左乙拉西坦遞增療法對(duì)局灶性癲癇患兒腦神經(jīng)遞質(zhì)及睡眠結(jié)構(gòu)的影響

張小軍，徐建芳

(廣東省深圳市兒童醫(yī)院 a.藥劑科，b神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518038)

小兒癲癇是由多種原因所致的慢性系統(tǒng)疾病，發(fā)病率為3‰～8‰，可致患兒神經(jīng)細(xì)胞損傷、認(rèn)知功能障礙。抗癲癇用藥治療是目前控制癲癇的主要方法，但部位抗癲癇藥伴有神經(jīng)毒性作用[1]。左乙拉西坦為美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用的廣譜抗癲癇用藥，能選擇性抑制海馬癲癇額突發(fā)放電，阻斷癲癇發(fā)作傳播途徑，且具有良好的吸收完全線和線性關(guān)系的藥代動(dòng)力學(xué)特征[2，3]。相關(guān)研究表明，癲癇發(fā)生與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂有關(guān)，表現(xiàn)為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增加與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)減少，同時(shí)伴有睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[4，5]。左乙拉西坦是否通過改善腦神經(jīng)遞質(zhì)代謝、矯正睡眠結(jié)構(gòu)等途徑發(fā)揮治療作用文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文以腦神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠結(jié)構(gòu)為切入點(diǎn)，分析左乙拉西坦遞增療法治療局灶性癲癇患兒的可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2019年6月我院收治的局灶性癲癇患兒85例，均符合國際抗癲癇聯(lián)盟2017年局灶性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，排除遺傳代謝性疾病、嚴(yán)重臟器疾病、頭顱器質(zhì)性病變者，以及體質(zhì)過敏者、中途退出患兒。患兒家屬均知情同意。85例中男51例，女34例，年齡5～14歲，病程4～12個(gè)月，發(fā)作頻率3～24次，每次持續(xù)時(shí)間5 s至18 min。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組43例和對(duì)照組42例，兩組癲癇患兒基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法①對(duì)照組：給予丙戊酸鈉(江蘇恒瑞，國藥準(zhǔn)字H19991395，規(guī)格200 mg/s)遞增療法，第一周：10 mg/(kg·d)，2次/天；第二周：20 mg/(kg·d)，2次/天；第3周起，30 mg/(kg·d)，2次/天。②觀察組：給予左乙拉西坦(利時(shí)UCB珠海制藥，注冊(cè)證號(hào)：H20160254，規(guī)格500 mg/s)遞增療法，第一周：10 mg/(kg·d)，2次/天；第二周：20 mg/(kg·d)，2次/天；第三周起30 mg/(kg·d)，2次/天。兩組均連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效[7]：根據(jù)發(fā)作頻率減少率分為完全控制(發(fā)作頻率減少100%)、顯效(發(fā)作頻率減少75%～100%)、有效(發(fā)作頻率減少50%～75%)、無效(發(fā)作頻率減少<50%甚至增加)?？傆行?(完全控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②認(rèn)知功能：采用韋氏兒童智力測試量表[8]測評(píng)，包括語言智商(159分)、操作智商(159分)、總智商(171分)。③神經(jīng)遞質(zhì)：采用腦電超慢漲落分析儀(ML2001型)檢測，包括S1譜系γ-氨基丁酸(GABA)、S2譜系谷氨酸(Glu)、S4譜系5-羥色胺(5-HT)、S5譜系乙酰膽堿(Ach)等。④睡眠結(jié)構(gòu)：采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀測定睡眠周期，統(tǒng)計(jì)淺睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)、深睡眠期(Ⅲ+Ⅲ期)、快速眼動(dòng)睡眠相(REM)所占百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，比較采用卡方或秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組完全控制22例，顯效9例，有效7例，無效5例。對(duì)照組完全控制14例，顯效10例，有效5例，無效13例。觀察組有效率88.37%高于對(duì)照組69.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.754，P<0.05)。

2.2 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較治療后，兩組患兒語言、操作、總智商評(píng)分均高于同組治療前(P<0.05)，且觀察組評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)比較治療后，兩組患兒GABA、5-HT高于同組治療前，Glu、Ach低于同組治療前(P<0.05)，且觀察組患兒GABA、5-HT高于對(duì)照組，Glu、Ach低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)比較 (MHz)

2.4 兩組睡眠結(jié)構(gòu)比較治療后，兩組癲癇患兒(Ⅰ+Ⅱ)期占比低于同組治療前，(Ⅲ+Ⅳ)期占比高于同組治療前，觀察組REV占比高于同組治療前(P<0.05)，觀察組癲癇患兒(Ⅰ+Ⅱ)期占比低于對(duì)照組，(Ⅲ+Ⅳ)期、REM占比高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組睡眠結(jié)構(gòu)比較 (%)

3 討論

單藥抗癲癇仍是藥物治療癲癇患兒的基本方法，丙戊酸鈉口服后1～4 h能達(dá)血藥濃度峰值，遞增用藥后能增加腦組織藥物濃度梯度，可通過阻斷鈉離子通道、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)GAB代謝酶活性等途徑，降低腦神經(jīng)元興奮性，控制癲癇發(fā)作[9]。局灶性癲癇屬于大腦皮質(zhì)局部病灶誘導(dǎo)的局限于某部位的發(fā)作，丙戊酸鈉是治療全面性發(fā)作癲癇的首選藥物。左乙拉西坦是治療全面性發(fā)作、局灶性發(fā)作學(xué)齡期癲癇患兒的一線用藥，也是一種吡咯烷類衍生物小分子抑制劑，生物利用度可達(dá)100%，血藥濃度與劑量呈現(xiàn)良好的線性藥動(dòng)力學(xué)關(guān)系。能特異性作用于腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A靶點(diǎn)，抑制海馬癇性異常放電[10]；也能通過阻滯或阻斷Na+、Ca2+通道，降低癇性放電頻率及放電持續(xù)時(shí)間[11]。左乙拉西坦可通過抑制血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白、增加神經(jīng)元特異性烯醇酶等途徑，改善癲癇患兒認(rèn)知功能[12，13]。本文研究中，觀察組癲癇患兒有效率88.37%、以及認(rèn)知功能評(píng)分均高于對(duì)照組，與呂永剛[14]、張永法等[15]文獻(xiàn)報(bào)道基本相似。

癲癇發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂是其關(guān)鍵因素[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，動(dòng)物模型癲癇大鼠海巴細(xì)胞外液Glu明顯升高，GABA異常降低[17]。李春等[18]研究報(bào)道，癲癇伴焦慮抑郁患者(30例)5-HT明顯低下。楊小軍[19]研究報(bào)道，抗癲癇藥物治療敏感組Ach低于不敏感組。這些均說明癲癇患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)“興奮-抑制”平衡系統(tǒng)被打破，也證實(shí)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增加與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的減少是癲癇發(fā)病的病理基礎(chǔ)。左乙拉西坦能特異性作用于GABA靶點(diǎn)，通過抑制GABA代謝酶提高其海馬內(nèi)GABA含量，也能通過解除負(fù)性變構(gòu)劑對(duì)GABA的抑制，增加大腦GABA受體敏感性[20]。左乙拉西坦能選擇性結(jié)合突觸囊泡蛋白(SV2 A)，抑制癲癇環(huán)路異常爆發(fā)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能[21]。吳建坤等[22]研究報(bào)道，左乙拉西坦能呈劑量信賴性地下調(diào)偏頭痛大鼠高頸髓Glu的表達(dá)。本文研究中，觀察組FEL患兒腦GABA、5-HT高于對(duì)照組，Glu、Ach低于對(duì)照組，說明左乙拉西坦能夠調(diào)節(jié)癲癇患兒腦神經(jīng)元“興奮-抑制”平衡，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。

癲癇患兒多伴有睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，發(fā)病率占25%～30%[23]。主要表現(xiàn)為淺睡眠、深睡眠、REM比例不協(xié)調(diào)。葉紅濤等[24]研究認(rèn)為，丙戊酸鈉盡管能夠縮短Ⅱ期睡眠時(shí)間，延長(Ⅲ+Ⅳ)期睡眠時(shí)間，但對(duì)REM并無實(shí)際的改善作用。而REM是最能反映癲癇睡眠障礙患兒認(rèn)知功能的睡眠指標(biāo)。左乙拉西坦可通過Na+、Ca2+、Y-氨基丁酯受體、谷氨酸鹽受體等不同通道，在矯正FEL患兒睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的同時(shí)，可增加REM時(shí)間[25]。本文研究中，觀察組癲癇患兒(Ⅰ+Ⅱ)期低于對(duì)照組，(Ⅲ+Ⅳ)期、REM高于對(duì)照組，這也是觀察組局灶性癲癇患兒認(rèn)知功能評(píng)分高于對(duì)照組的主要原因。

綜上，左乙拉西坦應(yīng)用于局灶性癲癇患兒治療中，能夠控制癲癇發(fā)作頻率，提高認(rèn)知功能，可能與恢復(fù)腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)“興奮-抑制”平衡系統(tǒng)、矯正睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等因素有關(guān)。本文尚缺乏左乙拉西坦對(duì)腦神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠結(jié)構(gòu)影響可能機(jī)制的分析，也缺乏認(rèn)知功能與腦神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠結(jié)構(gòu)的相關(guān)性分析，需要后續(xù)擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步的研究。