妊娠期甲亢類型分析及對(duì)母嬰結(jié)局的影響

孫 璐，戴程婷，袁慶新*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029；2江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是指甲狀腺合成與分泌甲狀腺激素增多，引起神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性升高及代謝亢進(jìn)的綜合征［1-2］。甲亢在育齡期女性人群中高發(fā)，妊娠期甲亢的發(fā)病率為0.05%～3.00%［3］，包括妊娠前確診的甲亢和妊娠期新診斷的甲亢。妊娠期甲亢常見(jiàn)原因有Graves’病（Graves’disease，GD）、妊娠期一過(guò)性甲亢（gestational tran?sient thyrotoxicosis，GTT）、橋本甲亢，而甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腫樣卵巢瘤或功能性甲狀腺癌轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)。許多研究表明，孕期母親甲亢的控制情況與妊娠結(jié)局直接相關(guān)。甲亢控制不佳可增加母嬰不良結(jié)局的發(fā)生，不同類型甲亢對(duì)妊娠結(jié)局的影響存在差異。本研究旨在分析妊娠期甲亢的類型及對(duì)妊娠結(jié)局的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2014 年12 月—2017 年6 月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦幼分院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前檢查且確診為甲亢的孕婦300例。通過(guò)詳細(xì)問(wèn)診確定甲亢發(fā)病時(shí)間，分為孕前確診的甲亢（甲亢合并妊娠）和妊娠后新診斷的甲亢（妊娠合并甲亢）。根據(jù)甲亢的發(fā)病原因進(jìn)一步分析甲亢類型。按照診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選出GD 孕婦（GD 組）、GTT 孕婦（GTT 組）和橋本甲亢孕婦（橋本甲亢組）作為最終研究對(duì)象。選取同期正常妊娠孕婦340例作為對(duì)照組。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并知情同意。

1.2 方法

空腹采取靜脈血，經(jīng)分離得血清后置-80 ℃保存，統(tǒng)一由本院檢驗(yàn)科測(cè)定促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb），采用同一臺(tái)德國(guó)羅氏診斷公司提供的自動(dòng)化羅氏免疫測(cè)定儀（YZB/GEM 1815?2010 型）及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。通過(guò)砷鈰催化分光光度法測(cè)定尿碘濃度（urinary io?dine concentration，UIC）。

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

Graves’病：①TSH ＜0.1 mU/L，伴或不伴FT4 ＞22 pmol/L；②TRAb 陽(yáng)性（＞1.5 U/L）、TPOAb 陰性（＜34 U/mL）。GTT：①TSH ＜0.1 mU/L，伴或不伴FT4 ＞22 pmol/L；②TPOAb 及TRAb 均為陰性；③孕前無(wú)明顯甲亢表現(xiàn)。橋本甲亢：①TSH ＜0.1 mU/L，伴或不伴FT4 ＞22 pmol/L；②TPOAb 陽(yáng)性、TRAb 陰性。新生兒甲減：新生兒于出生后48 h～4 d 采足跟血，若足跟血TSH＞10 mU/L，需對(duì)患兒進(jìn)行靜脈血檢查。如靜脈血中TSH＞9 mU/L 及FT4＜7.7 pmol/L，則確診為先天性甲減（4）。新生兒甲亢：新生兒出現(xiàn)明顯甲狀腺毒癥，血清FT4 ＞22 pmol/L伴TSH ＜0.1 mU/L。

1.2.2 觀察指標(biāo)

甲狀腺功能、分娩方式，流產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿?。╣estational diabetes melli?tus，GDM）、甲亢危象、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)兒、低出生體重兒及新生兒甲亢和甲狀腺功能減退（甲減）的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用單因素方差分析法進(jìn)行比較。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann?Whitney和Kruskal?Wallis 檢驗(yàn)）。率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征

本研究共有306例甲亢孕婦進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前檢查及分娩，排除使用輔助生殖技術(shù)4 例及合并其他自身免疫系統(tǒng)疾病2 例，300 例孕婦的平均年齡（29.51±4.24）歲，其中初產(chǎn)婦161例（65.71%）。對(duì)照組孕婦340 例，平均年齡（28.79±4.52）歲，初產(chǎn)婦215 例（63.24%）。兩組孕婦的年齡和產(chǎn)次無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

300 例甲亢孕婦中妊娠前確診的甲亢（甲亢合并妊娠）和妊娠期新診斷的甲亢（妊娠合并甲亢）分別占41.67%（125/300）和58.33%（175/300）。

2.2 妊娠期甲亢的分類

根據(jù)發(fā)病原因分析甲亢類型，300例甲亢孕婦中有108例GD（36%），104例GTT（34.67%），33例橋本甲亢（11%）和55例其他原因?qū)е碌募卓海?8.33%）。

對(duì)比甲亢孕婦原因明確的GD 組、GTT 組和橋本甲亢組及對(duì)照組孕婦的年齡、入組孕周、產(chǎn)次及尿碘中位數(shù)（median urinary iodine concentration，MUIC）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而對(duì)照組TSH明顯高于、FT4明顯低于甲亢各組（P＜0.05，表1）。

2.3 各組甲亢孕婦孕期甲功的轉(zhuǎn)歸

GTT 組孕期甲功正常的比例明顯高于GD 組（79.81%vs.65.74%，P＜0.05）。GD組持續(xù)甲亢的比例明顯高于GTT組（13.89%vs.1.92%，P＜0.05）。GD組和GTT組孕婦發(fā)生甲減和低FT4的比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。橋本甲亢組中4 種甲功轉(zhuǎn)歸比例與GD組和GTT組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。

表1 各組孕婦一般情況比較Table 1 Baseline characteristics of pregnant women in different groups

表2 甲亢孕婦孕期甲功的轉(zhuǎn)歸Table 2 The changes of thyroid function in pregnant women with hyperthyroidism ［n（%）］

2.4 妊娠結(jié)局的比較

GD 組出現(xiàn)妊娠期高血壓、子癇前期、早產(chǎn)兒及新生兒甲減的比例明顯高于GTT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、GDM、甲亢危象、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、低出生體重兒及新生兒甲亢在GD 組和GTT 組發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。橋本甲亢組各種妊娠結(jié)局的發(fā)生率與GD組和GTT 組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。GD 組孕婦流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、低出生體重兒、新生兒甲亢及甲減的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。GTT 組和橋本甲亢組中各種妊娠結(jié)局的發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表3）。

3 討論

妊娠期的甲狀腺為了適應(yīng)正常妊娠期間代謝需求的增加而發(fā)生生理性改變，如血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine?binding globulin，TBG）濃度增加、有甲狀腺刺激活性的HCG濃度增加及腎臟對(duì)碘的清除率增加等［5］，這些變化會(huì)影響甲狀腺功能的檢查結(jié)果，導(dǎo)致妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)生，常見(jiàn)的有甲亢、甲減、低甲狀腺素血癥（低FT4）等，處理不當(dāng)可能增加孕期并發(fā)癥和母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。

表3 各組妊娠結(jié)局的比較Table 3 Comparison of pregnancy outcomes in each group ［n（%）］

本研究的甲亢孕婦中，有41.67%為甲亢合并妊娠，58.33%為妊娠合并甲亢，妊娠期新診斷的甲亢比例超過(guò)一半，因此孕早期常規(guī)篩查甲功可及早發(fā)現(xiàn)甲亢并給予適當(dāng)處理，有助于減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。妊娠期甲亢以GD 和GTT 最為常見(jiàn)，所以甲亢一旦確診，需明確其發(fā)病原因，為下一步治療方法的選擇提供依據(jù)。

GTT 是妊娠期甲亢最常見(jiàn)的非自身免疫性原因，主要發(fā)生在妊娠前半期，與人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平的升高相關(guān)。GTT的甲亢癥狀一般不嚴(yán)重，甲狀腺抗體陰性，絕大多數(shù)不需要抗甲狀腺藥物（anti?thyroid drug，ATD）治療，通常于妊娠后半期可自行緩解［6］。GD 是一種器官特異性自身免疫性疾病，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸與TRAb有關(guān)，TRAb是其活動(dòng)的主要標(biāo)志［7-8］，且高滴度的TRAb 可影響甲亢的轉(zhuǎn)歸。GD 通常需要ATD 治療，以控制母體甲亢而改善胎兒及新生兒預(yù)后［9］。本研究發(fā)現(xiàn)GTT組甲功恢復(fù)正常的比例明顯高于GD組。這兩組甲亢轉(zhuǎn)歸出現(xiàn)差異的原因考慮如下：①GD 組高滴度的TRAb 對(duì)甲亢恢復(fù)有一定的影響；②絕大多數(shù)GTT不需要ATD 治療可在妊娠后半期自行緩解；③GD組甲亢用藥比例高，為盡可能減少藥物用量，其甲功維持在輕微甲亢狀態(tài)；④孕期甲亢不能緩解也可能和孕婦緊張、焦慮等精神因素有關(guān)。FT4 在孕早期升高，隨著孕期進(jìn)展逐漸下降，且容易出現(xiàn)低FT4和甲減。本研究的GD 組、GTT 組及橋本甲亢組中均有孕婦出現(xiàn)甲減和低FT4。孕期ATD使用可加重甲減趨勢(shì)而導(dǎo)致母親出現(xiàn)甲減和低FT4，所以甲亢孕婦用ATD治療期間需要密切監(jiān)測(cè)甲功，及時(shí)調(diào)整藥量，以最小劑量控制孕婦FT4 接近或稍高于正常參考范圍上限，避免甲減出現(xiàn)。

許多文獻(xiàn)報(bào)道［10-12］，妊娠期甲亢可增加產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不同原因所致甲亢對(duì)母嬰結(jié)局的影響存在差異。本次研究中，GD 組中流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、低出生體重兒、新生兒甲亢及甲減的發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，其中妊娠期高血壓、子癇前期、早產(chǎn)兒及新生兒甲減的發(fā)生率也高于GTT組。GTT組不良結(jié)局的發(fā)生率則與對(duì)照組無(wú)差異，可能是由于絕大多數(shù)GTT孕婦甲功在孕期恢復(fù)正常，對(duì)母嬰結(jié)局無(wú)明顯影響。GD組孕婦的TRAb滴度高，孕期持續(xù)甲亢比例高于GTT 組，而甲功轉(zhuǎn)歸正常的比例低，孕期并發(fā)癥及不良結(jié)局的發(fā)生率高于GTT組，且絕大多數(shù)出現(xiàn)在孕期持續(xù)甲亢這部分孕婦，由此可見(jiàn)甲亢孕婦孕期甲功的轉(zhuǎn)歸對(duì)妊娠并發(fā)癥及不良結(jié)局的發(fā)生有很大影響。有研究［11］提到孕期甲亢控制良好的孕婦出現(xiàn)妊娠不良結(jié)局比例低于甲亢控制不佳孕婦。所以甲亢孕婦需通過(guò)生活方式、情緒調(diào)整及必要時(shí)藥物干預(yù)盡快使甲功恢復(fù)正常或輕微甲亢狀態(tài)。由于甲狀腺抗體可增加妊娠不良結(jié)局的發(fā)生［13］，因此對(duì)于GD 孕婦發(fā)生不良結(jié)局的原因是甲狀腺毒癥本身還是潛在自身免疫問(wèn)題尚不清楚。橋本甲亢是橋本病的一個(gè)獨(dú)特的功能亞型，臨床表現(xiàn)與GD相似，但甲亢癥狀為一過(guò)性，非真正甲亢，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，甲亢癥狀可消失，且有發(fā)生甲減的傾向［14］。隨著孕期進(jìn)展，橋本甲亢孕婦的甲亢可自行緩解，因此本研究的橋本甲亢組中孕婦的甲功恢復(fù)情況與GTT組無(wú)明顯差異，妊娠結(jié)局的發(fā)生比例與對(duì)照組、GTT 組也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。橋本甲亢組甲功轉(zhuǎn)歸及妊娠結(jié)局的發(fā)生率與GD 組無(wú)明顯差異，可能是因?yàn)闃虮炯卓航M樣本量較小所致。

新生兒甲狀腺功能異常的發(fā)生與母親的TRAb水平及ATD使用劑量有關(guān)。本次研究中新生兒甲亢及甲減主要發(fā)生在GD母親所分娩的嬰兒。指南［16］提到胎兒及新生兒甲亢在GD母親分娩的嬰兒中發(fā)病率為1%～5%，由于受ATD 及TRAb 的雙重影響，新生兒是否發(fā)生甲亢、甲亢發(fā)生和持續(xù)的時(shí)間有所不同，持續(xù)時(shí)間通常為1～3個(gè)月［15］。本研究的GD母親分娩的嬰兒中新生兒甲亢的發(fā)病率為4.63%（5/108），5 例新生兒甲亢中4 例在2 月齡左右恢復(fù)正常，1例在3月齡恢復(fù)正常。新生兒甲減發(fā)生的最重要原因是通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)的ATD 抑制甲狀腺激素的合成，也可能是由于孕期刺激型TRAb 向阻斷型TRAb轉(zhuǎn)變，從而阻斷新生兒TSH受體，引起新生兒暫時(shí)性甲減出現(xiàn)。隨著出生后ATD的清除，新生兒甲功通常在3～5 d 內(nèi)恢復(fù)正常。TRAb 的半衰期是1～2 周，抗體誘導(dǎo)的甲減通常持續(xù)3 個(gè)月或更長(zhǎng)［15］。本文建議孕前發(fā)現(xiàn)甲亢的女性，尤其是需要ATD治療和TRAb陽(yáng)性的，盡量在甲功及TRAb正?；蚪咏：髴言?，孕期在內(nèi)分泌科醫(yī)師指導(dǎo)下盡量減少ATD的使用，監(jiān)測(cè)甲功及TRAb，關(guān)注胎兒是否出現(xiàn)甲狀腺腫，監(jiān)測(cè)胎心，這樣可減少新生兒甲狀腺功能異常的發(fā)生。

綜上所述，甲亢對(duì)妊娠結(jié)局有不利影響，建議妊娠前后檢測(cè)甲狀腺功能，孕期甲亢一旦確診，需明確其病因，尤其鑒別最常見(jiàn)原因是GD 和GTT。GD 孕婦發(fā)生妊娠期高血壓、子癇前期、早產(chǎn)兒及新生兒甲減的比例明顯高于GTT 孕婦。有活動(dòng)性GD或既往甲亢病史的婦女，孕前合理咨詢、計(jì)劃妊娠，對(duì)于減少母嬰不良結(jié)局的發(fā)生具有重要意義。