新冠肺炎相關心臟損傷研究進展

余學文，裴漢軍,2

(1.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院研究生院，內(nèi)蒙古包頭 014000；2.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院)

新冠肺炎為新發(fā)急性呼吸道傳染病，目前已成為全球重大的公共衛(wèi)生事件。盡管新型冠狀病毒感染主要導致肺部疾病，但越來越多的證據(jù)表明，2019-nCOV感染還導致直接或間接心臟受累，并引起一系列心血管并發(fā)癥，包括心肌損傷、心肌炎、心包炎、心肌病等，導致心律失常、心力衰竭、心源性休克、心臟驟停的發(fā)生。同時，既往有心血管病史的COVID-19患者，心血管病發(fā)病及死亡風險更高。本文將對新冠肺炎相關心臟受累的病理特征、發(fā)病機制和相關心血管并發(fā)癥研究進展進行綜述。

1 新冠肺炎相關心臟損傷的病理特征

近期報道的幾項來自COVID-19患者尸檢的研究顯示了COVID-19導致心臟受累的解剖特征[1]。新冠肺炎初期肺部表現(xiàn)出水腫、蛋白質(zhì)滲出，伴隨少量炎性細胞浸潤的肺泡細胞局灶性反應性增生和多核巨細胞浸潤。Wu等[2]研究表明COVID-19患者的肺和心臟組織中都含有大量的炎癥浸潤物，提示2019-nCoV感染肺部的同時可能會引起心肌細胞的炎癥反應。有心血管病史的患者更容易發(fā)生由COVID-19引起的心肌損傷，盡管沒有證據(jù)表明這類患者心肌損傷完全是由冠狀動脈事件引起的，但不能排除潛在的危險因素使這類患者更容易遭受低氧和細胞因子風暴誘發(fā)的心肌損傷的可能性。此外，尸檢結(jié)果顯示有輕微的心包積液，淺黃色透明液體和輕度心外膜水腫，進一步提示心包炎性反應可能是COVID-19患者心肌功能障礙的原因之一。在另一項研究中，Xu等[3]在尸檢組織病理學病例中未發(fā)現(xiàn)心肌損傷的證據(jù)，僅在這些病例的肺部找到少量間質(zhì)單核炎性細胞浸潤，而心臟組織沒有實質(zhì)性損害。得出這種矛盾的結(jié)果可能與研究樣本過少有關?？傮w而言，需要進行進一步研究，收集更多具有明確心肌損傷尸檢病例，以進一步研究新冠肺炎相關心肌損傷的組織病理學特征。

2 新冠肺炎相關心臟受累的可能機制

2.1通過ACE2入侵 新型冠狀病毒能夠直接侵入心肌細胞，進而引起病毒性心肌炎和相應的損傷。在結(jié)構(gòu)上，新型冠狀病毒顆粒具有ACE2結(jié)合域[4]。該病毒以高親和力與人體的ACE2結(jié)合，并將其用作入侵靶細胞的進入受體。雖然新型冠狀病毒主要目標是呼吸系統(tǒng)的上皮細胞，但由于許多心血管細胞表達ACE2，病毒可能會使用ACE2途徑直接侵入心肌細胞。新型冠狀病毒可能觸發(fā)ACE2激活并上調(diào)ACE2下游信號傳導，包括Ras-ERK-AP-1途徑的激活[5]，可誘發(fā)心肌炎和纖維化，并加劇心臟功能障礙。

2.2低氧和缺血性損傷 肺功能障礙是新冠肺炎的主要臨床癥狀，可誘發(fā)低氧血癥、呼吸衰竭等，從而引起包括心臟在內(nèi)的多器官發(fā)生氧供應不足。同時，由于高代謝可導致心肌負荷增加，而心肌在病毒感染狀態(tài)下需氧量增加，進一步導致心肌供需之間的不平衡[6]。隨著疾病的進展，這種不平衡逐漸加重，導致新冠肺炎患者的心肌損傷，在合并心血管基礎疾病的患者中尤為突出。除低氧、高代謝率、代謝性酸中毒外，其他全身性因素，包括體液或電解質(zhì)紊亂、嚴重感染后神經(jīng)體液系統(tǒng)激活也是導致心肌損傷加劇，甚至發(fā)生惡性心律失常和猝死的誘發(fā)因素。

2.3細胞因子風暴和炎癥 既往的研究證實，免疫異常與冠狀病毒感染的發(fā)病機制有關[7]。炎性細胞因子的表達水平，例如IL-1β、IL-6、IFN-γ、IP-10、MCP-1、G-CSF、MIP-1α、TNF-α等在COVID-19的患者中顯著增加，可能與疾病進展相關。在眾多細胞因子中，IL-6充當細胞因子風暴的核心，不僅通過刺激其他炎性細胞因子的產(chǎn)生來放大細胞因子風暴，還引起血管通透性增加導致間質(zhì)性水腫。另一項研究表明，IL-6水平升高與高hs-TnI水平顯著相關[8]，hs-TnI水平是心肌損傷的主要標志物。此外，IL-6還可減弱乳頭肌收縮，引起心肌功能障礙。IFNγ也被認為是細胞因子風暴的標志物，通過調(diào)節(jié)JAK/STAT1軸和p38-MAPK1引起細胞凋亡[9]。然而，抗炎細胞因子水平如IL-4和IL-10也顯著增加，并且其水平與疾病嚴重程度相關，表明促炎和抗炎之間存在密切聯(lián)系[10]。因此，細胞因子風暴是COVID-19相關心臟受累的重要機制之一。

2.4其他可能的機制 心理應激可能在新冠病毒導致的心血管損傷中發(fā)揮不可忽視的作用。新冠病毒感染患者處于急性應激狀態(tài)，可引起植物神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂、血壓和心率升高、血液高凝狀態(tài)以及冠狀動脈血管痙攣。此外，心理應激還加重血小板凝集，損害血管內(nèi)皮功能，從而增加缺血和血栓形成的風險[11]。因此，經(jīng)歷心理應激過程使得COVID-19患者罹患心血管疾病的風險更高，包括高血壓、心律失常和心肌缺血/梗死。

3 新冠肺炎相關心臟受損的臨床表現(xiàn)

COVID-19患者預后與心血管損傷嚴重程度密切相關。眾多研究表明，COVID-19肺部之外受累的臟器中，以心臟受累最為多見，在死亡病因中，心肌損傷僅次于肺損傷。在一項對52名重癥成年新冠肺炎患者的觀察研究中，有19例急性心肌損傷，其中9例死亡，表明有心血管并發(fā)癥的COVID-19患者的高死亡率[12]。另一項針對416名新冠肺炎確診患者的研究表明心肌損傷與COVID-19死亡獨立相關[13]。

3.1心肌炎 新型冠狀病毒相關的心肌炎的首批報道來自中國武漢市41例COVID-19患者進行的研究，其中5例高敏肌鈣蛋白I>28 pg/mL[14]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在COVID-19住院患者中有7 %～17 %發(fā)生心肌炎，而重癥監(jiān)護病房(ICU)的COVID-19患者中心肌炎發(fā)生率達22 %～31 %。同時，另一項研究表明高達7 %的COVID-19相關死亡是由心肌炎引起的[15]。在一些COVID-19患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)心肌中存在高病毒載量和單核細胞浸潤[16]。心肌炎的臨床表現(xiàn)和嚴重程度差異性較大，COVID-19患者相關心肌炎可出現(xiàn)胸痛、胸悶、心悸、呼吸困難、心律不齊和急性左心功能不全表現(xiàn)等[17]。在心肌炎的患者中，除血清肌鈣蛋白水平升高外，可見心電圖(ECG)異常，包括非特異性ST段-T波異常，T波倒置，QRS波異常以及PR段異常等。超聲心動圖有助于鑒別COVID-19患者相關心肌炎和急性冠脈綜合征(ACS)，嚴重ACS表現(xiàn)為局灶性室壁運動異常，而嚴重COVID-19相關性心肌炎表現(xiàn)為無室壁運動異?；驈浡孕允冶谶\動功能障礙[18]。因此，肌鈣蛋白、ECG和超聲心動圖等在評估疾病嚴重程度具有重要意義。

3.2急性心肌梗死 嚴重的全身性炎癥會增加動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼而發(fā)生急性心肌梗死(AMI)的風險。既往研究發(fā)現(xiàn)，流感及其他某些病毒性疾病在疾病診斷的前7 d內(nèi)與AMI的風險增加相關[19]。另一項針對因社區(qū)獲得性肺炎住院的患者的研究發(fā)現(xiàn)，心血管病發(fā)病風險增加，并且在住院后的幾年中仍然存在[20]。由于廣泛的炎癥和高凝狀態(tài)，COVID-19患者存在發(fā)生AMI的風險。

3.3急性心力衰竭和心肌病 急性心力衰竭是COVID-19感染的主要表現(xiàn)形式。研究發(fā)現(xiàn)，初次感染新冠肺炎的患者，可能有23 %的患者出現(xiàn)急性心力衰竭，其中33 %的患者發(fā)生心肌病[21]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭存在于24 %的患者中，并與死亡風險增加相關[22]。在患有心力衰竭的患者中，近一半患者既往無高血壓或心血管基礎病史。目前尚不確定心力衰竭是由于新發(fā)的心肌病誘發(fā)還是先前未診斷的心力衰竭加重。臨床上要注意這種潛在的心臟功能障礙，避免過多過快的補充液體，嚴格監(jiān)測出入量。

3.4心律失常和心臟驟停 在一項137例COVID-19病例研究分析中，其中有10例心律失常為早期癥狀。另一研究中，138例COVID-19住院患者中，有24例發(fā)生了心律失常，ICU患病率更高[23](ICU中44.4 %，非ICU中6.9 %，P<0.001)。Du等[24]報告發(fā)生的85例COVID-19死亡病例中，51例發(fā)生了心律失常，其中2例死于惡性心律失常。但是，這些研究都沒有發(fā)現(xiàn)COVID-19中心律失常的特定類型。在另一項涉及187例確診COVID-19感染的研究中，11例患者發(fā)生了危及生命的惡性室性心律失常，如室性心動過速和室顫[25]。此外，肌鈣蛋白T升高的患者發(fā)生室性心律失常的風險更高(肌鈣蛋白T高組為17.3 %，正常肌鈣蛋白T組為1.5 %，P<0.001)。除了獲得性心律失常外，遺傳性心律不齊綜合征(包括長和短QT綜合征，Brugada綜合征和兒茶酚胺能性多形性室性心動過速等)的患者感染新冠肺炎后更容易誘發(fā)心律失常的發(fā)生，因此要注意患者的心理壓力、發(fā)熱、使用抗病毒藥物和電解質(zhì)紊亂等相關因素的影響。

心臟驟停引發(fā)的猝死是COVID-19患者死亡的常見原因。在85例致命的COVID-19病例中，心臟驟停是7例患者的直接死亡原因。在最近的一項包括99例COVID-19病例的研究中，死亡病例是1名61歲的男性，其發(fā)展為心力衰竭、呼吸衰竭和心臟驟停[26]。一般認為出現(xiàn)心臟驟停的嚴重COVID-19患者的生存率很低。

3.5靜脈血栓栓塞 COVID-19患者常常伴有凝血機制異常，表現(xiàn)為D-二聚體，纖維蛋白降解產(chǎn)物，凝血酶原時間和活化的部分凝血活酶時間等指標異常。D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物水平升高與預后不良密切相關[27]。在一項多中心回顧性隊列研究中，D-二聚體水平升高(>1 g/L)與COVID-19的院內(nèi)死亡率緊密相關。血栓栓塞和凝血異常，如靜脈血栓栓塞、肺栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，在COVID-19患者中發(fā)生率明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)在ICU住院患者中肺栓塞的發(fā)生率，COVID-19患者是整體水平的2倍[28]。在COVID-19死亡病例中，DIC的發(fā)生率為71.4 %。血栓栓塞和凝血異?？赡芘c新冠病毒直接攻擊表達高水平ACE2的內(nèi)皮細胞，誘發(fā)炎性細胞浸潤，導致內(nèi)皮功能障礙和凝血功能障礙的發(fā)生和發(fā)展有關。因此，對COVID-19患者應給予安全有效的血栓栓塞預防和治療。

3.6心源性休克 COVID-19患者出現(xiàn)心源性休克常常是多因素共同作用的結(jié)果，包括心臟受累導致急性心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗死、惡性心律失常、呼吸衰竭、敗血癥等，血清BNP、超聲心動圖和肌鈣蛋白水平有助于明確心臟受累程度，并指導治療。盡管進行了積極的治療，但出現(xiàn)心源性休克的COVID-19患者預后極差。來自中國的一項研究指出，盡管使用了ECMO，死亡率仍高達83 %[29]。因此，在考慮使用ECMO進行機械呼吸和循環(huán)支持時，首先需要明確休克的主要病因，需由心臟介入醫(yī)生、心力衰竭專家、心臟外科醫(yī)生組成的團隊進行評估，決定患者ECMO的風險和獲益。

4 結(jié)語

COVID-19對人類健康構(gòu)成了巨大威脅，不僅會導致嚴重的肺部損傷，還會引起嚴重的心血管并發(fā)癥，尤其是那些既往患有心血管疾病的患者。雖然COVID-19相關的心臟受累機制尚未完全明確，但一些直接和間接的致病因素如ACE2介導、缺血缺氧、細胞因子風暴以及心理壓力等的共同作用可能與心臟受累并引起一系列心臟并發(fā)癥密切相關。因此，了解2019-nCOV對心血管系統(tǒng)損害的潛在機制和相關的并發(fā)癥至關重要，可為及時有效地診療提供參考，以期有效降低這類患者的死亡率。