和ES組有效率分別為58%和81%，完全緩解率分別為32%和81%[47]。表明MMF用于治療原發(fā)ES是安全有效的，治療反應(yīng)快速，可替代其他昂貴的二線治療藥物。原發(fā)性ES是一種較少見的疾病，血小板減少的病程長短不一，且可反復(fù)發(fā)作，治療方案也較多。因此針對血小板減少的患者應(yīng)選用合適的治療方案，使患者得到有效緩解，并減少疾病復(fù)發(fā)，增加治愈機(jī)會。

目前ASH發(fā)布的ITP國際指南中并不建議對APL、抗核抗體、抗甲狀腺抗體與甲狀腺功能進(jìn)行常規(guī)檢測，但當(dāng)血小板減少是由其他自身免疫性疾病引起時，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)免疫分子檢測。診斷pITP前，排除各類繼發(fā)ITP病因是必要的，因?yàn)獒槍Σ煌∫蛞鸬难“鍦p少治療策略各有不同。pITP的治療目標(biāo)不是使血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，而是將血小板計(jì)數(shù)維持在一個成功防止自發(fā)性出血的安全水平，提高ITP患者生活質(zhì)量。而自身免疫性疾病的sITP，由于血小板減少與疾病發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，且部分sITP的診斷及治療較為復(fù)雜，其治療原則有時不同于pITP的標(biāo)準(zhǔn)治療。因此當(dāng)sITP診斷明確時，有效地治療特定的自身免疫性疾病，配合針對血小板減少的對癥治療，可明顯改善疾病預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。