清熱解毒、利濕化濁法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎研究進展*

劉春柳 劉 維△ 侯 旭

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院，山東 濟南 250021）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）是一種因血尿酸水平過高導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)腔引起的反復(fù)發(fā)作性炎性疾?。?］。其發(fā)病率逐年攀升，且呈年輕化趨勢［2-3］。該病起病急促，疼痛劇烈，反復(fù)發(fā)作，遷延日久，可累及關(guān)節(jié)組織及臟腑，造成骨質(zhì)破壞、痛風(fēng)性腎病、泌尿系結(jié)石等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者帶來巨大的身心痛苦，造成嚴(yán)重的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，已成為亟待解決的臨床現(xiàn)實問題［4］。臨床上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常予秋水仙堿、非甾體消炎藥等藥物對癥治療，可在一定程度上減輕疼痛、緩解病情，但易引起胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)［5］。中醫(yī)藥審證求因，認(rèn)為本病的發(fā)生與“濕、熱、濁、毒”等病理因素關(guān)系密切，急性期以濕熱痹阻證為主［6］；治療上，因勢利導(dǎo)，以清熱解毒、利濕化濁為主要治法，應(yīng)用廣泛，療效確切。中醫(yī)藥以其簡便廉驗、安全性高、個體化強等優(yōu)勢為臨床醫(yī)生與科研人員所重視。本文就近年來清熱解毒、利濕化濁法辨治GA的臨床報道與作用機制研究相關(guān)文獻進行綜述，以期為GA臨床辨治及深入研究提供借鑒。

1 中醫(yī)病因病機

痛風(fēng)屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“白虎歷節(jié)”“腳氣”等范疇，歷代醫(yī)家皆有發(fā)揮，隨著對該病的認(rèn)識逐漸深入，現(xiàn)代醫(yī)家亦有新的見解。盧芳運教授認(rèn)為，痰瘀停滯為痛風(fēng)宿根，而濕熱為其急性發(fā)作之誘因。濕邪可加重痰濁，熱邪迫使氣血妄行，則經(jīng)絡(luò)阻滯更甚而發(fā)紅腫熱痛之癥［7］。張劍勇教授認(rèn)為，急性GA患者多為濕熱蘊結(jié)證，又根據(jù)關(guān)節(jié)紅腫程度及舌、脈以區(qū)分濕重于熱、熱重于濕、濕熱并重之異［8］。王琦教授認(rèn)為，本病以患者體質(zhì)偏頗為本，濕熱濁毒交阻于筋骨關(guān)節(jié)，經(jīng)絡(luò)氣血運行不暢為標(biāo)［9］。楊鳳云教授認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實之證，脾氣虧虛，氣血不足，內(nèi)濕漸起，久則濕熱內(nèi)蘊，搏結(jié)于關(guān)節(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)，發(fā)為痛風(fēng)［10］。劉維教授認(rèn)為本病病變表現(xiàn)在經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，但病變根基在全身，病理關(guān)鍵在毒，將本病中醫(yī)病機總括為濕熱濁毒痹阻經(jīng)絡(luò)，常因過食嗜食膏粱醇美，或風(fēng)寒暑濕等六淫入侵而誘發(fā)［11］。

有鑒于此，痛風(fēng)之人多嗜食肥甘厚味，以致脾失健運，濕邪內(nèi)生，濕郁生熱，內(nèi)伏日久釀生濁毒?！皾瘛?、濁、毒”糾纏互結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)為痛風(fēng)急性發(fā)作之病機鎖鑰，清熱解毒、利濕化濁法契合病機。中藥復(fù)方為中醫(yī)思想的具體表現(xiàn)形式，亦為中醫(yī)治法基礎(chǔ)研究的重要載體。臨床根據(jù)患者體質(zhì)偏頗，病情進展之急緩，“濕、熱、濁、毒”之輕重遣方用藥，隨證加減，多有效驗。

2 現(xiàn)代臨床療效研究

中醫(yī)藥是中華民族千年智慧的結(jié)晶，無論是歷代醫(yī)家留下的經(jīng)典方劑，還是現(xiàn)代醫(yī)家在前人基礎(chǔ)上發(fā)揮的經(jīng)驗處方，都為GA的治療貢獻了巨大力量。諸多臨床試驗證實，以清熱解毒、利濕化濁法為指導(dǎo)原則，中藥內(nèi)、外治法皆取得良好療效，備受臨床醫(yī)家的重視與認(rèn)可。

2.1 內(nèi)治法 陳中等應(yīng)用金錢四妙湯加減（金錢草、薏苡仁、忍冬藤各30 g，百合、豨薟草各20 g，牛膝15 g，蒼術(shù)、黃柏、山楂、延胡索各10 g）聯(lián)合西藥治療GA，其總有效率97.5%，明顯高于西藥組（80.0%），不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥組（P＜0.05）［12］。柳振華等將清熱排毒膠囊（萆薢、土茯苓、延胡索、沒藥、三七、秦艽、薏苡仁、黃芪、甘草）與秋水仙堿聯(lián)用治療GA，相較于秋水仙堿，有效率高，復(fù)發(fā)率低［13］。劉維等予濕熱蘊結(jié)證痛風(fēng)患者口服清熱解毒、利濕化濁法復(fù)方中藥湯劑［土茯苓、萆薢各30 g，秦皮 20 g，豨薟草 15 g，威靈仙、黃連、防風(fēng)、車前子（包煎）各10 g］，經(jīng)治療，患者關(guān)節(jié)腫脹、壓痛等癥狀明顯改善，血尿酸（UA）水平亦明顯降低［14］。楊淑芬等予妙苓仙子湯［生薏苡仁、土茯苓30 g，川牛膝、懷牛膝、萆薢、赤芍、忍冬藤各15 g，黃柏、牡丹皮各12 g，蒼術(shù)、威靈仙、車前子（包煎）各10 g］治療GA急性發(fā)作，患者癥狀改善明顯，白細胞（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥指標(biāo)較前降低，且血肌酐（SCR）、血尿素氮（BUN）水平亦有所降低，提示該方在治療GA的同時還具有良好的腎臟保護作用［15］。封麗華自擬金車化濁湯（金錢草60 g，土茯苓、車前草、生地黃、白花蛇舌草各30 g，白茅根20 g，威靈仙、漏蘆、穿山龍各10 g，黃芩、黃柏各6 g）治療急性GA，臨床療效顯著，炎性因子白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平較治療前下降（均P＜0.01）［16］。何玲等用解毒泄?jié)嵋婺I湯（益母草、川牛膝、地膚子各30 g，威靈仙25g，獨活、薏苡仁、白芍各20 g，草決明、黃柏、蒼術(shù)各15 g，生大黃、萆薢、玄參、生地黃、桃仁、紅花各10 g）聯(lián)合苯溴馬隆片治療濕熱蘊結(jié)型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，癥狀評分、VAS評分均明顯低于苯溴馬隆對照組，血 Toll樣受體 2（TLR2）、Toll樣受體 4（TLR4）、髓樣分化因子88（MyD88）水平亦明顯降低，且起效時間更短（均P＜0.05）［17］。張仲博等予加味萆薢勝濕湯（萆薢、薏苡仁各15 g，桑寄生、澤瀉、滑石、通草、赤茯苓、地龍、牡丹皮各10 g，黃柏6 g）聯(lián)合秋水仙堿治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱痹阻證。治療2周后，中醫(yī)證候積分明顯降低，UA、ESR、TNF-α、IL-1β、白細胞介素-8（IL-8）降低，重組人干擾素γ（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-18（IL-18）等抑炎因子升高［18］。綜上可知，清熱解毒、利濕化濁法可有效緩解GA患者臨床癥狀，減少不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)次數(shù)；降低血尿酸水平，保護腎功能；通過降低炎性因子水平，升高抑炎因子水平緩解炎癥反應(yīng)。

2.2 外治法 中藥外敷法是指將新鮮中草藥切碎、搗爛，或?qū)⒅兴幠┘虞o形劑調(diào)勻成糊狀，敷于患處或穴位的方法。該法可使藥物成分透過皮膚直達病所，起效快，療效佳。董朋在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，以中藥痛風(fēng)膏（大黃、煅石膏各60 g，蒲公英、制南星、牡丹皮、三七、梔子各30 g，黃柏20 g，冰片10 g）貼敷患病關(guān)節(jié)，其總有效率及臨床癥狀評分改善均優(yōu)于常規(guī)治療組［19］。沈芳等在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上予加味四黃膏（黃芩、生大黃、黃柏、黃連、生梔子、乳香、沒藥、豨薟草、地榆、澤蘭、海桐皮各50 g，冰片30 g）外敷，觀察組關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)膚溫評分皆低于對照組（均P＜0.05）［20］。陸雯俊等予急性GA患者西醫(yī)常規(guī)治療，兼如意金黃散加減（天花粉320 g，大黃、姜黃、黃柏、白芷、木香各160 g，蒼術(shù)、陳皮、厚樸、生天南星、黃芩、臭梧桐子、黃連、生半夏、甘草各64 g）外敷，關(guān)節(jié)疼痛度、觸痛度、腫脹度、活動受限等癥狀積分、VAS評分、疼痛緩解時間、IL-1β、TNF-α、黃嘌呤氧化酶（XOD）水平以及UA水平均降低（均P＜0.05）［21］。林伯龍采用苯溴馬隆片口服并外加四妙散加減（金銀花、赤芍、澤瀉、黃柏、蒼術(shù)、川芎、炒白術(shù)、牛膝、地龍各15 g，土茯苓20 g，薏苡仁30 g）熏洗治療，較單純口服苯溴馬隆片，患者關(guān)節(jié)疼痛、紅腫及活動障礙等癥狀積分均降低，超氧化物歧化酶（SOD）水平升高，IL-6、TNF-α水平均降低（均P＜0.05）［22］。由上可見，中藥膏藥、藥渣外敷及熏洗等外治法對于紅、腫、熱、痛、活動受限等局部癥狀緩解顯著，且見效迅速，為“急則治其標(biāo)”這一治則的重要體現(xiàn)。此外，清熱解毒、利濕化濁法外治方藥亦有助于降低尿酸、炎性因子等指標(biāo)水平。

2.3 內(nèi)外合治 李莉等予急性GA患者口服清熱除濕方（黃柏30 g，金銀花20 g，薏苡仁、蒼術(shù)、茯苓、牛膝各15 g，連翹、淡竹葉各10 g，甘草6 g），外敷腫痛消（大黃、黃連、黃柏、梔子各30 g，川芎、桃仁、冰片各10 g，甘草6 g），安全有效，癥狀評分及ESR、CRP、UA等指標(biāo)水平均降低（均P＜0.05）［23］。張敬燦于西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用中藥痛風(fēng)清解湯（薏苡仁、土茯苓、金錢草各30 g，萆薢、桑枝、忍冬藤各20 g，澤瀉15 g，蒼術(shù)、黃柏、牛膝、赤芍、牡丹皮、威靈仙各10 g，甘草5 g）內(nèi)服，兼止痛消炎軟膏（中成藥，具消腫止痛及清熱除濕之效）聯(lián)合紅樓膏（紅花、重樓、黃柏、土大黃、土黃連等）外敷治療GA。結(jié)果顯示，癥狀積分、UA、ESR、TNF-α及IL-1β均較治療前降低（均P＜0.05）［24］。莊旭煌予自擬四妙清痹湯（薏苡仁30 g，土茯苓、忍冬藤各25 g，蒼術(shù)、赤芍、萆薢各15 g，黃柏、牛膝各12 g，威靈仙、地龍、山慈菇、川芎各10 g）內(nèi)服，聯(lián)合該方煎煮藥渣外敷治療，患者VAS評分、患處腫脹情況、關(guān)節(jié)功能、皮膚顏色、關(guān)節(jié)畸形及痛風(fēng)石評分改善明顯（均P＜0.05）；全血黏度、血漿黏度、UA、ESR及CRP水平下降（P＜0.05）［25］。王紅霞等研究發(fā)現(xiàn)，口服泄?jié)峤舛痉剑ㄍ淋蜍?0 g，白花蛇舌草、白茅根、虎杖各30 g，澤瀉、穿山龍各20 g，萆薢15 g，黃柏、黃芩、紅花、漏蘆各10 g）聯(lián)合系統(tǒng)涂藥療法（圈療），關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動受限評分、UA、ESR及CRP水平均較治療前下降（均P＜0.01）［26］。由此可見，內(nèi)外兼治充分發(fā)揮了清熱解毒、利濕泄?jié)岱ǖ呐R床應(yīng)用價值，對于改善臨床癥狀，提高臨床療效具有重要意義。

3 清熱解毒、利濕化濁法方藥作用機制研究

曹詩丹等予清熱除痹方（尋骨風(fēng)、青風(fēng)藤、穿破石、知母、蒼術(shù)）內(nèi)服兼外敷治療GA研究提示，該方可能通過調(diào)控Caspase-1/IL-1β信號通路，降低患者外周血單個核細胞中凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）mRNA表達量及外周血炎性因子IL-1β、IL-8水平，上調(diào)Caspase-1 mRNA、NOD樣受體3（NLRP3）mRNA表達量，從而緩解炎癥反應(yīng)［27］。陳睿等以自擬中藥泄?jié)岢詼ㄍ淋蜍?、萆薢、生薏苡仁、威靈仙、木瓜、山慈菇、澤瀉、澤蘭、王不留行、牛膝、生蒲黃、車前子），隨證加減，內(nèi)服、外敷同用，患者血漿中SDF-1/CXCR4信號通路下游因子IL-6及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均較治療前下降，提示該方可能通過調(diào)控SDF-1/CXCR4信號通路緩解痛風(fēng)急性炎癥反應(yīng)［28］。袁曉等研究顯示，加味四妙丸（蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、牛膝、澤瀉、烏梢蛇、土茯苓、山慈菇、桂枝）可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，抑制IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生，減輕炎性癥狀，改善GA大鼠膝關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)滑膜組織炎性癥狀［29］。范為民發(fā)現(xiàn)通痹七物方濃縮配方顆粒（川牛膝、生薏苡仁、木瓜、虎杖、忍冬藤、土茯苓、桃仁）可降低GA大鼠血清TNF-α、IL-6水平及滑膜 NLRP3、Caspase-1、IL-1β、LC3B、P62、PHB2蛋白表達，提示通痹七物方防治GA作用機制可能與調(diào)控線粒體自噬，抑制NLRP3炎癥小體激活有關(guān)［30］。盧曉郎等研究發(fā)現(xiàn)，梔黃止痛散（酒大黃、梔子、乳香、白芷、赤小豆、沒藥、木香、姜黃、黃柏、赤芍、白蘞、草薢、土茯苓）可顯著降低GA大鼠關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA水平、關(guān)節(jié)組織中P-P65、P-IKB蛋白表達，上調(diào)SOD水平及Nrf-2、HO-1 mRNA和蛋白表達［31］。由此推測，梔黃止痛散湯降低GA大鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)腫脹，可能通過調(diào)節(jié)Nrf-2/HO-1/NF-κB通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來實現(xiàn)。上述研究提示，清熱利濕、利濕化濁法方藥治療GA急性發(fā)作的作用機制，以通過多種途徑緩解炎癥反應(yīng)為主。

4 討論與展望

本文對近年來清熱解毒、利濕化濁法治療GA的臨床及基礎(chǔ)研究加以總結(jié)，發(fā)現(xiàn)該法指導(dǎo)下的方藥或內(nèi)服、或外治、或內(nèi)外合用，在改善臨床癥狀，減少不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)等方面均優(yōu)勢明顯，其作用機制與從不同途徑減輕炎癥反應(yīng)、降低血尿酸水平密切相關(guān)。但文獻樣本量普遍偏小，仍需多中心、大樣本的試驗提升研究結(jié)果的可靠度。該法指導(dǎo)下的方藥豐富，藥物化學(xué)成分繁雜，作用途徑不一，作用機制亦并非單一、孤立的，故在接下來的研究中，還需要聯(lián)合生物信息多組學(xué)新興學(xué)科進行更為深入、全面的研究，以使遣方用藥更為精準(zhǔn)，療效更佳。