中醫(yī)汗法現(xiàn)代生理病理基礎及臨床意義探討

肖黨生 楊介鉆 方 輝

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 浙江 杭州 310003

汗法是中醫(yī)治療八法之首。“其有邪者，漬形以為汗，其在皮者，汗而發(fā)之”（《素問·陰陽應象大論》）；“三陽經絡皆受其病，而未入于臟者，故可用汗而已”（《素問·熱論》）；“體若燔炭，汗出而散”（《素問·生氣通天論》）。漢代張仲景的《傷寒雜病論》首方桂枝湯是汗法代表方，此方煎服法中論述發(fā)汗方法和禁忌?！秱s病論》還專節(jié)論述發(fā)汗與不可發(fā)汗等事項。歷代醫(yī)家非常重視汗法在疾病治療中的作用，清代醫(yī)家程國彭在《醫(yī)學心悟》中將汗法列為第一治則?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學僅將發(fā)汗看作令人不適的癥狀，很少將汗法列為治療中的重要原則和方法[1]。我們在構建新型細胞和人體代謝模式圖過程中發(fā)現(xiàn)，發(fā)汗過程是生命體內氣化過程的最后步驟，影響生命體內的代謝通路，涉及疾病的病理變化，是治療疾?。òǜ腥拘约膊。┑闹匾瓌t和手段[2-3]。在此，借助新型細胞和人體代謝模式圖探討汗法在疾病治療中的生理病理基礎。

1 水熱排泄過程是細胞內代謝骨架中的終點過程，也是推動細胞內氣化過程的原動力

傳統(tǒng)中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學研究成果的融合可以構建有別于細胞模型和人體解剖模型的新型細胞代謝模式圖。在這個模式圖中，能量物質的氧化過程是細胞內氣化過程的生理基礎[4]。單糖、氨基酸和脂肪酸等能量物質是細胞內氧化代謝過程的起點。糖酵解、β氧化、脫氨基過程、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化和鳥氨酸循環(huán)構成細胞內的代謝骨架[5]。細胞內幾乎所有有機物都會進入代謝骨架而被氧化成代謝終產物，并釋放熱能。小分子的能量物質、神經遞質、炎性介質等可以經過簡單代謝后直接進入代謝骨架進行氧化代謝[6]；蛋白質、細胞因子和核酸等需要先降解形成單體后進入代謝骨架氧化降解；細胞器、病毒、死亡或者活體細胞將通過細胞內的自噬過程進行滅活、降解生成能量物質后再進入代謝骨架氧化降解[7]。熱能、水、二氧化碳、尿素、尿酸和肌酐是代謝骨架的終端產物。熱能推動水液離開反應體系促進了代謝終產物排泄，維持細胞內生化反應順利進行[8]，使得有機物的氧化過程成為細胞內代謝的總趨勢，并成為維持細胞內氣機運行的動力所在。這是“水火既濟”在細胞中的表現(xiàn)，也預示著主動發(fā)汗能夠強化細胞中的化氣過程，促使有機物氧化，并對有機物合成過程形成競爭性抑制。

2 細胞內的四條基本代謝通路與化氣、化陰過程

以代謝骨架為基礎，細胞內所有代謝過程可以歸納成為四條代謝通路。①能量物質氧化通路。這條代謝通路由代謝骨架構成，是細胞內氣化過程基礎。②三磷酸腺苷（ATP）依賴的代謝途徑。能量物質在代謝骨架中氧化時合成ATP，ATP將通過ATP依賴的代謝途徑水解形成二磷酸腺苷（ADP）或單磷酸腺苷（AMP）和磷酸（Pi），并釋放熱能，熱能推動水液離開細胞，AMP、ADP和Pi回歸代謝骨架合成ATP。細胞內ATP依賴的代謝途徑包括：細胞膜電位形成；激活胞膜上物質轉運蛋白；細胞內肌纖維收縮；蛋白質的磷酸化和去磷酸化；細胞內有機物合成（DNA、RNA和蛋白質等）。細胞膜電位形成及蛋白質磷酸化和去磷酸化是細胞內外信號傳導通路形成的基礎，也是神經系統(tǒng)調控汗腺分泌的生理基礎。這條代謝通路可以調控發(fā)汗過程。③有機物合成通路。細胞代謝過程中需要合成酮體、乳酸、趨化因子、類固醇激素、神經遞質甚至大分子的蛋白質等物質。這些物質的合成通路起源于代謝骨架，或者利用代謝骨架中的中間產物作為初始底物；在完成生理功能后，這些物質大都歸入代謝骨架后氧化成終產物。這形成了細胞內有機物合成與氧化之間的循環(huán)與平衡，代謝骨架是這個循環(huán)中的核心環(huán)節(jié)。細胞依賴這條代謝通路實現(xiàn)蛋白質更新、表達細胞標志、發(fā)揮細胞生理功能。這條通路中，基因表達過程是核酸和蛋白類有機物合成和釋放過程的基礎。④細胞分裂通路。細胞內有機物積累到一定數量，尤其DNA及相關蛋白倍增后，細胞將進入分裂狀態(tài)，生成子代細胞，完成細胞增殖過程。子代細胞死亡后將被其他活體細胞吞噬、降解形成能量物質后進入代謝骨架進行氧化。這條代謝通路是人體內組織細胞更新通路。

所有細胞都具備上述四條代謝通路。第一、第二條通路是將有形物質氧化釋放能量的過程，是生命體內化氣過程的基礎。第三、第四條代謝通路同細胞和生命體生理結構相關，是生命體內化陰過程的基礎。不同類型細胞或者同一類型細胞在不同環(huán)境中將強化某條代謝通路，使之成為細胞的功能性、標志性代謝通路，細胞隨之進入以化氣為主或者以化陰為主的代謝狀態(tài)。汗腺上皮細胞可以強化第一、二條代謝通路，促使汗液分泌和熱能散失；中性粒細胞和吞噬細胞等將第一條代謝通路作為功能性代謝通路，吞噬降解入侵的病原微生物和機體內的病理產物；神經細胞、心肌細胞、平滑肌細胞和骨骼肌細胞則以第二條代謝通路作為其標志性代謝通路。這些細胞都表現(xiàn)為化氣為主的代謝狀態(tài)。內分泌細胞、具有內分泌功能的神經細胞、釋放炎性介質的炎性細胞、分泌細胞因子的淋巴細胞等是將第三條代謝通路作為功能性代謝通路。處于分裂狀態(tài)的細胞，如干細胞是將第四條代謝通路作為標志性代謝通路。這些細胞表現(xiàn)為化陰為主的代謝狀態(tài)。病毒繁殖過程主要依賴細胞內第三、第四條代謝通路，此時細胞內的化陰過程處于主導地位。

3 細胞內水液的排泄過程是促進細胞殺滅病毒的重要因素

今年以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）病毒的爆發(fā)流行使得全世界面臨共同的公共衛(wèi)生難題[9]。抗病毒藥物研發(fā)和疫苗研究是抗擊疾病流行的手段之一[10-11]。事實上，細胞為入侵病毒準備了兩條通路：繁殖通路和滅活通路。細胞內水熱排泄過程的通暢與否決定了病毒是進入繁殖通路或者滅活通路。

COVID-19病毒通過細胞上的血管緊張素-2受體粘附宿主細胞并將病毒脫氧核糖核酸（RNA）注入宿主細胞[12]。病毒RNA侵入細胞內第三、第四條代謝通路后合成自身胞膜蛋白和RNA，自我組裝后釋放到細胞外。病毒繁殖釋放過程屬于細胞第四條代謝途徑，但需要第一、第二條代謝途徑處于飽和或者相對抑制狀態(tài)，此時未被氧化的能量物質才能進入第三、第四條途徑，為病毒繁殖提供物質基礎。因此，細胞的化陰通路是病毒的繁殖通路。病毒RNA同細胞內源性RNA有著明顯的不同，細胞內存在未完全明了的機制識別病毒RNA并使之降解[13]。病毒先降成核糖和堿基，核糖和堿基都再進入代謝骨架氧化形成終產物并釋放熱能。這是病毒在細胞內的滅活通路，滅活通路也是細胞內化氣通路、氧化通路，細胞將出現(xiàn)發(fā)汗現(xiàn)象。人體內有吞噬細胞吞噬病毒，這些細胞一般不會為病毒繁殖提供條件。吞噬細胞降解病毒過程也是將病毒趕入代謝骨架后氧化降解，細胞會出現(xiàn)強化化氣和發(fā)汗增強的現(xiàn)象。相反，吞噬細胞內代謝骨架達到飽和或者受到抑制時（即化氣受阻），水熱排泄將出現(xiàn)障礙，病毒滅活降解也將受到抑制，吞噬細胞將成為病毒的儲存宿主，為病毒在機體內傳播提供條件。由此可見，無論是宿主細胞還是吞噬細胞，強化氣化過程、增加水液排泄、開放細胞內的代謝骨架就成為殺滅病毒的重要靶點和治療方法。國家公布COVID-19治療指南中的部分方劑就包含發(fā)汗藥物，如連花清瘟膠囊中的麻黃、廣藿香等藥物[14]。

4 人體的發(fā)汗過程為細胞水熱排泄提供環(huán)境基礎，是促使病理產物排泄的重要通路

人體內代謝過程的總趨勢是將能量物質氧化形成代謝終產物，并釋放熱能，這同細胞內化氣過程相一致。人體中的熱能將推動水液由足部向頭部運行，并形成四個排泄平面[3]：足底平面-水熱排泄的初始平面；腎臟平面-水熱排泄的主要平面；肺部平面-二氧化碳排泄平面；頭頂平面-水熱排泄的終末平面。熱能推動水液上行也推動能量物質進行全身分配。循環(huán)系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)的構建（包括汗腺形成）順從于水熱排泄趨勢。

頭頂部皮膚是水熱排泄的最末端。人體內代謝過程增強，水熱生成增加，上行趨勢更為明顯，頭頸部皮膚發(fā)汗就增強，如劇烈活動后頭頸部大量出汗的現(xiàn)象。人體受寒后，細胞氧化過程釋放出來的熱能首先抵御寒氣，水熱上行趨勢受阻，頭頸部發(fā)汗減少，水熱排泄障礙，形成瘀阻現(xiàn)象。這是太陽病的生理學基礎。頭頸皮膚發(fā)汗減少局限于局部時引起太陽病的提綱證，如頭痛、頸肩痛等；也可以進一步傳導形成其他器官的水熱潴留的現(xiàn)象（顯性或者不顯性水腫），器官內的細胞代謝將出現(xiàn)相應調整。此時混雜有其他因素就有可能誘發(fā)嚴重的疾病，如新型冠狀病毒肺炎。

在新型冠狀病毒肺炎發(fā)病過程中，水熱排泄受阻是疾病形成的初始基礎（氣分階段），傳導肺部后出現(xiàn)顯性或者不顯性水腫，肺部細胞代謝通路也隨之發(fā)生調整，即第一代謝通路受阻，其他代謝通路增強。不同細胞代謝調整后的表現(xiàn)不盡相同，如COVID-19宿主細胞（肺泡上皮細胞）可以形成有利于病毒繁殖的代謝通路；吞噬細胞化氣能力下降，降解壞死組織、微生物以及病毒能力下降；淋巴細胞表現(xiàn)為細胞因子、炎癥因子、趨化因子合成增強，成為細胞因子風暴形成的代謝基礎；呼吸道平滑肌細胞因第二條代謝通路增強而表現(xiàn)頻繁收縮和舒張，表現(xiàn)為咳嗽。肺部細胞代謝通路調整后的總趨勢是有利于病毒繁殖、傳播和炎癥反應的形成。病毒入侵后就會借助調整后的代謝狀態(tài)進行增殖，觸發(fā)細胞死亡，誘導炎性病變、甚至細胞因子風暴，炎性反應也隨之惡化，并形成肺部病理性改變（血分階段）[15]。上述病情變化也是逐漸由氣分向血分、陰分傳變過程。

由此，病毒感染是新型冠狀病毒肺炎的觸發(fā)因素，早期氣分階段的水熱排泄障礙是起始因素、關鍵因素，可以長期、反復存在。發(fā)汗治療則暢通機體內水熱排泄通路，矯正機體和細胞內代謝失衡，促使細胞開放第一、第二條通路，競爭性抑制第三、第四條通路，和諧化氣和化陰之間平衡，推動病毒進入滅活通路，減少病毒復制，使得病程截斷于氣分階段。不僅如此，水熱排泄通暢也增強吞噬細胞對病毒、趨化因子、細胞因子甚至壞死細胞的吞噬、滅活和氧化降解，清除炎性反應中的病理產物，阻止血分和陰分疾病形成，并為干細胞分裂分化、組織器官修復提供良好環(huán)境。這或許是《傷寒論》起首采用桂枝湯的原因所在。

5 總結

總之，熱能推動水熱排泄過程是生命體內代謝過程的最后步驟。這一步驟受阻會促使細胞化氣和化陰過程失衡，并成為疾病形成的重要因素，形成以太陽傷寒為特征的疾病演化過程[16]，發(fā)汗就成為臨床治療必然選擇。發(fā)汗治療中需要注意：①頭頂部皮膚是排泄末端，這個部位出現(xiàn)發(fā)汗才能達到治療目的。②發(fā)汗治療只需做到頭頂皮膚有微汗（微汗法），不可大汗。大汗出現(xiàn)表明細胞氧化代謝（化氣過程）被過度強化，細胞內存留蛋白質將被過度降解，蛋白更新被過度抑制，嚴重時觸發(fā)細胞死亡，即“大汗傷陰”。張仲景喝粥法的目的在于適當補充水分和能量物質，避免傷陰現(xiàn)象的出現(xiàn)。③發(fā)汗法適用于太陽傷寒證為基礎的病毒感染性肺炎。對于以三陰病為基礎的病毒性肺炎就要慎重。三陰病涉及細胞內蛋白更新下降、干細胞分裂分化障礙，此時機體出現(xiàn)損傷后修復能力下降。治療應以溫補腎陽、提高機體抗損傷修復能力為主，發(fā)汗則處于次要地位。