難治性肺炎支原體肺炎的發(fā)病機制及預(yù)測指標

賈 佳，賈春梅

(1.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014000；2.包頭市第四醫(yī)院)

肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是兒童常見的社區(qū)獲得性肺炎，占兒童肺炎的10 %～40 %[1-2]。大部分MPP經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物規(guī)范治療后預(yù)后良好，但部分病例即使及時應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療1周及以上，仍不能阻斷病情的發(fā)展，稱之為難治性肺炎支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP)。RMPP進展迅速，預(yù)后差，易發(fā)展為重癥肺炎，遺留支氣管擴張、肺不張、閉塞性細支氣管炎等并發(fā)癥。RMPP具體發(fā)病機制尚不清楚，目前主流的學(xué)說是耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的MP感染和過強的炎癥反應(yīng)。早期識別RMPP，并及時給予激素、免疫球蛋白等綜合治療，是縮短病程、改善預(yù)后的關(guān)鍵。然而，臨床中診斷RMPP多采用疾病進程中的回溯性判斷，診斷所需時間較長，容易延誤治療時機，影響治療及預(yù)后。因此，探討RMPP早期識別方法成為目前臨床研究的熱點。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)實驗室指標對RMPP有非常重要的早期預(yù)測價值，在區(qū)分RMPP與GMPP時具有較高的特異度和靈敏度。本文旨在對RMPP發(fā)病機制及相關(guān)實驗室預(yù)測指標進行總結(jié)歸納，指導(dǎo)臨床早期識別和診斷。

1 RMPP發(fā)生機制

1.1免疫功能紊亂 免疫功能紊亂是RMPP致病及病情發(fā)展加重的重要因素之一。多項研究表明，在RMPP病例中，免疫功能紊亂所造成的免疫損傷遠遠大于MP感染所造成的直接損傷[3]。免疫紊亂中高細胞因子血癥、T細胞亞群紊亂及過度體液免疫反應(yīng)是近年研究熱點。RMPP患兒普遍有高細胞因子血癥，其中細胞因子IL-4、IL-5、IL-6明顯高于IFN-γ。而細胞因子IL-4、IL-5及IL-6高表達可誘導(dǎo)初始輔助性T細胞向輔助性T細胞亞群Th2過度分化，使Th2介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)比Th1介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng)更加活躍[4]；MP抗原與人的多種組織細胞表面抗原具有相似性，過度活躍的體液免疫可促進B淋巴細胞分泌大量自身抗體，沉積在相應(yīng)部位形成抗原抗體免疫復(fù)合物，不僅進一步加重肺部炎癥，而且肺外各系統(tǒng)也出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。另一方面，MP感染可打破CD4+/CD8+T細胞的動態(tài)平衡，使CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平降低，而CD8+水平明顯升高[5]。一定數(shù)量的CD4+T細胞在固有免疫防御功能中起著重要的輔助作用，CD4+T細胞不足可抑制固有免疫細胞的吞噬功能，使MP無法有效清除，導(dǎo)致病程遷延不愈。

1.2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥 MP無細胞壁，對青霉素、頭孢菌素類抗生素不敏感，常用大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、多西環(huán)素等藥物治療。考慮到四環(huán)素類、喹諾酮類藥物對患兒牙齒、骨骼等的不良影響，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是治療兒童MPP的首選藥物。隨著大環(huán)內(nèi)酯類藥物的廣泛應(yīng)用及不當(dāng)使用，臨床上出現(xiàn)了耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的MP(macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae，MRMP)[6]。自2005年我國第一次報告MRMP后，MRMP感染率逐年上升，最近的報告顯示MRMP感染率>90 %[7-8]。近年來，隨著MP發(fā)病率及耐藥率逐年上升，RMPP發(fā)病率也明顯增加。MRMP的耐藥機制主要為基因突變，體外藥敏實驗證實這種突變可降低MP與抗生素親和力，造成大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療無效或使有效治療濃度明顯增加。多項研究揭示，同樣經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，與感染非耐藥MP相比，MRMP患兒肺泡灌洗液中MP載量更高，發(fā)熱時間、抗生素治療時間更長，臨床上容易進展為RMPP[9-10]。

1.3混合感染 MP感染可引起氣道纖毛上皮損傷脫落，導(dǎo)致氣管黏液腺分泌過多，黏液-纖毛系統(tǒng)功能受損，氣道清除功能下降。因此，MPP容易導(dǎo)致繼發(fā)或合并感染。國內(nèi)外多項研究表明，混合感染可延長患兒發(fā)熱時間，加重全身炎癥反應(yīng)，增加患兒肺內(nèi)、肺內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生率，是RMPP發(fā)生的重要原因[11-12]。由于各種病原學(xué)檢測方法和樣本部位的差別，文獻報道中的混合感染發(fā)生率各不相同。目前報道的混合感染率多在30 %～60 %，其中最常見的混合感染病原體是肺炎鏈球菌[12-13]。綜上，混合感染是導(dǎo)致難治性肺炎支原體肺炎的重要原因，臨床上遇到RMPP患兒時，應(yīng)考慮混合感染的可能，積極采取相應(yīng)的對策,此外，在混合感染中，需重點注意合并細菌感染。

1.4高凝狀態(tài) 研究顯示，高凝狀態(tài)是MPP進展為RMPP的重要機制，臨床表現(xiàn)為臟器局部血管炎或血栓性血管阻塞[14-15]。目前研究表明，MPP對凝血系統(tǒng)的影響主要來源于MP直接損傷和MP導(dǎo)致的過強的免疫應(yīng)答。一些研究發(fā)現(xiàn)，MP能從細胞內(nèi)穿透而出并通過黏膜屏障，由此侵襲肺外組織。與定植于呼吸道黏膜后一樣，入血的MP也可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，受損的血管內(nèi)皮細胞脫落，暴露膠原成分，引起血小板聚集并激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，最終引發(fā)高凝狀態(tài)。另一方面，MP抗原與人體角蛋白、肌凝蛋白存在同源性，MP感染后可使機體產(chǎn)生多種自身免疫性抗體，其中抗心磷脂抗體(ACA)可以心磷脂為靶點直接損傷血管內(nèi)皮細胞。受損的血管內(nèi)皮細胞可釋放多種促凝物質(zhì)并下調(diào)體內(nèi)天然抗凝劑水平，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。此外，RMPP患兒全身炎性反應(yīng)明顯，大量炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子、白介素等可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞釋放組織因子，激活外源性凝血過程，進一步加重血液高凝狀態(tài)。

2 RMPP的實驗室預(yù)測指標

2.1C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP) CRP是機體炎癥狀態(tài)下由細胞因子介導(dǎo)肝臟合成產(chǎn)生的一種急性時相性蛋白，在健康人血清中濃度很低，但當(dāng)體內(nèi)有感染、創(chuàng)傷、組織損傷時，CRP可在4～6 h內(nèi)迅速升高，36～50 h內(nèi)達高峰，病情好轉(zhuǎn)后，3～5 d內(nèi)恢復(fù)正常。國內(nèi)外多項結(jié)果揭示，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)在RMPP患兒急性期顯著升高，并與疾病的嚴重程度成正比，而TNF-α、IL-6等細胞因子正是促進CRP合成的重要因素[14-15]。因此CRP升高越明顯，提示全身炎癥反應(yīng)越重。國內(nèi)外研究普遍認為，RMPP的CRP水平明顯高于GMPP，爭論點在于CRP水平增高至何種程度提示RMPP。2012年Liu等[16]通過研究72例RMPP和141例GMPP患兒的炎癥指標，發(fā)現(xiàn)CRP≥40 mg/L是RMPP的早期預(yù)測指標，其特異度、靈敏度分別為96 %、94 %；之后，Wang等[17]通過比較32例RMPP和110例GMPP臨床資料，也得到了類似的結(jié)果。2016年，意大利學(xué)者通過對145例RMPP和489例GMPP患兒資料進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CRP≥16.5 mg/L是RMPP的重要預(yù)測因子,其靈敏度和特異性分別為74.7 %、77.2 %，低于Zhang等[18]的研究。綜合以上結(jié)論，筆者認為對于MPP患兒，當(dāng)CRP顯著增高時應(yīng)警惕是否為RMPP，若同時存在高熱、劇咳及肺外并發(fā)癥，應(yīng)及時調(diào)整治療方案，避免病情進展，遺留肺部不可逆損傷。需要注意的是，MPP混合細菌感染也會導(dǎo)致CRP顯著升高，應(yīng)聯(lián)合白細胞數(shù)、降鈣素原等其他細菌感染指標綜合評估，以免延誤治療機會。

2.2降鈣素原(Procalcitonin,PCT) PCT是無活性的降鈣素前肽物質(zhì)，正常情況下，由甲狀腺濾泡旁細胞合成并在特異蛋白酶的水解下降解為有激素活性的降鈣素、N-末端殘基及降鈣素蛋白，在健康兒童血清中水平極低,幾乎不能檢測到。然而，在病理情況下，細菌內(nèi)毒素和細胞因子可誘導(dǎo)肝臟、腸道淋巴組織、單核細胞等異位合成PCT。研究示細菌感染時PCT明顯升高，而在非細菌感染時僅輕度升高或正常，PCT可用來區(qū)分疾病是否為細菌感染[19]。多項研究示MPP患兒急性期PCT水平正常或僅僅輕度增高，但混合細菌感染后PCT明顯升高[20]。混合感染是RMPP致病的主要原因之一，研究結(jié)果示RMPP患兒血清PCT濃度顯著高于GMPP患兒，動態(tài)監(jiān)測PCT有助于RMPP的早期識別[21-22]。劉曉梅等[21]通過研究32例RMPP和153例GMPP患兒的炎癥指標，發(fā)現(xiàn)PCT≥0.1 mg/L是RMPP的早期預(yù)測指標，其特異度、靈敏度分別為77.8 %、68.8 %；之后，梅淑芬等[22]通過比較54例RMPP和135例GMPP臨床資料，發(fā)現(xiàn)PCT≥0.13 mg/L是兒童RMPP的獨立危險因素，其預(yù)測價值與劉曉梅等研究無明顯差別。

2.3乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH) LDH是一種廣泛存在于人體各組織的糖酵解酶，其活性高于血清的千倍以上，少量細胞壞死所釋放的LDH也能引起血清LDH水平明顯升高。作為組織損傷分解的標志物，LDH可以靈敏的反應(yīng)MPP患兒肺內(nèi)外組織損傷程度。由于RMPP患兒肺部損傷重，同時多數(shù)伴有肺外多系統(tǒng)損傷，LDH水平通常升高明顯。多項研究證實LDH升高對RMPP早期識別具有重要意義。2014年日本學(xué)者Inamura等[23]發(fā)現(xiàn)LDH≥410 U/L是加用激素的合適時機；Zhao等[24]指出LDH≥436 U/L是預(yù)測RMPP的有效指標，具有77.8 %、62.4 %的敏感性和特異性；Chen等[25]進一步研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)LDH高達478 U/L時，提示常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素對RMPP的治療效果不佳，應(yīng)考慮加大激素用量。此外，LDH由5種同工酶組成：LDH1、LDH2、LDH3、LDH4和LDH5，不同種的同工酶在機體內(nèi)的分布及含量各有不同，其中DH4和LDH5多分布于肺部。研究表明，LDH4聯(lián)合LDH5診斷RMPP的特異性和敏感性高于血清總LDH，當(dāng)LDH4聯(lián)合LDH5為109.4 U/L時，可作為早期預(yù)測RMPP的指標[26]。綜上所述，國內(nèi)外已公認LDH在RMPP的早期識別中具有重大意義，但其具體數(shù)值尚無統(tǒng)一標準，需大樣本研究以定論。

2.4血清鐵蛋白(serun ferritin，SF) SF是人體內(nèi)主要的儲存鐵，大部分存在于骨髓、肝、脾等單核-巨噬細胞中，血清SF水平很少，但能反映鐵的儲存情況。SF可通過細胞膜上鐵轉(zhuǎn)運蛋白(FPN1)向外轉(zhuǎn)運，形成血清鐵，隨血液循環(huán)供應(yīng)全身組織利用。鐵調(diào)素是調(diào)節(jié)鐵代謝平衡的主要激素，可分解細胞膜上FPN1，抑制細胞內(nèi)鐵蛋白向血清鐵轉(zhuǎn)化，從而使鐵蛋白水平增高。研究表明鐵調(diào)素在肝臟合成過程中主要受IL-6、TNF-α、1L-10等細胞因子的刺激，而這些細胞因子的高表達正是RMPP的重要致病因素，且與疾病的嚴重程度成正比[27]。因此，SF升高越明顯,提示全身炎癥反應(yīng)越重。2008年Tamura等[28]提出在RMPP患兒血清中，SF水平顯著高于GMPP組，這有助于早期識別RMPP，但未指出SF增高至何種程度提示RMPP。2020年Zhang等[29]對345例MPP患兒進行回顧性病例對照研究，發(fā)現(xiàn)SF>174.15 μg/L是RMPP重要預(yù)測因子；張倩等[30]進一步研究認為，當(dāng)SF≥330 μg/L時，可能存在小劑量激素耐藥的可能，應(yīng)考慮加大激素用量。綜上，若MPP患兒血清SF升高至174.15 μg/L～330 μg/L時，需警惕RMPP的可能，避免延誤治療時機。

3 總結(jié)

MP是兒童呼吸道感染的主要病原體之一，其導(dǎo)致的肺炎支原體肺炎MPP通常呈良性、自限性過程，或經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效。但其所致的RMPP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床反應(yīng)差，進展迅速，易出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥及后遺癥。RMPP的發(fā)病機制與機體免疫功能紊亂、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、混合感染及高凝狀態(tài)密切相關(guān)，早期識別RMPP，盡早進行綜合治療，可有效減輕病情，改善預(yù)后。目前尚無RMPP早期診斷方法,臨床上容易延誤治療時機，造成肺內(nèi)外并發(fā)癥，嚴重者可危及生命。近年來大量研究探討了可早期識別RMPP的實驗室指標，發(fā)現(xiàn)CRP、PCT、LDH、SF等指標對早期預(yù)測RMPP具有較高的靈敏度與特異度。但目前關(guān)于RMPP診斷指標的研究均為回顧性研究，且樣本量少，相關(guān)因素報告差異較大，未來需要更深入的大規(guī)模前瞻性研究進一步探討。