抗體藥物偶聯物DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究進展

段海明 吳昊 劉娟 茍學龍 綜述 劉曉敏 審校

目前，抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugates，ADCs）是抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新熱點，其是由抗體、細胞毒藥物和偶聯鏈三部分組成，其抗體通過與腫瘤細胞表面抗原特異性結合，被內化進入靶細胞后，進一步釋放所偶聯的細胞毒藥物而發(fā)揮抗腫瘤作用。在2013年，基于既往經紫杉烷（taxane）和曲妥珠單抗治療失敗的人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性轉移性乳腺癌患者的總生存期研究數據，曲妥珠單抗-美坦新偶聯物TDM1 是第一個獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于乳腺癌的ADCs 制劑[1]。

T-DM1 是由曲妥珠單克隆抗體和微管蛋白抑制劑通過硫脒鍵偶聯組成，可選擇性地向腫瘤細胞輸送有效載荷的細胞毒藥物。由于其膜滲透性低，使得TDM1 對于HER-2 低表達腫瘤細胞不能表現出殺傷效應，限制了T-DM1 克服HER-2 表達異質性的問題，也可能造成后續(xù)耐藥問題的產生[2]，這就促使了新一代基于拓撲異構酶I（topoisomerase I，topo I）抑制劑的ADCs 制劑DS-8201a 的發(fā)展。本文將就DS-8201a在晚期乳腺癌中的研究進展進行綜述。

1 DS-8201a 的結構與藥理學特征

DS-8201a 是HER-2 靶向抗體藥物偶聯物，由人源化抗HER-2 單克隆抗體、可裂解的四肽鏈接鍵和topo I 抑制劑伊喜替康甲磺酸鹽（DX-8951f）衍生物DXd 組成[1]。DXd 通過與topo I 和DNA 復合物形成穩(wěn)定結合，阻滯DNA 的再連接，引起細胞凋亡。DS-8201a 的DXd 通過馬來酰亞胺甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)四肽鏈接鍵與抗體進行連接，該四肽鏈接鍵可被組織蛋白酶B 和組織蛋白酶L 等溶酶體酶裂解，GGFG 四肽鏈接鍵還可與有效載荷DXd 之間進行自降解，使DS-8201a 在內化進入腫瘤細胞后能快速水解并釋放DXd。

目前，ADCs 制劑的藥物-抗體比率（drug antibody ratio，DAR）為2～4，T-DM1 的DAR 為3.5，而DS-8201a為7～8[2]。每個抗體與8 個DXd 分子的高DAR 是傳統(tǒng)鏈間半胱氨酸偶聯的最大載荷，更高的DAR 可能與不斷增加的患者全身不良反應有關。高DAR 能夠向腫瘤細胞遞呈更高濃度的有效藥物載荷，也為其具有高效的抗腫瘤活性提供了理論依據。

多項研究顯示，在體內和體外實驗中DXd 具有高度的膜通透性，DS-8201a 可通過影響HER-2 低表達腫瘤細胞，而表現出“旁觀者殺傷效應”，DS-8201a與HER-2 陽性腫瘤細胞靶向結合后，釋放的DXd 分子首先會造成HER-2 陽性腫瘤細胞裂解凋亡，隨后多個DXd 分子會進一步作用于靶向腫瘤細胞旁的HER-2 低表達腫瘤細胞，而進一步擴大藥物作用范圍；在體外實驗中，DS-8201a 清除了共同培養(yǎng)基上的HER-2 陽性和HER-2 低表達細胞系，而T-DM1 只選擇性地影響HER-2 陽性細胞系[3-4]。

有研究評估了DS-8201a 在人體內的藥代動力學特征，其半衰期呈劑量依賴性，中位半衰期為5.7 天,血漿中游離DXd 濃度較低，與其動物研究結果一致[3]。DXd 主要經過細胞色素P4503A4 酶進行代謝，有極少量經過葡萄糖醛酸化作用進行代謝。DS-8201a 的劑量為3.2～8.0 mg/kg 時，血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）和最大血清藥物濃度的增加呈劑量依賴性，依據藥代動力學和安全性特征，目前推薦患者使用的DS-8201a 劑量為5.4 mg/kg[5-6]。

2 DS-8201a 與免疫檢查點抑制劑的協同作用

McKenzie 等[7]研究表明，topo I 抑制劑具有協同免疫檢查點抑制劑的作用，如納武利尤單抗和抗細胞毒性T 淋巴細胞抗原抗體，通過激活T 細胞活性誘導免疫原性細胞死亡。Iwata 等[8]研究發(fā)現，在小鼠模型中,使用DS-8201a 治療的小鼠，當再次被接種HER-2陽性和HER-2 陰性細胞系，表現為對HER-2 陽性和HER-2 陰性細胞系有完全和部分的排斥，與未使用過DS-8201a 治療的小鼠不同，后者接種的兩種細胞系均可生長，這種效果可能有助于克服由于HER-2 表達下調而產生的獲得性耐藥。該研究為了檢測DS-8201a 與抗程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1)抗體在體內的結合情況，對接種HER-2 陽性細胞的小鼠進行單藥或聯合治療，結果顯示接受聯合治療組的小鼠與單藥治療組相比，具有更佳的存活率和完全緩解率。在DS-8201a 和抗細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗體的聯合療法中也觀察到相似的結果[9]。

目前，DS-8201a 與PD-1 抑制劑或抗CTLA-4 抗體聯合的研究正在進行中，如NCT03523572 研究將DS-8201a 與納武單抗聯合用于HER-2 陽性和HER-2低表達轉移性乳腺癌、NCT04042701Ⅰ期臨床試驗旨在探討DS-8201a 聯合派姆單抗用于HER-2 陽性和HER-2 低表達的晚期乳腺癌[10]。

3 DS-8201a 相關的臨床研究

3.1 Ⅰ期臨床試驗

NCT02564900 研究是Ⅰ期、公開標簽、多中心研究，用以確定DS-8201a 的安全性和推薦劑量，研究由兩部分組成，第一部分是在日本進行的劑量遞增研究，另一部分是在日本和美國進行的劑量擴展研究[11-12]。第一部分入組年齡為20 歲以上晚期乳腺癌或胃癌患者，不論HER-2 狀態(tài)，對標準治療方案已產生耐藥，從2015年8月到2016年8月，共24 例患者接受劑量為0.8～8.0 mg/kg，每3 周1 次的DS-8201a 靜脈輸注，研究截止時未發(fā)生劑量限制性不良反應或患者死亡。該研究的晚期乳腺癌患者中，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為41%（7/17），疾病控制率（disease control rate，DCR）為88%（15/17）, HER-2 陽性患者的治療反應最佳。另一部分的劑量擴展研究包括5 個隊列，有115 例患者符合研究條件，且未行TDM1 治療的HER-2 陽性晚期乳腺癌患者至少接受1個療程的DS-8201a 治療，可供評估療效的111 例患者的總有效率為59.5%（66/111）、DCR 為93.7%（104/111），中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為22.1 個月。NCT02564900 研究進一步進行亞組分析顯示，之前接受過帕妥珠單抗治療的乳腺癌患者，總有效率和DCR 高于未曾接受過帕妥珠單抗治療的患者（分別為62.5%和93.8%），中位PFS 為16.4 個月[13]。

截止至2019年2月，對HER-2 低表達的晚期乳腺癌患者進行了評估，共收集54 例HER-2 低表達的晚期乳腺癌患者數據，大多數為激素受體陽性，已行細胞周期蛋白依賴性激酶4 和6（cyclin-dependent kinases 4 and 6，CDK4/6）抑制劑治療，總緩解率為37%（20/54），所有患者均達到部分緩解，DCR 為87%（47/54），中位治療反應持續(xù)時間為10.4 個月，中位PFS 為11.1 個月[14-15]。另有研究的亞組分析顯示，47 例激素受體陽性患者中，總緩解率為40%（19/47），中位PFS 為7.9 個月，表明DS-8201a 對激素受體陽性晚期乳腺癌患者也有一定療效[16-17]。2019年12月，美國FDA 加速審批了DS-8201a 用于治療不可手術切除或已使用過2 種或多種抗HER-2 靶向治療后疾病進展的HER-2 陽性晚期乳腺癌[18]。

3.2 Ⅱ期臨床試驗

DESTINY-Breast 01 是一項Ⅱ期多中心研究[19-20]，針對正在或已行T-DM1 治療且出現疾病進展的晚期乳腺癌患者，使用DS-8201a 劑量為5.4 mg/kg，評估其安全性和有效性。該研究184 例接受DS-8201a 治療患者中，有154 例為HER-2 陽性，28 例為HER-2低表達，總緩解率為60.9%（112/184），DCR 為97.3%，中位緩解時間（median response duration，MRD）為14.8 個月，中位PFS 為16.4 個月。該研究的亞組分析顯示，既往接受過帕妥珠單抗治療的患者ORR 為64%（78/121）；激素受體陽性、HER-2 陽性的患者ORR 為58%（56/97）。DS-8201a 對已使用過T-DM1治療的晚期乳腺癌患者仍然有效。

在DESTINY-Breast 01 研究中，伴有中樞神經系統(tǒng)轉移患者的亞組分析結果已在2020 歐洲腫瘤學會乳腺癌會議上發(fā)表，有24 例患者在納入該研究前已出現中樞神經系統(tǒng)轉移病灶，ORR 為58.3%，包括4.2%完全緩解和54.2%部分緩解，DCR 為91.7%，中位PFS 為18.1 個月[21-23]。

3.3 Ⅲ期臨床試驗

DESTINY-Breast 02 和DESTINY-Breast 03 是目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗[22]，DESTINY-Breast 02 旨在對DS-8201a 聯合曲妥珠單抗和卡培他濱或聯合拉帕替尼和卡培他濱進行比較，用于治療不可手術切除的晚期乳腺癌或曾使用過T-DM1 治療的轉移性乳腺癌；DESTINY-Breast 03 旨在對DS-8201a 與TDM1 用于曾接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療且出現疾病進展的HER-2 陽性晚期乳腺癌患者進行對比。另一項DESTINY-Breast 04 Ⅲ期臨床試驗主要對HER-2 低表達的晚期乳腺癌患者進行研究[24]。

4 安全性問題

在DESTINY-Breast 01 研究中[20]，最常見的1 級和2 級不良反應分別是疲乏（6.0%）和惡心（7.6%）、便秘（5.2%），常見的3、4 級不良反應主要是血液學毒性和肺損傷，如中性粒細胞減少（20.7%）、淋巴細胞減少（6.5%）和占9%的間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD），13.6% ILD 與DS-8201a 相關，而該研究中報道4 例死亡病例是由ILD 引起。在NCT 02564900 研究中[12]，最常見的3、4 級不良反應同樣主要是血液學毒性及肺損傷。DS-8201a 導致的肺部疾患發(fā)生率高于T-DM1，可能與其較高的DAR 相關，出現癥狀的ILD 患者應該永久停止使用DS-8201a 治療，并立即進行糖皮質激素劑量≥1 mg/kg 治療，并監(jiān)測患者的呼吸系統(tǒng)癥狀[25]。

5 結語

ADCs 藥物是一種新型的抗腫瘤治療方法，隨著T-DM1 的臨床應用加速了該領域的研究，目前除DS-8201a 外，SYD985、MEDI4276、XMT-1 522 等多個藥物正在研發(fā)。與T-DM1 不同，DS-8201a 具有更高的藥載比、特殊的偶聯結構和旁觀者殺傷效應,這進一步確立了其在HER-2 陽性晚期乳腺癌中的療效，為晚期乳腺癌患者提供了新的治療策略。但DS-8201a 在HER-2 低表達患者中的治療潛能以及與免疫檢查點抑制劑的聯合作用、藥物不良反應等仍有待進一步研究和證實。