中醫(yī)藥治療骨髓增生異常綜合征研究進展*

楊 娜 周永明

（上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種以無效造血、難治性血細胞減少、高風險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特點的惡性血液系統(tǒng)疾病。目前西醫(yī)治療多以去甲基化治療、免疫調(diào)節(jié)治療及對癥支持治療為主，臨床療效欠佳，而中醫(yī)藥治療MDS可以調(diào)節(jié)免疫、改善骨髓造血、誘導分化、促進凋亡等，聯(lián)合西醫(yī)治療可提高臨床療效，減少西藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，具有鮮明的特色優(yōu)勢。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥治療MDS的文獻報道增多且療效較佳，現(xiàn)整理如下。

1 中醫(yī)病名

中醫(yī)古籍中無MDS之病名，按照其臨床癥狀多可歸于“虛勞”“血證”等范疇。2008年由中國中西醫(yī)結(jié)合學會血液病專業(yè)委員會和中華中醫(yī)藥學會血液病分會聯(lián)合組織專家就常見血液病中醫(yī)病證名進行專題討論并達成共識，將MDS的中醫(yī)病名確定為“髓毒勞”，體現(xiàn)了本病的病位、病性、病狀，表明本病病位在骨髓、病因與邪毒密切相關(guān)、臨床表現(xiàn)以虛勞證候為主［1］。

2 病因病機

多數(shù)血液病醫(yī)家認為MDS為本虛標實的復雜血液系統(tǒng)疾病，本虛主要責之為脾腎虧虛，或因先天不足，或因后天失養(yǎng)包括過勞、情志失調(diào)、藥毒等。亦有醫(yī)家認為素體陽虛也是重要病因；標實則主要為毒、瘀、熱等。劉鋒等認為，MDS發(fā)病以素體正虛為本，尤以脾腎虛衰為要，兼以感受邪毒為源，邪毒內(nèi)侵，深伏骨髓，耗損正氣，使正虛亦甚，氣血生化乏源，離經(jīng)之血瘀滯骨髓臟腑，毒瘀互結(jié)，導致氣血生化失常，遷延難愈［2］。劉寶文等認為MDS證屬本虛標實，病位主要涉及脾腎二臟，病因病機為先天不足，后天失養(yǎng)，傷及脾胃，致使氣血生化無力，正虛難抗邪毒，日久耗氣傷陰，久虛難愈，故發(fā)為MDS［3-4］。蔣文明等認為MDS以脾腎虧虛為本，脾腎虧虛則氣血津液無以生，又以熱毒血瘀為標，熱毒內(nèi)蘊，燒煉其血，煎熬陰液，則血凝痰瘀，日久侵入骨髓，則臟腑大虛，氣血衰敗，發(fā)為本病［5］。李成銀等［6］認為MDS的基本病機為“陽虛寒毒”，陽氣虛衰則陰毒凝聚，內(nèi)伏成積，以致造血功能失調(diào)，從而發(fā)為MDS。陳斌等認為MDS的以先天稟賦薄弱為病因，加之后天失養(yǎng)，損及脾腎，以致氣血陰陽虧虛，陰陽失衡，則臟腑功能衰退，邪毒內(nèi)侵，瘀毒互結(jié)，發(fā)為本?。?］。孫偉正等認為MDS發(fā)病外因為邪毒入侵伏于骨髓，內(nèi)因為肝、脾、腎三臟虧虛［8］。朱文偉等［9］通過對MDS“同病類證”研究認為MDS主證為正虛毒蘊，類證主要涵蓋脾腎陽虛及脾腎陰虛兩個證候，兼證以熱毒熾盛、血熱妄行、毒瘀阻滯為主。

3 治則治法

由于MDS本虛標實的病因病機，治則治法多從治本與治標兩方面考慮，并且在疾病發(fā)展的不同時期，權(quán)衡扶正與祛邪的比重，疾病早期或緩解期以扶正為主，而疾病末期或急性期，急則治其標，以祛邪為要。李冬云等認為治療MDS應(yīng)以分期論治為基礎(chǔ)，急性期以祛邪為要，緩解期以扶正為主兼以祛邪，在分期論治的基礎(chǔ)上結(jié)合臟腑辨證以疏肝理氣、調(diào)暢情志［10］。王茂生等［11］認為MDS正虛主要為氣血陰陽之不足，邪實主要為火、毒、熱、瘀，故治則治法多以清熱解毒、滋陰益氣為主，臨床常以參芪殺白湯為底方，以達到攻補兼施、扶正祛邪之效。趙攀等［12］將MDS辨證分為肝腎陰虛與脾腎陽虛兩個證型，在服用復方青黃散的基礎(chǔ)上，給予肝腎陰虛證患者以知柏地黃湯加減治療，而歸屬脾腎陽虛證的患者則給予六味地黃合四君子湯加減治療。夏蕓蕓等［13］通過對既往已發(fā)表的中醫(yī)藥治療MDS相關(guān)文獻進行Meta分析認為治療MDS多以補腎健脾、解毒化瘀為法。段赟等［14］認為中醫(yī)藥治療MDS可與現(xiàn)代醫(yī)學結(jié)合，對于IPSS危險度中低?；蛑形?1組的患者，臨床辨證為邪毒內(nèi)蘊、氣血虧虛，治以扶正為主，輔之祛邪；對于IPSS危險度中的中危-1組及中危-2組，治療以扶正祛邪并重、標本同治；對于IPSS危險度中的中危-2組、高危組，治療以祛邪為主，扶正為輔。除此之外，還可以結(jié)合實驗室檢查，若患者重度貧血，多以補氣養(yǎng)血為主并少佐清熱解毒之藥防止助長邪毒；若患者血小板極度減少，則應(yīng)祛邪扶正并用；若白細胞減少明顯，則應(yīng)在補陽之品中加入滋陰養(yǎng)血之品，以達陰中求陽之功；若骨髓原始細胞比例增多明顯者，應(yīng)以標本兼顧，不可一味祛邪防止過傷氣血。

3.1 臨床治療

3.1.1 中西醫(yī)結(jié)合治療 多位醫(yī)家通過臨床觀察得出中西醫(yī)結(jié)合治療比單純采用西藥治療的有效率更高，而且對于提高預后、改善患者生活質(zhì)量、減輕不良反應(yīng)等方面有確切療效。例如劉欣等［15］通過研究表明在西藥治療的基礎(chǔ)上加用補腎健脾中藥治療MDS可以使中低危MDS患者外周血常規(guī)相關(guān)指標更為穩(wěn)定，并且在改善患者臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量等方面作用顯著。郭明等［16］通過研究表明益髓膏方聯(lián)合EPO治療的MDS可改善患者中醫(yī)臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，在提升低危患者的紅細胞計數(shù)和血紅蛋白濃度方面有一定治療效果。丁曉慶等［17］通過研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)血活血方（黃芪、地黃、當歸、枸杞子、龜板、黨參、白芍、何首烏、桃仁、土鱉蟲、陳皮、茯苓、丹參、紅花、肉蓯蓉、白術(shù)、川芎、菟絲子、鹿角、水蛭）聯(lián)合司坦唑醇及維A酸治療可改善MDS-RA患者的臨床癥狀、提高患者預后。侯鴻燕等［18］通過對填髓解毒自擬方（黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、當歸、丹參、熟地黃、補骨脂、女貞子、菟絲子、半枝蓮、白花蛇舌草、甘草）聯(lián)合西藥治療MDS的臨床研究，認為該治療方法可以提高外周血象、改善中醫(yī)證候、減少不良事件的發(fā)生。張順賢等［19］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)加味蘭州方聯(lián)合環(huán)孢素A治療MDS（低危/中危-1）患者可提高患者外周血象、改善骨髓造血功能。王會朋等［20］通過對中西醫(yī)結(jié)合治療MDS的臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)加用中藥治療（太子參、炙黃芪、生地黃、熟地黃、白術(shù)、白芍、當歸、川芎、鹿角膠、阿膠、桂圓肉、茯苓、黃精、制何首烏、枸杞子、陳皮、炙甘草、生姜、大棗等）的觀察組有效率為81.67%，高于僅使用西醫(yī)常規(guī)治療對照組的63.33%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。馬西虎等［21］通過對100例中西醫(yī)結(jié)合治療MDS患者的臨床觀察研究得出，中西醫(yī)結(jié)合治療改善率比單純采用西藥治療更高，而且對大部分中醫(yī)臨床癥狀有更為顯著的改善，認為中西醫(yī)結(jié)合治療MDS能提高治療效果、改善患者生存質(zhì)量。張宇等［22］通過對6例造血干細胞移植聯(lián)合清瘟敗毒飲或膈下逐瘀湯、青蒿鱉甲湯合十全大補湯的觀察研究表明中醫(yī)藥在造血干細胞移植治療MDS過程中可以改善患者癥狀、減輕移植物抗宿主?。℅VHD）。

3.1.2 中醫(yī)治療 楊紅蓉等［23］通過臨床研究證明雄黃聯(lián)合益髓解毒方治療低危及中危MDS可有效提高骨髓紅系并調(diào)節(jié)細胞免疫，延緩疾病進展，且安全性良好。黃玉靜等［24］認為益髓理血飲可以提高MDS-RA患者的外周血象，尤以血紅蛋白濃度、血小板計數(shù)為甚，且可以改善骨髓病態(tài)造血、提高療效、延長生存時間。李章球等［25］通過臨床研究表明青黃散聯(lián)合紫河車治療各類型的MDS均有確切療效，且各類型MDS之間療效無統(tǒng)計學差異，值得臨床推廣。丁皓等［26］認為再造生血膠囊與復方皂礬丸均可以改善MDS患者病態(tài)造血、降低中醫(yī)證候積分，且臨床安全性高。許婧嫻等［27］通過對雄黃及其復方治療MDS的Meta分析認為，雄黃及其復方或可成為治療MDS的有效替代藥物。

4 機制研究

4.1 改善細胞因子水平

荊向景等［28］通過隨機數(shù)字表法將50例MDS患者進行1∶1分組，其中對照組予以地西他濱及紅細胞生成素治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以健脾益髓解毒方（基礎(chǔ)方：黃芪、茯苓、白術(shù)、生地黃、黃精、淫羊藿、枸杞子、女貞子、當歸、旱蓮子、地骨皮、補骨脂、菟絲子、山茱萸）聯(lián)合雄黃治療，發(fā)現(xiàn)觀察組患者血清可溶性細胞黏附分子-1水平顯著降低、轉(zhuǎn)化生長因子β1、白血病抑制因子水平明顯升高，且不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組小，差異有統(tǒng)計學意義。

4.2 改善調(diào)節(jié)T細胞水平

吳敏等［29］將70例患者按1∶1隨機分為對照組與觀察組各35例，其中對照組采用EPO、去甲基化、抗感染等對癥治療的基礎(chǔ)上服用補髓生血顆粒；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合正源養(yǎng)榮方治療3個月，發(fā)現(xiàn)治療后兩組CD4+CD25+Treg細胞比例均較治療前降低（均P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示補髓生血顆粒聯(lián)合正源養(yǎng)榮方可以影響調(diào)節(jié)T細胞水平從而改善患者免疫功能，安全有效地改善MDS患者癥情。

4.3 降低基因高甲基化表達

高飛等［30］通過給予30例MDS患者青黃散聯(lián)合健脾補腎方6個月的治療，采用自身前后對照的方法比較組蛋白去乙?；?（HDAC1）基因甲基化變化、HDAC1 mRNA及缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）mRNA變化，發(fā)現(xiàn)治療后HDAC1基因啟動子區(qū)部分位點由高甲基化轉(zhuǎn)為低甲基化狀態(tài)，且治療后mRNA相對表達量較前增加，因此其認為青黃散聯(lián)合健脾補腎方可通過降低HDAC1基因高甲基化，從而提高外周血紅蛋白濃度。另外，高寵等［31］通過對人MDS荷瘤裸鼠抑瘤作用的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量益髓顆粒（炙黃芪、黨參、生地黃、熟地黃、阿膠、龜板膠等）和地西他濱可以通過降低Wnt配體的表達，抑制信號通路的激活，抑制SKM-1細胞皮下移植瘤生長，并且可能抑制DNMT1的表達、降低SFRP5基因啟動子的高甲基化表達，進而影響MDS發(fā)病與預后。

5 總結(jié)

近年來，臨床報道提示在辨證論治的基礎(chǔ)上，中醫(yī)藥治療MDS臨床辨證多從脾腎虧虛、痰瘀內(nèi)停論治，臨床往往取得較好的治療效果。但是由于MDS發(fā)病機制的尚不明確，使得MDS研究尚未突破瓶頸，治療效果并未達到預期，至今為止MDS仍是血液系統(tǒng)疾病中預后較差的疾病。這提示我們此后中醫(yī)可以結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學理念例如精準醫(yī)學等，進行更個體化的研究，從而提高治療效果、改善患者預后。