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    壬基酚在SD大鼠內(nèi)分泌腺、胃、心臟、肝臟、腎臟和血清的分布與消除

    2021-03-25 13:23:26張鈺婕顏婷楊警俞捷楊雪峰張建玲蔣智鋼許潔
    生態(tài)毒理學(xué)報(bào) 2021年6期
    關(guān)鍵詞:胸腺灌胃腎臟

    張鈺婕,顏婷,楊警,俞捷,楊雪峰,張建玲,蔣智鋼,#,許潔,*

    1. 遵義醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,遵義 563000 2. 貴州省畢節(jié)市織金縣疾病預(yù)防控制中心,畢節(jié) 551700 3. 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸外科,遵義 563000

    壬基酚(nonylphenol, NP)是壬基酚乙氧基酸的降解物,經(jīng)口暴露是NP的主要暴露途徑[1],進(jìn)入人體后能模擬天然雌激素的作用,干擾正常的內(nèi)分泌功能,還有致癌、致畸和致突變的作用。NP具有脂溶性,能夠在脂肪組織中蓄積。它被廣泛用于制造奶瓶、罐頭盒子及食品包裝袋等的內(nèi)壁涂層和塑料制品,這些化合物具有較高的親脂性,極易通過食品尤其是脂肪含量高的食品進(jìn)行遷移,直接影響人體健康[2]。因此研究NP經(jīng)消化道攝入后的分布與清除具有重要意義。目前已有關(guān)于NP清除與分布的研究,Geens等[3]研究發(fā)現(xiàn),NP在人肝臟中濃度最高,其次是腦和脂肪組織。有文獻(xiàn)表明,NP在大西洋鮭魚體內(nèi)主要排泄途徑是膽汁[4]。曹向可等[5]的結(jié)果顯示,雌性大鼠經(jīng)消化道攝入NP后,在各組織中NP含量為卵巢>子宮>肝>腎>血清。Green等[6]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)口攝入的NP高達(dá)80%被迅速吸收,經(jīng)肝臟代謝,大多數(shù)排泄物在膽汁,24 h排泄基本完成。還有研究發(fā)現(xiàn),SD大鼠經(jīng)消化道攝入NP后,NP主要分布于實(shí)質(zhì)性器官中,經(jīng)肝臟清除,食物可以減緩NP的代謝[7]。但是這些研究普遍存在灌胃劑量低、觀察時(shí)間短的問題。經(jīng)查閱文獻(xiàn)和體表面積計(jì)算得到NP對(duì)大鼠灌胃的半數(shù)致死劑量(LD50)約為1 445 mg·kg-1[8],本課題組前期對(duì)大鼠體內(nèi)NP的研究表明,NP染毒劑量相對(duì)較低時(shí)也具有生物蓄積性[9]。在上述研究的基礎(chǔ)上綜合考慮,本研究加大NP染毒劑量,約取LD50的3/10 (400 mg·kg-1)作為此次實(shí)驗(yàn)的染毒劑量,并延長(zhǎng)觀察時(shí)間至120 h,希望能更加全面準(zhǔn)確地了解NP在機(jī)體內(nèi)的代謝特征,為進(jìn)一步研究NP對(duì)機(jī)體造成的影響以及如何降低NP對(duì)機(jī)體的影響提供數(shù)據(jù)依據(jù)。

    1 材料與方法(Materials and methods)

    1.1 材料

    液相色譜儀(Agilent公司,Agilent 1100),色譜柱EclipseXD8-C18(150 mm×460 mm,5 μm),電子天平(上海精科天平儀器廠,F(xiàn)A2204C),數(shù)顯恒溫水浴鍋(天津泰斯特,DK-98-Ⅱ),離心機(jī)(上海安亭,TDL-S),旋渦混合器(海門其林貝爾,QL-901),手持式勻漿機(jī)(杭州雷琪實(shí)驗(yàn)器材有限公司,F(xiàn)LUKO,F(xiàn)10),制冰機(jī)(雪科,IMS-30),正己烷和乙醚(分析純,天津科密歐),乙腈(色譜純,Dikma Technologies公司),冰乙酸(色譜純,天津科密歐),NP標(biāo)準(zhǔn)品(Fluka),純凈水(怡寶),NP灌胃試劑(西亞),玉米油(金龍魚)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    清潔級(jí)成年雄性SD大鼠39只,體質(zhì)量180~240 g,飼養(yǎng)條件為室溫22 ℃,隨機(jī)分為13組,每組3只,自由飲水進(jìn)食,適應(yīng)性喂養(yǎng)1周,實(shí)驗(yàn)前12 h禁食,只給予飲水。

    1.3 色譜條件

    流動(dòng)相為乙腈與0.1%冰乙酸(V(乙腈)∶V(0.1%冰乙酸)=85∶15),進(jìn)樣量10 μL,柱溫40 ℃,流速1.0 mL·min-1,F(xiàn)LD檢測(cè)器,激發(fā)波長(zhǎng)275 nm,發(fā)射波長(zhǎng)312 nm。

    1.4 方法與步驟

    將39只大鼠隨機(jī)分為13個(gè)組,每組3只。除1組作為空白對(duì)照組外,其余各組進(jìn)行一次性400 mg·kg-1NP灌胃(NP溶于玉米油,灌胃體積5 mL·kg-1),空白對(duì)照組按照同等灌胃體積對(duì)大鼠進(jìn)行玉米油灌胃。灌胃后0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、92和120 h分別腹腔注射麻醉處死大鼠并摘取其內(nèi)分泌腺(甲狀腺、胸腺和腎上腺)、胃、肝臟、腎臟和心臟組織及血清保存于-20 ℃冰箱待用。

    精確稱取NP標(biāo)準(zhǔn)品,用乙腈溶解稀釋成9、45、90、450、900、1 800、3 600和12 000 ng·mL-1,分別進(jìn)樣10 μL,用液相色譜儀測(cè)定峰面積,以峰面積(Y)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)濃度(X)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得出回歸方程。

    NP的提?。?1)分別取大鼠的內(nèi)分泌腺(甲狀腺、胸腺和腎上腺)、胃、肝臟、腎臟和心臟各0.5 g和血清0.5 mL。(2)將取好的組織0.5 g置于玻璃離心管內(nèi),加入正己烷-乙醚提取劑(V(正己烷)∶V(乙醚)=7∶3)4 mL,用手持式勻漿機(jī)20 000 r·min-1勻漿10 s,4 000 r·min-1離心8 min,取上清液于50 ℃水浴蒸干,加0.5 mL乙腈溶解后移至進(jìn)樣瓶上機(jī)檢測(cè)。(3)將取好的血清0.5 mL,置于玻璃離心管內(nèi),加入正己烷-乙醚提取劑(V(正己烷)∶V(乙醚)=7∶3)4 mL,置旋渦混合器混勻30 s,靜置15 min,取上清液于50 ℃水浴蒸干,加0.5 mL乙腈溶解后移至進(jìn)樣瓶上機(jī)檢測(cè)。

    1.5 數(shù)據(jù)處理

    數(shù)據(jù)用藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件DAS 3.0進(jìn)行處理。

    2 結(jié)果(Results)

    2.1 NP在胸腺、甲狀腺和腎上腺中的濃度

    以峰面積(Y)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)濃度(X)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得出Y=16.38X-55.936,R2=0.9999,標(biāo)準(zhǔn)曲線用于后續(xù)NP在各組織的濃度測(cè)定。如圖1所示,NP在胸腺中0 h的濃度高于其他腺體,c0=2.006 mg·L-1。攝入后2~4 h吸收速率增大,在第4小時(shí)達(dá)到峰濃度,cmax=4.927 mg·L-1,是初始濃度的2倍多。最低濃度為1.412 mg·L-1,120 h時(shí)濃度為1.803 mg·L-1與初始濃度相差不大。甲狀腺中NP濃度在2 h達(dá)到峰值,較胸腺達(dá)峰時(shí)間早,cmax=3.580 mg·L-1,甲狀腺中NP吸收速度較胸腺快。在0 h腎上腺中NP濃度最低,c0=0.183 mg·L-1。在8 h達(dá)到峰濃度,cmax=3.451 mg·L-1,達(dá)峰后濃度極速下降變?yōu)?.662 mg·L-1(12 h)。

    2.2 NP在胃、心臟、肝臟和腎臟中的濃度

    如圖2所示,NP在胃內(nèi)的初始濃度為0.35 mg·L-1,在2 h達(dá)到峰濃度且峰濃度很大,cmax=41.4 mg·L-1。在24 h濃度降為2.88 mg·L-1,在120 h濃度降為0.53 mg·L-1。呈現(xiàn)吸收較快,達(dá)峰時(shí)間短的趨

    圖1 壬基酚(NP)暴露后SD大鼠胸腺、腎上腺和 甲狀腺中NP含量-時(shí)間關(guān)系圖Fig. 1 The content-time relationship diagram for nonylphenol (NP) in SD rat thymus, adrenal gland and thyroid after NP exposure

    勢(shì)。心臟、肝臟和腎臟中的NP濃度一直都較低,均在4 h達(dá)到峰濃度。cmax(心)=2.45 mg·L-1,cmax(肝)=1.41 mg·L-1,cmax(腎)=2.18 mg·L-1。在120 h胃、心臟、肝臟和腎臟內(nèi)NP濃度趨近于0。

    2.3 NP在血清中的濃度

    如圖3所示,血清中NP的初始濃度較低,c0=0.263 mg·L-1,在2 h達(dá)到峰濃度,cmax=1.931 mg·L-1。2~4 h內(nèi)濃度直線下降,到4 h濃度下降為1.061 mg·L-1,之后濃度變化為平緩曲線。在120 h時(shí)濃度變?yōu)?.263 mg·L-1與初始濃度相等。

    2.4 NP的代謝動(dòng)力學(xué)

    采用藥代動(dòng)力學(xué)軟件DAS3.0處理數(shù)據(jù),得出NP在內(nèi)分泌腺、胃、心臟、肝臟和腎臟中的代謝動(dòng)力

    圖2 NP暴露后SD大鼠胃、心、肝和腎臟中 NP含量-時(shí)間關(guān)系圖Fig. 2 The content-time relationship diagram for NP in SD rat stomach, heart, liver, kidney after NP exposure

    圖3 NP暴露后SD大鼠血清中NP含量-時(shí)間關(guān)系圖Fig. 3 The content-time relationship diagram for NP in SD rat serum after NP exposure

    學(xué)參數(shù)。NP在各器官中的代謝模型除肝臟符合一室模型外,其余均符合二室模型。NP在大鼠除肝臟外的各組織內(nèi)消除相半衰期(t1/2β)均為分布相半衰期(t1/2α)的10倍以上。除心臟外,自中央室向外周室轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)(K12)均大于自外周室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)(K21)(表1和表2)。

    2.4.1 NP在內(nèi)分泌腺及血清中代謝動(dòng)力學(xué)

    NP在腎上腺組織中t1/2β=1 306 826.882 h,達(dá)峰時(shí)間(tmax)=8 h;在胸腺內(nèi)的曲線下面積(AUC0~t)=251.534 mg·L-1·h最大、平均駐留時(shí)間(MRT0~t)=53.901 h最長(zhǎng)、中央室總體清除率(CL/F)=0.522 L·kg-1·h-1最?。辉诩谞钕賰?nèi)的中央室表觀分布容積(V/F)=66.867 L·kg-1最小、達(dá)峰時(shí)間為2 h、K12=0.275 h-1、K21=0.165 h-1、MRT0~t=50.705 h;與內(nèi)分泌腺相比,血清中吸收相半衰期(t1/2Ka)=0.684 h、t1/2α=0.83 h、t1/2β=54.062 h、AUC0~t=68.646 mg·L-1·h、MRT0~t=41.148 h,均最小(表1)。

    2.4.2 NP在實(shí)質(zhì)性器官中代謝動(dòng)力學(xué)

    NP在胃內(nèi)的AUC0~∞=364.319 mg·L-1·h最大,MRT0~t=24.822 h卻是最小的;在心臟中,NP的t1/2Ka=2.013 h最長(zhǎng),中央室總體清除率(CL/F)=7.228 L·kg-1·h-1最高,這可能與心臟血流豐富、蓄積的NP較多以及心臟是泵血器官易將物質(zhì)向外周擴(kuò)散有關(guān)。在肝臟內(nèi),NP自中央室消除速率常數(shù)(K10)=0.21 h-1較大,K10越大消除越快,即NP在肝臟中消除快。NP在腎臟中的各項(xiàng)代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)值均接近于肝臟。與實(shí)質(zhì)性器官相比,血清中MRT0~t=41.148 h是最長(zhǎng)的(表2)。

    3 討論(Discussion)

    NP是一種類似于雌激素的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物,污染嚴(yán)重且使用廣泛。研究NP在各組織中的代謝特征,有助于發(fā)現(xiàn)NP含量與各組織相關(guān)疾病的關(guān)系。有文獻(xiàn)稱,血清NP濃度在結(jié)直腸癌組顯著高于對(duì)照組[9]。據(jù)報(bào)導(dǎo),與健康女童樣本相比,性早熟女童樣本血清中的雙酚A(BPA)和4-NP含量明顯偏高[10]。還有研究發(fā)現(xiàn),肝臟、腎臟、脾臟、心臟和腦部疾病風(fēng)險(xiǎn)增加與NP暴露有關(guān)[11]。

    本研究表明,除心臟外K12均大于K21,說明NP易于從中央室向外周室分布。趙猛等[12]研究得出K21>K12,NP主要分布在血流豐富的組織、器官,這與本研究的結(jié)論相反,有待進(jìn)一步驗(yàn)證。NP在各組織中的消除相半衰期均較長(zhǎng),認(rèn)為NP是一種難被清除的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物。曲線下面積在胃和胸腺內(nèi)較大,說明NP在胃和胸腺吸收量較大。然而NP在胃內(nèi)的平均駐留時(shí)間最短,表明NP與胃的親和力較低。NP在腎上腺中的消除相半衰期很長(zhǎng),即消除速度較慢。這可能提示該物質(zhì)與組織的親和度很高,可以長(zhǎng)期甚至終身駐留于體內(nèi),而難于在機(jī)體正常代謝情況下排出體外。肝臟和腎臟中NP的各項(xiàng)代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)值相近且NP消除較快,推測(cè)肝臟和腎臟是NP的代謝器官。有研究稱,NP在肝臟內(nèi)的代謝是以葡萄糖醛酸化合物的形式完成[13]。在以往的研究中發(fā)現(xiàn),NP在肝臟和腎臟內(nèi)含量,常常是腎臟大于肝臟[14]或肝臟大于腎臟[5]。而在本次實(shí)驗(yàn)中含量相近,這可能與一次性灌胃的劑量有關(guān)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),血清中的各項(xiàng)代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)值在所測(cè)組織中既不是最高也不是最低,這可能NP與血清親和程度中等有關(guān)??傊琋P在胃內(nèi)分布量大,駐留時(shí)間短;在內(nèi)分泌腺內(nèi)分布量大,駐留時(shí)間長(zhǎng)。

    本研究通過對(duì)39只大鼠一次性灌胃400 mg·kg-1的NP,得到NP在大鼠體內(nèi)分布與清除的相關(guān)數(shù)據(jù)并總結(jié)其代謝特征。但本研究只選用了1個(gè)濃度的NP進(jìn)行一次性灌胃,今后可進(jìn)行不同濃度梯度的NP一次性灌胃或長(zhǎng)期灌胃,并研究它們的分布與清除,以期更加了解NP的代謝規(guī)律。

    表1 SD大鼠胸腺、腎上腺、甲狀腺及血清中NP代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 1 Metabolic kinetic parameters of NP in SD rat thymus, adrenal gland, thyroid and serum

    表2 SD大鼠胃、心臟、肝臟、腎臟及血清中NP代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 2 Metabolic kinetic parameters of NP in SD rat stomach, heart, liver, kidney and serum

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