孤立性巨細胞性肺動脈炎的臨床與病理學研究進展

王承志，王詠梅

(天津市海河醫(yī)院病理科，天津 300350)

孤立性巨細胞性肺動脈炎(Isolated pulmonary giant cell arteritis，IPGCA)是一種僅累及肺動脈及其分支的巨細胞肉芽腫性病變，是一種罕見的肺部疾病。好發(fā)于免疫缺陷的患者，病因尚不十分清楚。目前認為是機體對動脈壁某種成分的一種免疫反應。其臨床表現缺乏特異性，常主要表現為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、氣促等，偶有痰中帶血。影像學多顯示病變區(qū)血管水腫、狹窄和管壁增厚等。病理組織學表現為急性期滲出性炎性和肉芽腫形成，內膜水腫，動脈中膜和外膜可見淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和少量多核巨細胞浸潤；慢性期動脈彈力膜破壞斷裂，外膜和內膜纖維化，中膜變薄，管腔狹窄，血栓形成。本病十分罕見，病理組織學是本病診斷的關鍵，同時診斷本病組織學上還需與其他血管炎仔細鑒別。1981年由Wagenaar等首次報道[1]，本病非常罕見，目前國內外僅有少數的病例報道，偶見于手術標本和尸檢中。臨床表現缺乏特異性，易造成誤診。本文旨在闡述IPGCA的病因、臨床特點、病理學特征、診斷與鑒別診斷等，以期提高對該病的認識。

1 疾病認知

巨細胞動脈炎(giant cell arteritis，GCA)是一種累及大、中型血管的肉芽腫性血管炎，常見于頸動脈及其顱外分支[2]，故也稱顳動脈炎、顱動脈炎。好發(fā)在50歲以上人群，高峰年齡在70歲左右，以女性多見[3]。GCA主要臨床表現為顳區(qū)疼痛、間歇性下頜運動障礙、失明三聯征，以及發(fā)熱、乏力、體重下降、牙痛、下肢跛行、多肌痛及聽力下降等[4]。當巨細胞動脈炎僅累及肺動脈及其分支，同時不伴有顳動脈及其他部位動脈的血管炎性病變，稱為孤立性巨細胞性肺動脈炎[5]。

2 病因及發(fā)病機制

IPGCA病因尚不清楚，目前認為是機體對動脈壁某種彈性蛋白的一種免疫反應。目前認為血管壁內的CD4+T細胞、組織細胞和巨噬細胞活化，進而導致炎性反應可能是疾病的主要病因[6]。病毒和細菌及其引起的免疫反應可能是本病發(fā)病原因[7]。國外報道在不同地理區(qū)域發(fā)病率不同，北歐人多于亞洲人和非洲人[8]，可能提示氣候變化等地理因素也有影響。由于GCA患者50歲之后發(fā)病率增加，女性發(fā)病率較高，推測該疾病的發(fā)生可能與衰老，以及雌激素分泌過多有關。同時GCA患者的一級親屬中發(fā)現有聚集傾向，這可能提示該疾病具有家族遺傳性。IL-6是一種促炎細胞因子，其受體α誘導轉錄炎性反應，增強T淋巴細胞的細胞毒性并誘導急性期反應蛋白的合成促進血管壁炎性的發(fā)生[9]。另有研究表明GCA的發(fā)病與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)有關系，這表明適應性免疫在該血管炎發(fā)病機理中的重要作用。其中HLA-DRB1位點的等位基因，特別是HLA-DRB1 * 0401，DRB1 * 0404或DRB1 * 0408單倍型，已被證明與獨立隊列中巨細胞動脈炎的發(fā)生有關。但其與IPGCA的相關性還有待進一步研究。

3 臨床特征

3.1臨床表現：本病臨床表現缺乏特異性，臨床表現取決于病程的長短、肺動脈受累的范圍及狹窄的程度。早期可無明顯癥狀，后期常表現為發(fā)熱、咳嗽、咽痛、氣促、胸痛等，偶有痰中帶血，部分患者出現胸腔積液。此外，因為炎性過程導致受累血管彈性消失、血管擴張，最終可能會導致肺動脈瘤形成[10]。

3.2影像學檢查：目前多種影像學檢查手段在IPGCA診斷中均能提供有效的線索。彩色多普勒超聲檢查表現為病變血管迂曲，血管壁彌漫性水腫，呈向心性改變，血管內、中膜不均勻增厚，局部血流信號紊亂，血管腔狹窄[11-12]。彩色多普勒血流顯像顯示病變血管內血流信號呈血管周圍充盈缺損或消失，血管腔周圍呈現不被壓縮的低回聲“暈輪征”，其是診斷血管炎性水腫較特異性的指征[13]。

胸部CT顯示受累血管區(qū)域的肺實質表現為斑片狀低密度區(qū)，病變區(qū)血管相較正常區(qū)數目變少。并可以測量肺動脈的直徑。CT血管造影(CTA)作為檢查肺動脈病變的主要方法，可顯示病變血管的狹窄程度和閉塞性病變，尤其對血管結構和鈣化斑塊成像較好，有利于區(qū)分動脈硬化和炎性損傷[14]。CT和CTA空間分辨率高，可重復性好，常用于診斷IPGCA。但是CT有一定輻射損害，并對有腎功能不全和造影劑過敏者應禁用。

近年來MRI發(fā)展很快，在對肺動脈病變的診斷上可以提供相當于，甚至優(yōu)于CTA影像信息。其不但可以顯示病變血管壁變薄、增厚及管壁缺失等變化，同時能清楚顯示血管解剖結構、早期血管的水腫、血管壁厚度及附壁血栓等。但糖皮質激素對MRI診斷影響很大，Klink等報道應用糖皮質激素6～14 d后，MRI的診斷準確度下降20%。故應及早對懷疑IPGCA的患者進行MRI檢查。

PET-CT可用來反映血管代謝狀態(tài)的一種有效方法[15]。當血管攝取18氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)信號高于肝臟信號時，提示炎性存在，其診斷血管炎的敏感性和特異性分別是89%和95%。對PET-CT掃描圖像上18F-FDG攝取程度的定度分析是評價GCA血管炎的有無及分級應用最廣范的方法。但是異常的18F-FDG攝取也可見于動脈粥樣硬化和血管老化。Hautzel等報道老年患者FDG攝取呈斑塊狀分布，SUV<1.5的一般考慮為動脈粥樣硬化，但對于SUV>2.5且出現在大血管的好發(fā)部位則考慮血管炎[16]。PET-CT無法評估直徑<5 mm血管壁的炎性。對于GCA合并肺栓塞的患者來講PET-CT為可作為首選診斷工具[17]。

3.3實驗室檢查：本病一般無特異性指標，部分患者可有外周血白細胞升高，血紅蛋白降低。急性期表現為紅細胞沉降率(ESR)增快(>50 mm/h)，C-反應蛋白(CRP)升高，慢性期ESR和CRP恢復正常。類風濕因子、抗核抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體常為陰性。

4 組織學特征

組織學表現為急性期滲出性炎性和肉芽腫形成，動脈內膜水腫，中膜常呈纖維素樣壞死，并見中膜和外膜較多淋巴細胞、漿細胞和組織細胞，以及少量多核巨細胞浸潤。慢性期動脈彈力膜破壞斷裂，外膜和內膜纖維化，中膜變薄，管腔狹窄，血栓形成。血管周圍肺實質無炎性病變。其中巨細胞不是診斷的必需條件，但如果確有明顯的炎性時，則多平面仔細檢查往往可發(fā)現巨細胞。Samson等報道大約50%的病例表現出所有這些典型特征，在其他情況下，常常以淋巴單核細胞浸潤、不伴巨細胞的慢性炎性反應為主[18]。彈力纖維染色可見血管壁彈力纖維變性、破壞、斷裂與崩解。

5 診斷與鑒別診斷

5.1診斷：由于患者臨床癥狀和實驗室檢查缺乏特異性，肺組織活檢作為有創(chuàng)性檢查，不易被患者接受，造成部分病例延誤診治。影像學雖然可以提供疾病診斷的線索，但目前尚無特異性診斷依據，故目前病理組織學仍是本病診斷的“金標準”。因此對懷疑IPGCA的病例，盡可能術前完善影像學檢查，明確病變血管的病變的范圍和程度，進一步掌握病變區(qū)的解剖位置以便指導手術活檢。同時由于病變血管多呈節(jié)段性，需要仔細檢查標本，盡可能多處取材以提高診斷率。

5.2組織學鑒別：主要與肺內其他血管炎相鑒別：①播散性臟器巨細胞動脈炎(disseminated visceral giant cell arteritis)：此病累及顱外小動脈和細動脈。臨床上非常罕見，常為尸檢中意外發(fā)現?？衫奂靶?、肺、腎、肝、胰及胃等，常伴有3個以上臟器的病變。②高安動脈炎(Takayasu’s arteritis)：也稱大動脈炎、無脈癥等。組織學形態(tài)與巨細胞動脈炎相似，主要累及主動脈及其分支。多見年輕女性，發(fā)病年齡常小于40歲，以遠東和印度次大陸較常見。大約50%患者病變可累及肺動脈，部分患者以肺部癥狀與體征為首發(fā)。但是其血管病變主要為阻塞性病變，通常不會引起肺動脈高壓和肺源性心臟病。組織學表現主要是血管壁全層的彌漫性炎性，疾病早期可見淋巴細胞、漿細胞及巨噬細胞浸潤，偶見多核巨細胞，病變常引起血管內膜增厚、管腔狹窄或閉塞。當發(fā)現缺乏脈搏或四肢之間的血壓不均時，應首先考慮此病。③肉芽腫性多血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis, GPA)：曾稱Wegener肉芽腫，屬自身免疫性疾病。臨床表現最常見的是肺部病變和進行性腎功能衰竭。此外部分患者可有發(fā)熱、乏力和體重下降等，晚期?？梢娤到y(tǒng)、神經系統(tǒng)、皮膚和鼻等多臟器的受累。影像學為孤立性或多發(fā)性結節(jié)，伴空洞及局限性浸潤[19]。組織學典型病變呈肉芽腫性炎性、地圖狀壞死和壞死性血管炎。其血管炎常累及小動脈和靜脈，壞死中可見較多中性粒細胞及碎裂的細胞核，呈現嗜堿性壞死。④壞死性結節(jié)病樣肉芽腫(necrotic sarcoid granulomatosis，NSG)：本病因病變常累及胸膜，故臨床癥狀以胸痛多見。組織學表現為上皮樣細胞、組織細胞組成肉芽腫結節(jié)，伴大片的壞死及血管炎，肉芽腫可浸潤血管壁，壓迫并堵塞其管腔。而IPGCA病變內一般不見壞死成分。⑤淋巴瘤樣肉芽腫病(Lymphomatoid granulomatosis，LYG)：是一種發(fā)生在結外以血管中心性和血管破壞性的淋巴組織增生性疾病。特點為顯著的血管炎(主要累及小動脈和靜脈)，血管壁全層有較多淋巴細胞浸潤。背景中可見多種類型細胞浸潤，以CD3陽性小T淋巴細胞為主，少量漿細胞、組織細胞、多核巨細胞及體積較大的CD20陽性的不典型B淋巴細胞，但一般無中性粒細胞和嗜酸性粒細胞。本病有大約50%可進展成淋巴瘤，預后較差，借助免疫組化和基因重排等輔助手段可予以鑒別。⑥過敏性肉芽腫(allergic granulomatosis，AG)：是一種以肺內壞死性血管炎、血管外肉芽腫以及血和組織內嗜酸性粒細胞血增多為特點的一種自身免疫性疾病。病變主要累及中小動脈，也可累及皮膚、心臟、胃腸道、肝臟等器官。與IPGCA相比，其血管管壁可見較多嗜酸性粒細胞浸潤。

6 治療

目前對IPGCA尚無統(tǒng)一的治療方案，主要是藥物、介入治療和外科手術。選擇治療手段主要取決于肺動脈病變累及的程度。急性期可采用糖皮質激素和免疫抑制劑聯合治療減輕肺動脈的狹窄和閉塞延緩肺動脈高壓的形成[20]。起始可服用潑尼松1.0～1.5 mg/kg，至少4～6周，之后在癥狀消失，ESR和CRP正常后可逐漸減量，用藥時間4個月至兩年。并同時輔以抗凝、擴血管、改善循環(huán)、抗炎等。若患者對糖皮質激素治療反應差或減量后復發(fā)，可聯合應用環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和硫銼嘌呤等治療。環(huán)磷酰胺可每日2 mg/kg，連用10～14 d，休息1～2周重復，待病情穩(wěn)定后可逐漸減量；甲氨喋呤口服5～25 mg每周1～2次；硫銼嘌呤每日口服2 mg/kg。當血管狹窄可采用介入治療，如： 球囊擴張、球囊旋切術和支架植入術等[21]。外科手術目的是重建狹窄或阻塞的血運，除去血栓，保護重要臟器的功能，包括解除狹窄段并端端吻合，狹窄近端與遠端搭橋術、分流術等。近年來，生物制劑治療逐漸應用于臨床，其中代表性是托珠單抗(TCZ)，用于治療難治性、復發(fā)性或存在糖皮質激素相關性不良反應的GCA患者[22]。TCZ是拮抗(白細胞介素-6)IL-6受體的重組人源化單克隆抗體，抑制IL-6與其跨膜和可溶性受體的結合，阻斷IL-6介導的信號轉導，增加調節(jié)性T細胞的增殖和活化，恢復致病性T細胞的表型。國外有研究顯示TCZ可有效緩解臨床癥狀、恢復炎性指標、防止復發(fā)及減少糖皮質激素使用量等發(fā)揮作用[23-24]。

總之，孤立性巨細胞性肺動脈炎十分罕見，臨床表現缺乏特異性，目前發(fā)病機制尚不清楚。診斷疾病時需結合臨床病史和影像學等檢查。病理組織學是本病診斷的“金標準”，診斷應與肺內其他血管炎相關疾病鑒別。