高強度聚焦超聲用于消融治療甲狀腺良性結節(jié)研究進展

楊璨瑩，王繼偉，劉燕娜

(南昌大學第二附屬醫(yī)院超聲科，江西 南昌 330006)

甲狀腺結節(jié)總人群患病率約5%，超聲檢出率可達70%，其中多數(shù)為良性結節(jié)[1]，臨床常采取手術切除。近年來，隨著微創(chuàng)治療技術的開展，經皮注射無水乙醇、射頻、微波及高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound, HIFU)消融等逐步成為治療甲狀腺良性結節(jié)的安全有效的替代選擇。本文對HIFU消融治療甲狀腺良性結節(jié)研究進展進行綜述。

1 HIFU概述

HIFU主要由超聲換能器及成像裝備組成。超聲換能器用于傳遞治療性超聲束，常見凹面聚焦換能器、相控陣換能器等；用于引導的成像系統(tǒng)可為MR或超聲設備，各有其利弊。MR具有解剖定位精準、實時測溫、腫瘤檢測敏感性高等優(yōu)點，但設備價格昂貴，且操作復雜，同時存在一定程度的時間延遲[2]。超聲引導更為便捷，兼容性及實時性高，但不適于術中評估目標組織邊界。本文主要針對超聲引導下HIFU治療甲狀腺良性結節(jié)現(xiàn)狀及進展進行綜述。

HIFU基本原理[3]：以頻率0.8～3.5 MHz的聲波[4]穿過皮膚及組織照射局部區(qū)域，主要經由熱效應和機械效應致組織細胞損傷，而不對其淺層結構及周圍組織造成明顯損傷。熱效應體現(xiàn)在組織吸收聲束、產生熱量后迅速升溫(>55℃)，發(fā)生不可逆的蛋白質變性、凝固性壞死等[5]。機械效應包括空化、輻射力等；空化效應立足于高溫基礎上，細胞內水分蒸發(fā)形成微泡，微泡相繼發(fā)生膨脹與破裂產生剪切應力，對鄰近細胞壁造成機械損傷，又稱“爆米花效應”[6]。HIFU對病灶的損傷可持續(xù)至治療后，超聲能量使細胞內環(huán)境變化、細胞膜滲透性提高，導致細胞凋亡[2]。

20世紀50年代，動物實驗研究[7-8]證實，HIFU可用于治療中樞神經系統(tǒng)疾病。20世紀90年代，HIFU逐漸用于消融治療肝癌、前列腺癌等實體腫瘤[9]。此后多項研究[10-12]表明，HIFU同樣適用于治療靜脈曲張[10]、子宮腺肌癥[11]、瘢痕妊娠[12]及甲狀腺結節(jié)等疾病。

2 HIFU治療甲狀腺良性結節(jié)

2.1 消融效果 2004年，ESNAULT等[13]嘗試以HIFU消融母羊甲狀腺局部組織，術后6～7天甲狀腺內部出現(xiàn)凝固性壞死、細胞核消失及細胞質絮凝，壞死區(qū)周圍見細胞修復及再生跡象，即成纖維細胞肉芽組織、單核細胞浸潤等，證實HIFU可用于局部消融甲狀腺組織。ESNAULT等[14]根據術前設定采用HIFU對27只母羊甲狀腺組織分別進行單次照射及重復照射，分析消融位置的準確性及消融的可重復性，結果顯示HIFU可靶向破壞甲狀腺組織局部病灶而不損傷鄰近組織結構。基于上述動物研究結果，ESNAULT等[15]以15 min HIFU照射治療1例自主功能性甲狀腺結節(jié)，治療后2周該結節(jié)由實性轉為囊性，隨訪復查發(fā)現(xiàn)患者血液生化功能檢查結果恢復正常并保持穩(wěn)定；隨后對22例單發(fā)結節(jié)性甲狀腺腫患者進行HIFU照射，于治療結束后1、8、15天評估甲狀腺功能，于3、8、15天超聲測量結節(jié)體積，之后予以手術切除；病理檢查結果顯示結節(jié)破壞程度為2%～80%，其中5枚結節(jié)壞死可明確歸因于HIFU照射，且無明顯并發(fā)癥，提示HIFU可使甲狀腺結節(jié)發(fā)生不可逆細胞損傷，適用于治療單發(fā)甲狀腺結節(jié)[16]。

多項研究[17-19]觀察HIFU用于消融治療甲狀腺良性結節(jié)的價值，以治療前后甲狀腺結節(jié)體積減少率(volume reduction radio, VRR)作為觀察指標，以術后6個月結節(jié)VRR>50%為治療成功。PRAKASH等[17]對10例患者、13枚甲狀腺結節(jié)行HIFU照射，治療前結節(jié)平均體積(5.2±4.2) cm3，平均治療時間(27.4±14.9)min；術后6個月結節(jié)體積(1.5±1.3) cm3，平均VRR(63.2±22.5)%，10個結節(jié)達到治療成功標準；2例術后出現(xiàn)暫時性聲音嘶啞。TRIMBOLI等[18]對26例甲狀腺結節(jié)患者行HIFU治療，其后結節(jié)體積均有所減小，術后6個月、12個月平均VRR分別為40%和48%；術后6個月超聲隨訪顯示結節(jié)內部出現(xiàn)囊腔、血流信號減少、回聲改變等，且未見明顯并發(fā)癥。此外，一項Meta分析[19]納入4項前瞻性實驗及3項回顧性分析，系統(tǒng)評價HIFU照射后1、3、6個月平均VRR，甲狀腺結節(jié)平均體積9.1 ml，照射時間3.0～153.3 min；術后平均隨訪時間7.7個月，術后1、3、6個月合并VRR分別為17.59%、48.93%及60.43%，最常見并發(fā)癥為疼痛、皮膚紅腫，多自行消退，無嚴重并發(fā)癥。上述結果表明，HIFU對縮小甲狀腺結節(jié)體積具有一定優(yōu)勢，且并發(fā)癥輕微，有望成為消融治療甲狀腺結節(jié)的新選擇。

2.2 影響因素 KOVATCHEVA等[20]觀察20例甲狀腺良性結節(jié)經HIFU治療后的變化，術后平均VRR(48.7±24.3)%，以術前超聲呈等回聲及血供較稀少的2類結節(jié)體積縮小更明顯。LANG等[21]依據術前超聲估測結節(jié)體積將73例單發(fā)甲狀腺良性結節(jié)患者分為Ⅰ組(<10 ml)、Ⅱ組(10～30 ml)及Ⅲ組(>30 ml)，予以相同照射治療；術后1周全部結節(jié)體積均有所增加，可能歸因于組織破壞后引起水腫[22]；術后3個月及6個月Ⅲ組VRR及治療成功率明顯低于其余2組，術后6個月平均VRR約68.3%，且術前結節(jié)體積與治療成功率呈負相關，受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線分析預測術前超聲測得體積<21 ml(即直徑約3.4 cm)結節(jié)經單次HIFU治療6個月后治療成功率可達91%。消融前甲狀腺結節(jié)體積對HIFU治療成功率存在影響[23]。HIFU治療過程中，部分甲狀腺結節(jié)內部超聲束聚焦區(qū)可見高回聲區(qū)，為超聲聚焦能量加熱組織的標志。LANG等[24]依據HIFU治療過程是否出現(xiàn)高回聲標記將136例良性甲狀腺結節(jié)分為陽性組(91例)與陰性組(45例)，術后6個月平均VRR為(55.8±18.34)%，共87例治療成功，術后6月陽性組VRR(65.76%)明顯高于陰性組(36.76%)，且上述高回聲區(qū)是治療成功的獨立預測因子。有學者[25]回顧性分析140例接受單次HIFU照射治療的甲狀腺良性結節(jié)患者術后血清指標與結節(jié)收縮程度的關系，結果顯示術后3、6、12個月平均結節(jié)VRR分別為(50.50±22.96)%、(65.32±19.80)%及(68.72±18.67)%， HIFU照射后4天患者血清游離甲狀腺激素是影響結節(jié)縮小程度的獨立危險因素。

2.3 相關并發(fā)癥 作為一種非侵入性熱源性治療方式，HIFU在消融位置淺表的甲狀腺結節(jié)過程中，可能對周圍腺體、神經、肌肉等鄰近組織產生一定影響。KORKUSUZ等[26]采用單次HIFU治療良性甲狀腺結節(jié)，24 h后患者甲狀腺激素未見明顯異常，而甲狀腺球蛋白水平明顯增高，且與治療系統(tǒng)釋放的總能量存在相關性，原因可能在于HIFU熱消融導致甲狀腺濾泡細胞壞死而釋放大量球蛋白；既往研究[27-28]亦曾描述了上述現(xiàn)象。LANG等[22]發(fā)現(xiàn)體質量指數(shù)及結節(jié)直徑是術中及治療后患者疼痛的獨立影響因素；對比分析146例甲狀腺良性結節(jié)患者(手術治療103例、HIFU照射治療43例)，HIFU組術后6個月平均VRR(51.71±16.04)%、1例聲嘶，手術組3例聲嘶，均出現(xiàn)于恢復后期，手術組術后1個月高音水平低于HIFU組，術后全部患者均未出現(xiàn)甲狀腺功能減退[22，29]。上述研究結果提示，對于多數(shù)不愿接受手術切除的良性甲狀腺結節(jié)患者，HIFU不失為一種高效、安全的新的消融方式。

3 展望

HIFU用于治療甲狀腺良性結節(jié)具有良好的應用前景。現(xiàn)階段針甲狀腺良性結節(jié)多為單次照射治療，結節(jié)VRR為40%～60%，且術后隨訪周期偏短，治療后遠期結節(jié)體積是否進一步降低尚未得到驗證，對于未達到成功標準者可否給予二次照射暫無定論。未來應進一步驗證HIFU用于消融治療甲狀腺良性結節(jié)的效果，觀察多次照射是否有助于提高結節(jié)VRR。