利用CT影像進行放射性肺損傷客觀分級的初步研究*

魏佳 張臻③ 于佳琦 王巍 王清鑫 王偉 劉穎 葉兆祥 趙路軍

放射性肺損傷（radiation-induced lung toxicity，RILT）是胸部腫瘤放療后的常見并發(fā)癥之一，70%以上的肺癌患者接受胸部放療后會出現(xiàn)輕度的肺損傷，20%～30%的患者會出現(xiàn)臨床癥狀[1]。臨床癥狀嚴重者出現(xiàn)生存質(zhì)量的顯著下降，表現(xiàn)為持續(xù)的呼吸困難，甚至死亡[2]。因此，及時識別RILT 并準確判斷其嚴重程度具有重要的臨床價值。目前，臨床醫(yī)生對RILT 嚴重程度的評價主要應(yīng)用常見不良反應(yīng)評價標準（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）、西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）、Michigan 等不同的分級標準，但各標準之間存在一定的差異，且均需要依賴醫(yī)生的主觀判斷，從而使同一患者的RILT 情況經(jīng)不同醫(yī)生評價時可能得出不同的結(jié)果，為后續(xù)的治療以及相關(guān)研究帶來較大影響[3]。有研究指出，RILT 的影像學改變范圍能夠反映患者放療后肺部炎癥的滲出情況，影像學改變范圍越大，提示肺功能受損越嚴重，RILT的程度則越嚴重[4]。因此，本研究通過分析患者RILT影像學改變范圍在雙肺所占的比重，以及該范圍在不同等劑量曲線間的分布情況，來尋找一種客觀、定量判斷患者RILT 嚴重程度的標準。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月至2019年12月于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院行胸部放療后診斷為RILT 的肺癌患者臨床資料。入組標準：1）有放療前胸部定位CT圖像（含治療計劃）和放療結(jié)束后至少6 個月的隨訪胸部CT 圖像（放療結(jié)束后1 個月復(fù)查，之后每隔3 個月規(guī)律復(fù)查，或出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、呼吸困難等癥狀時即刻返院復(fù)查）；2）患者的定位CT 圖像與隨訪CT 圖像間不存在明顯的肺體積或形態(tài)改變（如肺葉的不張或復(fù)張、大量胸腔積液的出現(xiàn)或消失）。排除標準：對于隨訪CT 中出現(xiàn)了異常影像學表現(xiàn)但經(jīng)后續(xù)的相關(guān)檢查（胸部CT、活檢、實驗室檢查等）證實為腫瘤進展或伴發(fā)感染者?；颊咝夭慷ㄎ籆T 圖像使用Phillip 大孔徑螺旋CT 采集，掃描參數(shù)為管電壓120 kV，管電流80～100 mA，層厚5 mm，矩陣512×512 像素，掃描范圍從顱底至第一腰椎下緣；隨訪胸部CT 圖像使用放射科CT 采集（GE Discovery CT 750 HD 或GE light speed 16），掃描參數(shù)為管電壓120 kV，管電流150～200 mA，層厚及層距1.25 mm，螺距0.984∶1，掃描范圍從胸廓入口處至膈底。

1.2 方法

1.2.1 RILT 臨床分級 通過查閱門診、住院病歷記錄以及電話隨訪等方式收集與患者RILT 病情相關(guān)的癥狀和治療情況，分別在肺窗和縱隔窗觀察隨訪CT圖像，并與放療前的定位CT 圖像進行對比，以判斷隨訪CT 圖像中RILT 的影像學改變范圍；根據(jù)以上收集信息，由2～3 名醫(yī)師使用CTCAE 5.0 版本對患者進行RILT 臨床分級，并作為定量分級的參照標準。

1.2.2 RILT 范圍量化 使用MIM（medical image merge）6.5 版軟件的圖像融合功能，將患者放療結(jié)束后6 個月內(nèi)出現(xiàn)RILT 影像學改變范圍最大時的隨訪CT 圖像融合到包含治療計劃的定位CT 圖像中，自動融合效果不佳時，使用邊框配準方式進行調(diào)節(jié)，或參照血管、氣管分叉等解剖結(jié)構(gòu)進行手動調(diào)整。圖像配準完成后，在隨訪CT 圖像的肺窗中逐層手動勾畫RILT 影像學改變范圍（雙側(cè)肺野內(nèi)與照射野或接受照射范圍相一致的斑片狀淡薄密度增高影或條索樣改變，病變多數(shù)不按肺野或肺段等解剖結(jié)構(gòu)分布，部分患者影像學改變范圍超出照射野外，甚至彌漫分布于雙肺），該范圍即同步投射在定位CT 圖像肺輪廓的相同位置上，勾畫完成后得到RILT 的體積（VRL），結(jié)合治療計劃可獲得RILT 的劑量-體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）參數(shù)。

1.2.3 RILT 程度量化 獲取定位CT 圖像中原始勾畫的雙肺體積（V雙肺）（雙肺體積定義為雙肺減去氣管、主支氣管及腫瘤總體積），結(jié)合治療計劃獲得雙肺的DVH 參數(shù)。使用以下比值關(guān)系對RILT 嚴重程度進行量化。比值一：VRL/V雙肺；比值二：VRL（不同劑量區(qū)間）/VRL；比值三：VRL（不同劑量區(qū)間）/V雙肺（相應(yīng)劑量區(qū)間）；比值四：VRL（不同劑量區(qū)間）/V雙肺。比值二～四中“不同劑量區(qū)間”定義為0～50 Gy，分別以每10、20、30、40 Gy 劃分多個劑量范圍（如0～10 Gy、10～30 Gy、20～50 Gy、10～50 Gy）。將患者的VRL、V雙肺以及不同劑量區(qū)間的VRL、V雙肺代入以上比值關(guān)系，得到每例患者的多項比值指標（以下簡稱“指標”）數(shù)據(jù)。本研究即通過上述指標數(shù)據(jù)來表示RILT 患者影像學改變范圍在雙肺所占的比重，以及該范圍在不同等劑量曲線間的分布情況，并以此來量化不同患者的RILT 程度。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。對各指標數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，對符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用兩獨立樣本t檢驗進行分析，并采用±s表示，對不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)使用Mann-Whitney U檢驗進行分析，以中位數(shù)和四分位間距表示。本研究中RILT≥2 級定義為陽性組，RILT＜2 級定義為陰性組。篩選出有統(tǒng)計學意義的指標納入受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，找到對應(yīng)曲線下面積（area under the curve，AUC）值最大時的指標，即為本研究中RILT 定量分級的最佳標準，以該曲線最左上方的點所對應(yīng)的值作為定量診斷的最佳截點值，并判斷該定量分級方式的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 RILT 的發(fā)生情況

181 例患者的中位年齡為62（37～85）歲，GTV平均劑量為59.85 （50～66 ）Gy，放療結(jié)束至納入分析的隨訪CT 掃描中位時間為93（19～244）天。181 例患者中發(fā)生RILT≥2 級的患者共54 例，3 級RILT 患者7 例。患者的基本臨床資料及詳細RILT 分級情況見表1。

表1 181 例患者臨床資料

2.2 不同定量指標與RILT 分級的關(guān)系

各項指標數(shù)據(jù)的兩獨立樣本t檢驗及Mann-Whitney U檢驗結(jié)果見表2。本研究中除VRL（0～10Gy）/VRL、VRL（40～50Gy）/VRL、VRL（0～10Gy）/V雙肺（0～10Gy）三項指標外，其余各指標差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 ROC 曲線分析不同指標對RILT≥2 級的診斷效能

將表2 中具有統(tǒng)計學差異的指標納入ROC 曲線，評估各指標對RILT 的診斷效能（圖1～3）。VRL/V雙肺指標的AUC 值為0.777（P＜0.001）；VRL（不同劑量區(qū)間）/VRL指標的AUC 值為0.661～0.737（均P＜0.05）；VRL（不同劑量區(qū)間）/V雙肺（相應(yīng)劑量區(qū)間）指標的AUC 值為0.735～0.811（均P＜0.001）；VRL（不同劑量區(qū)間）/V雙肺指標的AUC 值為0.588～0.821，其中VRL（0～10Gy）/V雙肺指標的AUC 值為0.588（P=0.061），余指標的AUC 值均高于0.738（均P＜0.001）。在所有定量指標中，VRL（10～40Gy）/V雙肺和VRL（20～40Gy）/V雙肺兩項指標的AUC 值最高，均為0.821，兩指標的診斷界值分別為0.692 和0.728，敏感度為0.796 和0.741，特異度為0.701 和0.756。陽性預(yù)測值分別為53.1%和56.3%，陰性預(yù)測值為89%和87.3%。

表2 比較各定量指標區(qū)分＜2 級和≥2 級RILT 的作用

表2 比較各定量指標區(qū)分＜2 級和≥2 級RILT 的作用 （續(xù)表2）

圖1 比值指標一、二的ROC 曲線結(jié)果

圖2 比值指標三的ROC 曲線結(jié)果

圖3 比值指標四的ROC 曲線結(jié)果

3 討論

RILT 不僅會直接影響患者的生存質(zhì)量，也會造成醫(yī)療成本的增加[5]。既往對RILT 的研究主要集中在尋找預(yù)測因素，而較少關(guān)注RILT 的診斷和分級[2,6]。準確判斷RILT 的嚴重程度并給予適當處理，可有效控制病情，避免嚴重不良反應(yīng)事件的發(fā)生[7]。目前，臨床常用的RILT 分級標準主要為CTCAE 5.0和RTOG 標準。CTCAE 標準可用于評估各類癌癥患者接受不同治療方式后出現(xiàn)的不良反應(yīng)[8]，其對急性RILT 的定義包含了影像學檢查結(jié)果、患者的癥狀與活動狀態(tài)、臨床干預(yù)措施等方面。然而，RILT 的臨床表現(xiàn)具有非特異性，患者出現(xiàn)咳嗽、氣短、發(fā)熱等癥狀可能是由其他疾病引起；此外，醫(yī)生在對患者肺損傷情況進行判斷和處理時通常要結(jié)合自身的經(jīng)驗，這也會影響到該標準下RILT 分級結(jié)果的準確性。RTOG 標準注重患者的癥狀表現(xiàn)，而臨床上相當多患者表現(xiàn)為無癥狀的肺損傷，這部分患者可能無明顯的臨床癥狀，但其胸部CT 圖像中已有明顯的肺損傷影像學改變，并且肺功能也會有不同程度的影響，在使用RTOG 標準進行分級時較難界定。

Marks 等[9]認為放射性肺損傷的評定應(yīng)分別考慮癥狀、功能和影像學終點，推薦使用LENT-SOMA 評分標準，但該分級標準在后續(xù)臨床實踐中被認為操作性較差，并且僅適用于晚期放射性肺損傷。Libshitz等[10]在1984年提出根據(jù)放療后不同時期CT 影像表現(xiàn)進行放射性肺損傷分型的觀點，之后Aoki[11]加入治療計劃的劑量分布信息，將其改進為根據(jù)照射野內(nèi)CT 影像變化的形態(tài)和程度進行分級的標準，但因該標準主觀性過強，也未能廣泛普及。由此可見，RILT分級標準多存在過于定性、主觀的特點，因此亟待一種客觀、定量并且簡單易行的標準來指導RILT 的分級[12]。

本研究結(jié)果中VRL（0～10Gy）/VRL、VRL（40～50Gy）/VRL、VRL（0～10Gy）/V雙肺（0～10Gy）3 項指標在統(tǒng)計分析中無顯著性差異，提示在0～10 Gy 和40～50 Gy 兩個劑量區(qū)間內(nèi)，癥狀性RILT 患者與無癥狀患者的VRL占比無明顯區(qū)別?？紤]與引起肺損傷影像學改變的劑量特點有關(guān)：0～10 Gy 區(qū)間內(nèi)由于照射劑量偏低，肺組織相對可耐受，因此CT 圖像中該劑量范圍內(nèi)無明顯的RILT 影像學表現(xiàn)；而40～50 Gy 為高劑量照射區(qū)，位置靠近靶區(qū)中心，輕、重癥狀RILT 患者在此劑量范圍內(nèi)通常都會有明顯的影像學表現(xiàn)[13]，從而影響了上述指標的分辨能力。同時，本研究納入的癥狀性RILT 患者主要為2～3 級，可能是本研究中患者RILT 影像學表現(xiàn)主要分布在10 Gy 等劑量曲線以內(nèi)的原因。Knoll 等[14]觀察放療后CT 圖像瘤周的肺損傷影像學表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)20 Gy 等劑量曲線能夠包含90%的肺損傷區(qū)域，15 Gy 的等劑量曲線能夠包含95%的肺損傷區(qū)域，與本研究結(jié)果類似。

盧科宇[15]進行了放射性肺纖維化的定量分級研究，利用影像組學技術(shù)，通過圖像處理軟件提取患者隨訪CT 圖像中反映區(qū)域內(nèi)灰度密度和灰度密集程度的兩個一階參數(shù)，分析放療后肺正常區(qū)域與纖維化區(qū)域之間上述參數(shù)的變化情況，建立該參數(shù)與放射性肺纖維化分級的聯(lián)系，由此證明利用CT 圖像參數(shù)特征對放射性肺纖維化分級是可行的。該研究中CT 圖像特征的量化以及感興趣區(qū)域的提取均通過影像組學方法實現(xiàn)，與本研究所使用的定量方式有著明顯的區(qū)別。目前，影像組學技術(shù)在肺癌的臨床診治中發(fā)揮著越來越大的作用[16]，也為今后的相關(guān)研究提供更多的實踐方法。

本研究通過分析RILT 影像學表現(xiàn)的嚴重程度來判斷其臨床的損傷程度，將肺炎影像學特征與劑量學特征進行結(jié)合，使用比值關(guān)系構(gòu)建出代表肺炎嚴重程度的量化指標，并將各項量化指標作為分級標準代入ROC 曲線，以得出RILT 定量分級的最佳標準。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)VRL（10～40Gy）/V雙肺和VRL（20～40Gy）/V雙肺兩項指標的AUC 值最高，前者的靈敏性更高，而后者的特異性更高。為提高RILT 患者的診出概率，可選用敏感度更高的VRL（10～40Gy）/V雙肺指標作為定量診斷的標準。

本研究仍存在一些不足，首先因是回顧性研究，部分與患者肺損傷病情相關(guān)的病歷記錄不夠完善，影響RILT 臨床分級結(jié)果的準確性，同時，有部分患者在定期隨訪時的影像學表現(xiàn)并非其最嚴重時的狀態(tài)，因此本研究僅對RILT＜2 級和RILT≥2 級兩種狀態(tài)進行定量區(qū)分；其次，在治療前和治療后的CT 圖像中，患者的呼吸時相和體位存在一定的差異，這會影響圖像配準的準確性，導致VRL在不同劑量區(qū)間內(nèi)的計算存在誤差；另外，由于本研究是在單一機構(gòu)的回顧性分析中得出的結(jié)果，亟待在前瞻性的研究中做進一步探討。