“納武利尤單抗聯(lián)合依匹木單抗”免疫聯(lián)合治療腫瘤臨床研究進(jìn)展

(1. 大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 1160002. 山東省青島市市立醫(yī)院，山東 青島 266071)

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的身體健康，每年死于癌癥的人數(shù)呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。在我國(guó)，最常見(jiàn)且死亡率最高的為肺癌，其次在女性中為乳腺癌，男性中為胃癌，其余各大器官系統(tǒng)腫瘤確診率同樣呈逐年遞增趨勢(shì)，且發(fā)病年齡在不斷提前，但往往確診時(shí)患者已處于晚期狀態(tài)，無(wú)法行手術(shù)治療。20世紀(jì)初化療藥物被正式用于抗腫瘤治療，但因患者無(wú)法耐受其嚴(yán)重的不良反應(yīng)常導(dǎo)致治療終止。20世紀(jì)末出現(xiàn)靶向藥物，上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)等為常見(jiàn)的靶點(diǎn)。靶向藥物極大地提高了腫瘤患者的生活質(zhì)量，但并非每位患者都存在對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)突變。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的普及，21世紀(jì)出現(xiàn)免疫藥物，主要為程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1，PD-1)/程序性細(xì)胞死亡蛋白-1配體( programmed cell death protein-ligand 1，PD-L1)抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抑制劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種腫瘤中的臨床效益已經(jīng)得到證實(shí)[1-4]，雙免疫聯(lián)合治療更是臨床研究熱點(diǎn)。納武利尤單抗(Nivolumab/Opdivo，O藥)是使用廣泛的PD-1抑制劑之一，依匹木單抗(ipilimumab-Yervoy，Y藥)是CTLA-4抑制劑，其中O藥幫助現(xiàn)有的T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)腫瘤，而Y藥則幫助激活和增殖T細(xì)胞，其激活的T細(xì)胞可以變成記憶T細(xì)胞，從而有望實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的免疫反應(yīng)。

1 O藥和Y藥免疫治療靶點(diǎn)——PD-1/PD-L1和CTLA-4的特性和功能

1.1 PD-1/PD-L1的構(gòu)成及作用機(jī)制 PD-1是B7/CD28家族共刺激受體的成員，是288個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，它由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、疏水性跨區(qū)和胞質(zhì)區(qū)構(gòu)成[5]，與CTLA-4有22%～33%的同源性[6]。PD-L1由IgC樣區(qū)、IgV樣區(qū)(參與細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))、跨膜區(qū)以及胞質(zhì)尾區(qū)(參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))構(gòu)成[5]。當(dāng)PD-1和PD-L1結(jié)合時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖、干擾素-g(IFN-g)、腫瘤壞死因子-a和白細(xì)胞介素-2(IL-2)的產(chǎn)生等過(guò)程，使得T細(xì)胞下游信號(hào)受阻，抑制轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致免疫功能下降，起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[7]。因此，PD-1/PD-L1抑制劑可以解除T細(xì)胞下游受阻和抑制轉(zhuǎn)錄現(xiàn)象，使T細(xì)胞活化增強(qiáng)，激活免疫反應(yīng)，從而起到抗腫瘤作用。

1.2 CTLA-4的構(gòu)成及作用機(jī)制 CTLA-4又名CD152，是一種白細(xì)胞分化抗原，為CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)。它是T細(xì)胞上的膜受體，位于人2號(hào)染色體的q33-q34帶和鼠1號(hào)染色體的C帶上[8]。它和CD28是CD4+和CD8+T細(xì)胞共同表達(dá)的同源受體，均為免疫球蛋白超家族成員，兩者有共有配體—B7，為B7-1(CD80)和B7-2(CD86)，且對(duì)T細(xì)胞呈負(fù)性調(diào)節(jié)[9]。越來(lái)越多的證據(jù)表明CTLA-4在介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的抑制功能中起著重要作用[10]。CTLA-4抑制劑可能通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的抗體依賴(lài)性細(xì)胞的吞噬作用(antibody dependent cellular phagocytosis，ADCP) 或自然殺傷細(xì)胞的抗體依賴(lài)細(xì)胞細(xì)胞毒性(antibody dependent cell cytotoxicity，ADCC) 來(lái)消除腫瘤微環(huán)境內(nèi)的Treg細(xì)胞，從而達(dá)到抗腫瘤作用[8]。目前的研究證明[9]，CTLA-4抑制T細(xì)胞的反應(yīng)主要是通過(guò)兩種途徑：①與CD28競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合B7或招募磷酸酶至胞內(nèi)降低T細(xì)胞受體R和CD28細(xì)胞；② 降低CD80和CD86在抗原呈遞細(xì)胞的表達(dá)或依靠轉(zhuǎn)胞吞作用將其從抗原呈遞細(xì)胞移除，進(jìn)而減弱CD28參與T細(xì)胞的激活。由于CTLA-4限制了自身組織的免疫反應(yīng)，因此該抑制劑可能刺激機(jī)體對(duì)抗腫瘤，進(jìn)一步使T細(xì)胞大量增殖，攻擊腫瘤細(xì)胞，起到抗腫瘤作用。

1.3 PD-1及CTLA-4功能的異同 PD-1和CTLA-4免疫檢查點(diǎn)是T細(xì)胞免疫功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子。通過(guò)對(duì)靶點(diǎn)的抑制可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，從而增加了對(duì)多種腫瘤的新的免疫療法。PD-1和CTLA-4有以下幾點(diǎn)相同[10]：①均為B7受體家族成員；②受活化T細(xì)胞表達(dá)影響；③受CTR信號(hào)強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間影響；④均能減少T細(xì)胞增殖、葡萄糖代謝和細(xì)胞因子生成。它們的不同之處[10]：①CTLA-4被認(rèn)為是免疫反應(yīng)的“領(lǐng)導(dǎo)者”，早期主要在淋巴結(jié)調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖，而PD-1在隨后的免疫反應(yīng)中主要在外周組織中抑制T細(xì)胞；②CTLA-4配體由專(zhuān)業(yè)抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)；PD-1配體由抗原呈遞細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞表達(dá)，可誘導(dǎo)表達(dá)于非免疫細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞；③PD-1比CTLA-4參與更多的T細(xì)胞信號(hào)通路；④CTLA-4影響Treg細(xì)胞的功能[11]，PD-1在Treg細(xì)胞中的作用尚不清楚。

2 “O藥+Y藥”免疫聯(lián)合治療腫瘤臨床研究

“O藥和Y藥”雙免疫治療在多個(gè)腫瘤中已展現(xiàn)出傲人的成績(jī)，下面分別敘述兩藥聯(lián)合免疫治療各種腫瘤的臨床用藥方法及效果。

2.1 肝癌 CheckMate-040[12-13]為肝癌免疫治療史上里程碑式的研究，其中隊(duì)列1研究和隊(duì)列2研究是O藥的劑量爬坡與劑量擴(kuò)展試驗(yàn)，旨在評(píng)估O藥治療晚期肝癌的療效和安全性，共納入262例患者。結(jié)果顯示：未接受索拉非尼治療的一線客觀緩解率(objective response rate，ORR)為20%～23%，一線的中位總生存期(median overall survival，mOS)達(dá)28.6個(gè)月；接受過(guò)索拉非尼治療的二線ORR為16%～19%，二線經(jīng)治患者mOS分別為15.6個(gè)月(擴(kuò)展組)和15個(gè)月(遞增組)。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)大會(huì)上發(fā)布的CheckMate 040研究隊(duì)列4[2]結(jié)果，該隊(duì)列研究評(píng)估了O藥和Y藥聯(lián)合給藥方案在索拉非尼經(jīng)治患者中的安全性和有效性。共納入148例患者，患者隨機(jī)分為以下3組(A組：O藥1 mg/kg+Y藥3 mg/kg，每3周1次，連用4個(gè)周期序貫使用O藥240 mg，每2周1次；B組：O藥3 mg/kg+Y藥1 mg/kg，每3周1次，連用4個(gè)周期序貫使用O藥240 mg，每2周1次；C組：O藥3 mg/kg(每2周1次)+Y藥1 mg/kg(每6周1次)，最終A組的療效最佳?？傮w來(lái)看，3組最長(zhǎng)的中位總生存期(OS)達(dá)22.8個(gè)月，總體的ORR達(dá)31%，安全性可控。本研究首次證實(shí)了O藥聯(lián)合Y藥在晚期肝癌中療效顯著。2020年1月美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO-GI)[14]首次公布“納武利尤單抗+卡博替尼+依匹木單抗”用于晚期肝細(xì)胞癌的療效和安全性，結(jié)果顯示三藥聯(lián)合在晚期肝細(xì)胞癌患者中顯示出臨床意義，但治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

2.2 非小細(xì)胞肺癌 CheckMate 227是一項(xiàng)探究“O藥+Y藥”一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究。Hellmann MD等[15]的研究得出，與化療相比，O藥聯(lián)合低劑量Y藥一線雙免疫治療方案，均可讓無(wú)論是否有PD-L1表達(dá)的腫瘤患者獲益，安全性在Y藥低劑量情況下可控。該試驗(yàn)為一線雙免疫治療晚期肺癌開(kāi)啟新篇章，首次證實(shí)PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗在晚期肺癌治療中的重要價(jià)值。2020年ASCO公布CheckMate 227的3年隨訪結(jié)果[16]：與化療相比，O藥聯(lián)合Y藥為一線轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者(無(wú)論患者PD-L1表達(dá)水平的高低)帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益，3年生存率達(dá)到33%，化療組為22%；持續(xù)緩解時(shí)間(duration of response，DOR)是化療的3倍以上，3年無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)的患者占18%，而化療組僅占4%，安全性良好。另外，2020年ASCO也公布了CheckMate-9LA研究結(jié)果數(shù)據(jù)[1]，該研究為“O藥(360mg，每3周1次)與Y藥(1 mg/kg，每6周1次)+兩個(gè)周期化療”。全球數(shù)據(jù)來(lái)看[1]，聯(lián)合組的中位OS顯著優(yōu)于化療組[15.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比(HR) 0.66]，雙免降低死亡風(fēng)險(xiǎn)34%；亞洲數(shù)據(jù)更為樂(lè)觀，聯(lián)合組和化療組的中位OS為未達(dá)到對(duì)比13.3個(gè)月，HR 0.33，雙免降低死亡風(fēng)險(xiǎn)67%，雙免組半年OS率為100%，1年OS率為93%，無(wú)論患者PD-L1表達(dá)水平的高低，聯(lián)合用藥均可改善患者總生存率。此外，聯(lián)合用藥加化療可使患者在免疫藥物還未激發(fā)免疫反應(yīng)時(shí)控制腫瘤。

2.3 膽管癌 CA209-538[17]是一項(xiàng)前瞻性、多中心、Ⅱ期非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入了晚期罕見(jiàn)癌癥患者，包括罕見(jiàn)上消化道腫瘤、罕見(jiàn)婦科腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在膽管癌亞組分析中，共納入39例患者(接受O藥3 mg/kg+Y藥1 mg/kg每3周4次，隨后予3 mg/kg O藥治療，每2周1次，持續(xù)至96周，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng))，結(jié)果顯示：ORR為23%(n=9)；疾病控制率(disease control rate，DCR)為44%(n=17)；中位DOR未達(dá)到；中位PFS為2.9個(gè)月(95%CI：2.2～4.6個(gè)月)；OS為5.7個(gè)月(95%CI：2.7～11.9個(gè)月)，15%患者出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)。該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明這兩種藥聯(lián)合治療晚期膽道癌患者有臨床療效，值得進(jìn)一步進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

2.4 黑色素瘤 CheckMate 067[18]是一項(xiàng)評(píng)估“O藥+Y藥”在初治BRAF野生型或BRAF突變型晚期黑色素瘤中療效及安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究在21個(gè)國(guó)家入組了1296例患者，其中945例患者于2013年7月3日—2014年3月31日入組并參與隨機(jī)研究：314例分配至O藥與Y藥聯(lián)合組、316例分配至O藥單藥組、315例分配至Y藥單藥組。截至2018年5月10日，該研究最短4年期的隨訪顯示：3個(gè)組的中位隨訪時(shí)間分別為46.9個(gè)月、36.0個(gè)月和18.6個(gè)月；中位PFS分別為11.5個(gè)月、6.9個(gè)月和2.9個(gè)月；總體4年OS率分別為53%、46%和30%。該研究亞組分析提示：在BRAF突變的腫瘤中，3個(gè)組4年OS率分別為62%、50%和33%；而B(niǎo)RAF野生型患者中，3個(gè)組的4年OS率分別為49%、45%和28%。根據(jù)患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行分析，在PD-L1<5%的患者中，3個(gè)組的4年OS率分別為52%、45%、28%；在PD-L1>5%的患者中，3個(gè)組的4年OS率分別為61%、54%和36%。從患者的PD-L1表達(dá)水平及BRAF突變狀態(tài)方面比較來(lái)看，聯(lián)合組的OS和PFS均顯著優(yōu)于Y藥單藥組，成為一線治療黑色素瘤的優(yōu)選方案。

2.5 中高危腎癌 Checkmate 214[19]是一項(xiàng)評(píng)估O藥聯(lián)合Y藥方案對(duì)比舒尼替尼用于初治晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅲ期研究(聯(lián)合組：O藥3 mg/kg+Y藥1 mg/kg， 每3周1次，連用4周期后，序貫予3 mg/kg O藥治療，每2周1次；對(duì)照組：舒尼替尼50 mg，每天1次，連續(xù)用藥4周，休息2周，再繼續(xù)下一周期)。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)公布[19]：目前已經(jīng)隨訪42個(gè)月，聯(lián)合組使得中高?；颊叩目偵嫜娱L(zhǎng)到47個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降34%；PFS達(dá)12個(gè)月，進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%；總體人群的OS尚未達(dá)到，舒尼替尼組為38.4個(gè)月；超過(guò)1/10患者在聯(lián)合組中得到完全緩解，安全性良好。

2.6 MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌患者 CheckMate 142[3]研究是評(píng)估O藥聯(lián)合Y藥方案在復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的Ⅱ期臨床研究。納入確認(rèn)為DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (mismatch repair deficient，dMMR)和/或高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite instability-high，MSI-H)且既往需接受過(guò)系統(tǒng)性的氟尿嘧啶+奧沙利鉑或伊立替康治療的結(jié)直腸癌患者，共119例，入組患者接受O藥3 mg/kg +Y藥1 mg/kg治療，每3周1次，4個(gè)周期治療后序貫予O藥3 mg/kg，每2周1次治療直至疾病進(jìn)展或不耐受毒性。結(jié)果顯示：ORR為55%，9個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為76%(95%CI：67.0%～82.7%)和71%(95%CI：61.4%～78.7%)，且患者的療效與PD-L1表達(dá)、BRAF/KRAS突變狀態(tài)、是否有林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)無(wú)關(guān)，安全性良好。CheckMate 142的研究中[20]：中位隨訪21個(gè)月的數(shù)據(jù)顯示，ORR為34%，DCR 62%，12個(gè)月的PFS率為44%，12個(gè)月的OS率為72%；2019年ASCO公布了該研究的相關(guān)數(shù)據(jù)[21]：中位隨訪25.4個(gè)月的結(jié)果顯示，ORR為58%，DCR高達(dá)81%，12個(gè)月的PFS率為71%，12個(gè)月的OS率為85%。2020年ACSO再次更新CheckMate 142[22]數(shù)據(jù)：ORR為69%，完全緩解率(complete remission，CR)為13%。目前，中位DOR、中位PFS和中位OS均尚未達(dá)到，其中24個(gè)月的PFS率和OS率分別為74%和79%。目前該方案正沖擊一線治療。

2.7 胃/食管癌 CheckMate-032[4]是一項(xiàng)評(píng)估O藥聯(lián)合Y藥方案在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃、胃食管交界部和食管腺癌中的Ⅰ～Ⅱ期研究。入組要求既往至少接受過(guò)一線化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。在食管癌亞組中，共納入160例患者，59例患者接受O藥3 mg/kg，49例患者接受O藥1 mg/kg+Y藥3 mg/kg，52例患者接受O藥3 mg/kg+Y藥1 mg/kg；三組的ORR分別為：12%、24%和8%；中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為1.4個(gè)月、1.4個(gè)月和1.6個(gè)月；中位OS分別為6.2個(gè)月、6.9個(gè)月和4.8個(gè)月；相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為69%、84%和75%。

上述結(jié)果提示兩者聯(lián)合可作為晚期食管癌的潛在治療策略。CheckMate 649研究亞組中也評(píng)估了O藥聯(lián)合Y藥對(duì)比化療用于胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的治療效果，該研究方案為：A組O藥聯(lián)合化療，予患者O藥360 mg聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(CapeOX方案)治療，每3周1次；或O藥240 mg聯(lián)合5-氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑(FOLFOX方案)治療，每2周1次。B組予O藥1 mg/kg+Y藥3 mg/kg治療，每3周1次；連續(xù)4個(gè)周期后，序貫O藥240 mg，每2周1次。C組為化療組，患者分別接受FOLFOX方案治療 (每2周1次)或CapeOX方案治療(每3周1次)。所有患者持續(xù)治療滿(mǎn)兩年，或直至疾病進(jìn)展、不可耐受毒性。目前研究的結(jié)果尚未公布。

2.8 胸膜間皮瘤 CheckMate-743是一項(xiàng)頭對(duì)頭比較“O藥+Y藥和傳統(tǒng)化療(培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑)”在初治晚期惡性胸膜間皮瘤療效及安全性的Ⅲ期臨床研究。研究共納入605例受試者，隨機(jī)按1︰1比例分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組予O藥3 mg/kg劑量，每2周1次，Y藥1 mg/kg劑量，每6周1次，最長(zhǎng)治療時(shí)間24個(gè)月，或至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受毒性；對(duì)照組以21 d為1周期接受順鉑(75 mg/m2)或卡鉑(AUC 5)聯(lián)合培美曲塞(500 mg/m2)治療，持續(xù)六個(gè)周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。研究結(jié)果：兩組1年OS的患者占比分別為68% 和58%；2年OS率差異更加明顯，分別為41%和27%；兩組的中位OS分別為18.1個(gè)月和14.1個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%，另外無(wú)論何種組織學(xué)類(lèi)型胸膜間皮瘤患者均獲益，一旦起效，長(zhǎng)期獲益。不良反應(yīng)可控，兩組的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為80%和82%；雙免疫組 3～4級(jí)不良事件發(fā)生率低于化療組，分別為30.3%及32.0%[23]。本研究首次證明雙免疫治療能夠在一線為所有類(lèi)型的不可手術(shù)胸膜間皮瘤患者帶來(lái)顯著且持久的生存獲益。

2.9 尿路上皮癌 CheckMate 650[24]是一項(xiàng)雙免疫療法治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)患者的大型臨床試驗(yàn)。其中O藥劑量為1 mg/kg，Y藥劑量為3 mg/kg。研究中將患者分為兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1中將以上聯(lián)合療法用于45例化療前患者，隊(duì)列2中將以上聯(lián)合療法用于45例化療后患者。兩組中位隨訪時(shí)間分別為11.9個(gè)月和13.5個(gè)月，ORR分別為25%和10%，中位OS為19.0個(gè)月和15.2個(gè)月，聯(lián)合組3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為42%～53%。其中4例為治療相關(guān)死亡，顯示出雙免在mCRPC患者中的療效，但也顯示出安全性較差，需擴(kuò)大試驗(yàn)評(píng)估其它劑量。Apolo AB等[25]進(jìn)行“卡博替尼+納武利尤單抗”或“卡博替尼+納武利尤單抗+依匹木單抗”聯(lián)合方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌或其它泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅰ期研究，入組的患者均為非一線治療患者，Ⅰ期劑量遞增研究分為兩部分、7個(gè)劑量水平，第1部分有4個(gè)遞增劑量水平，第1部分入組完成后，開(kāi)始第2部分研究，有3個(gè)劑量遞增水平，所有患者的中位隨訪期是44.6個(gè)月，中位治療持續(xù)時(shí)間是4.8個(gè)月[四分位數(shù)間距(IQR)，2.1～16.3個(gè)月]，最佳反應(yīng)時(shí)間是1.9個(gè)月(IQR，1.7～2.8個(gè)月)，全部患者ORR為 30.6%(95%CI：20.0%～47.5%)，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的ORR為38.5%(95%CI：13.9%～68.4%)；3/4級(jí)不良反應(yīng)在兩組中的發(fā)生率分別為75%和87%，該研究表明3藥聯(lián)合在尿路上皮癌中有療效，應(yīng)開(kāi)展更多的Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3 免疫相關(guān)不良反應(yīng)

免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)不同于傳統(tǒng)化療及靶向治療，它可累及全身，同樣的免疫抑制劑在不同的癌種中存在毒性差異，作用機(jī)制不同的免疫抑制劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)側(cè)重點(diǎn)也不同，例如CTLA-4抑制劑多發(fā)生腸炎、垂體炎等。而PD-1/PD-L1抑制劑多發(fā)生肺炎，甲功減退等致死性的不良事件多發(fā)生于肺毒性，其次是肝毒性和心臟毒性[26]。目前認(rèn)為irAEs主要跟以下幾點(diǎn)相關(guān)[27]：①?gòu)?qiáng)化體液免疫后，使得部分自身抗體表達(dá)增高，例如甲狀腺球蛋白抗體，這誘發(fā)甲狀腺炎的發(fā)生；②部分炎性因子分泌；③免疫抑制劑使用后使T細(xì)胞活化，進(jìn)而攻擊自身正常組織，激發(fā)自身免疫反應(yīng)。大部分免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且造成的損傷程度多數(shù)低于3級(jí)，約為90%[28]。至于irAEs與療效是否相關(guān)，至今沒(méi)有定論。總體而言，PD-1/PD-L1抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)小于CTLA-4抑制劑。在兩種免疫抑制劑聯(lián)用時(shí)，無(wú)疑增加治療的毒性，在安全性管理方面應(yīng)更加注意，判斷是否需要減量或停藥。

從目前臨床研究以及真實(shí)臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)來(lái)看，O藥的皮膚毒性多見(jiàn)，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)、銀屑病等[29]，但多數(shù)為自限性，使用糖皮質(zhì)激素或抗皮疹的藥膏后可緩解；胃腸道反應(yīng)也比較常見(jiàn)，PD-1 藥物的胃腸道不良反應(yīng)通常較輕[30]，常規(guī)行血生化檢查，也可行內(nèi)鏡檢查可檢出藥物相關(guān)不良反應(yīng)，使用CTLA-4時(shí)需預(yù)防誘發(fā)結(jié)腸炎；4%～5%的患者發(fā)生PD-1相關(guān)性肺炎，常累及細(xì)胞間質(zhì)和肺泡，表現(xiàn)為咳嗽、喘憋等癥狀，發(fā)生時(shí)間多較其它免疫相關(guān)不良反應(yīng)晚[31]，對(duì)于確診者，立即使用糖皮質(zhì)激素，多數(shù)可以緩解；內(nèi)分泌改變也較常見(jiàn)，其中甲狀腺和垂體最易受累及[31]，最多見(jiàn)為甲狀腺功能減退，其次為亢進(jìn)和炎癥，多數(shù)無(wú)臨床表現(xiàn)，需定期檢測(cè)甲功；對(duì)于垂體炎，O藥發(fā)生概率為0.5%[32]，Y藥發(fā)生概率高于O藥，可表現(xiàn)為突發(fā)性頭痛等，垂體形態(tài)可發(fā)生改變，因此對(duì)內(nèi)分泌方面的指標(biāo)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)；神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)多數(shù)為非特異性的，如頭暈、頭痛，特異性的可以是吉蘭巴雷綜合征等[33]，處理多用糖皮質(zhì)激素，無(wú)特異性治療手段；心臟毒性很罕見(jiàn)，但表現(xiàn)多樣且毒性較強(qiáng)，其中心肌炎的發(fā)生概率<1%，但病死率接近50%[34]，故應(yīng)及時(shí)檢測(cè)心肌標(biāo)志物等指標(biāo)并做心內(nèi)膜下心肌活檢，確診后使用高劑量糖皮質(zhì)激素；肝臟毒性發(fā)病率為5%～10%，3級(jí)以上肝炎占比不足2%；兩藥聯(lián)用時(shí)發(fā)生概率增加[35]，主要表現(xiàn)為黃疸等肝損傷表現(xiàn)，需及時(shí)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶等肝功功能指標(biāo)，輕度者多采用對(duì)癥保肝治療等處理。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，逐漸提倡“去化療”治療癌癥，無(wú)論是新輔助治療、輔助治療或者晚期患者姑息治療，都極大地提高了患者的生活質(zhì)量。醫(yī)療工作者正不斷嘗試新的聯(lián)合方案治療各種癌癥，例如免疫聯(lián)合免疫、靶向聯(lián)合免疫、靶向聯(lián)合抗血管生成藥物等，全球更多的臨床試驗(yàn)也在廣泛地開(kāi)展，爭(zhēng)取使腫瘤逐漸實(shí)現(xiàn)“慢性病管理”狀態(tài)。目前的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作(multiple disciplinary team，MDT) 給患者帶來(lái)最大的生存獲益，同時(shí)也將面臨更多的挑戰(zhàn)，例如如何聯(lián)合治療才能發(fā)揮最大效益，腫瘤微環(huán)境對(duì)藥物的影響，人體及腫瘤的異質(zhì)性，藥物不良反應(yīng)的處理等。伴隨這些問(wèn)題的解決，可逐步探索每個(gè)癌種最佳的治療方案，使更多患者能從中獲益。