年齡相關(guān)性黃斑變性治療的新視野

王方

同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院眼科，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院眼科研究所，上海200027

黃斑視力又稱中心視力，可滿足諸如閱讀之類的日常精細工作。年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD）是黃斑組織發(fā)生的退變，多見于老年人，是60 歲以上老人視力出現(xiàn)不可逆性嚴(yán)重下降的重要原因之一。由于全球人口老齡化，AMD 的發(fā)病率日益增加。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球的AMD 患者數(shù)為1.956 億，預(yù)計到2040年末這一數(shù)字將增至2.876 億[1]。我國2015年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，45～49歲人群的AMD 患病率僅為2.44%，而85～89 歲人群的患病率高達18.98%[2]。早年上海的流行病學(xué)資料顯示，在50～59 歲、60～69 歲、70～79 歲和≥80 歲4 個年齡組中，AMD 的患病率分別為5.7%、13.5%、20.2%和23.5%[3]。由此可見，龐大且不斷增多的AMD患者人群已成為世界各國醫(yī)療保健的巨大負擔(dān)。

臨床上將AMD 分為干性AMD（萎縮性）和濕性AMD（新生血管性）。干性AMD 是較為常見的類型，早期以黃斑區(qū)玻璃膜疣沉積為主，晚期黃斑區(qū)呈現(xiàn)地圖樣萎縮（geographic atrophy, GA）。濕性AMD約占AMD 患者的10%～20%，以黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下發(fā)生異常血管生長為特征。由于新生血管出血和液體滲漏，因此濕性AMD 又稱為新生血管性AMD（neovascular age-related macular degeneration, nAMD）或滲出性AMD。目前，AMD 診療是眼科醫(yī)師最重要的日常工作之一。如不能及時有效干預(yù)，許多患者會隨著增齡而悄無聲息地進入盲者行列。AMD 治療歷時近50年[4]，期間許多藥物或治療方法相繼應(yīng)用于臨床[5]，但最終的效果并不滿意。因此，無論是干性AMD 還是nAMD，尋找理想的預(yù)防和治療方法已成為眼底病研究領(lǐng)域中最大的挑戰(zhàn)。本文整理了在研臨床試驗及《Retina Today》、《Retinal Physician》等眼底病專業(yè)刊物的最新研究成果，介紹AMD 的最新研發(fā)藥物及其應(yīng)用前景。

1 干性AMD 藥物治療現(xiàn)狀[6]

盡管多數(shù)情況下干性AMD不會威脅患者的視力，但當(dāng)病變進展到中期階段患者開始出現(xiàn)視覺功能異常，表現(xiàn)為視野中心遮擋、視物變形和視力下降，可嚴(yán)重影響患者駕駛或閱讀。中期病變患者還有進一步向晚期發(fā)展的風(fēng)險，或是發(fā)生GA，或轉(zhuǎn)變?yōu)閚AMD[5]。

迄今為止，干性AMD 尚無批準(zhǔn)的治療方法，原因在于缺乏理想的實驗?zāi)Ｐ?，且確切的發(fā)病機制不明。20年前標(biāo)志性的年齡相關(guān)性眼病研究（Age-Related Eye Disease Study, AREDS）[7]證實抗氧化營養(yǎng)補充治療（維生素C、維生素E、胡蘿卜素以及鋅）可降低干性AMD 患者轉(zhuǎn)變?yōu)閚AMD 的風(fēng)險，但對阻止干性AMD 進展的作用尚未明確肯定[7-8]。近年來，干性AMD 的藥物研發(fā)主要聚焦于抗炎、抑制補體激活、神經(jīng)保護和干細胞等策略上，其中一些前期臨床試驗結(jié)果令人鼓舞。

1.1 Risuteganib Risuteganib 是一種合成的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸類肽，可調(diào)節(jié)多種整聯(lián)蛋白，具有保護線粒體和關(guān)閉補體C3 的作用。補體系統(tǒng)在AMD，尤其是晚期GA 的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。激活后的C3發(fā)生裂解，C3a、C3b、C5a 及C3 形成膜攻擊復(fù)合物，觸發(fā)細胞炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致細胞死亡。

Risuteganib 的抗炎和穩(wěn)定線粒體作用可防止視網(wǎng)膜細胞凋亡。臨床II 期多中心、隨機對照研究結(jié)果顯示，與假注射組相比，Risuteganib 玻璃體腔注藥組中期干性AMD 患者的視敏度顯著改善；治療28 周時Risuteganib 玻璃體腔注藥組ETDRS 視力提高≥8個字母優(yōu)于假注射組（48.0%7.1%，=0.013），且Risuteganib 顯示出良好的安全性[9]。

1.2 HMR59 HMR59 是Hemera Biosciences 提供的一次性基因治療，即通過病毒載體 AAV2（AAVCAGsCD59）介導(dǎo)經(jīng)玻璃體腔注射，對晚期干性AMD 患者GA（AMD-GA）進行治療。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批準(zhǔn)將HMR59 用于干性AMD 患者的臨床試驗。

HMR59 的作用是促使視網(wǎng)膜細胞連續(xù)產(chǎn)生可溶性蛋白CD59，該蛋白可以阻斷補體級聯(lián)反應(yīng)最后一步的膜攻擊復(fù)合物形成。根據(jù)《Retinal Physician》，I 期劑量遞增試驗中25 例AMD-GA 患者接受了一次性玻璃體腔注射，1年后發(fā)現(xiàn)GA 面積增長率降低約25%，顯示出基因治療在AMD-GA 患者中的臨床前景。目前正在進行的II 期臨床多中心研究擬進一步評估玻璃體腔AAVCAGsCD59 注射與假注射對AMDGA 患者的療效。

1.3 Pegcetacoplan 由美國Apellis Pharmaceuticals 研發(fā)的Pegcetacoplan 是一種C3 補體抑制劑，旨在調(diào)節(jié)多種疾病中過度的補體激活。Pegcetacoplan 是一種合成的環(huán)狀肽，與聚乙二醇聚合物結(jié)合后可特異性地與C3 及C3b 結(jié)合，從而調(diào)控補體的過度激活。2018年7月，F(xiàn)DA 已授予Pegcetacoplan 治療AMD-GA患者的優(yōu)先審核資格。

II 期FILLY 研究表明，12 個月時與假注射相比，每月Pegcetacoplan 治療可使GA 病變的生長速度降低29%（=0.008）[10]?；贗I 期研究的陽性結(jié)果，目前正在進行針對GA的III期臨床試驗包括DERBY研究和OAKS 研究，旨在比較假注射與玻璃體腔注射Pegcetacoplan 后AMD-GA 患者的療效及安全性，終點指標(biāo)是應(yīng)用眼底自發(fā)熒光測量GA面積的減少率。III 期臨床研究的試驗數(shù)據(jù)將于2021年中期公布。

1.4 Zimura Zimura 也稱為Avacincaptad pegol（聚乙二醇），由美國IVERIC bio 開發(fā)，其作用靶點是補體C5，即可抑制C5 的裂解。C5 是補體級聯(lián)的中心成分，在先天免疫和細胞死亡中起著多種作用。C5裂解關(guān)鍵末端片段C5a、C5b 與視網(wǎng)膜色素上皮變性有關(guān)。2019年10月，Zimura 治療AMD-GA 的全球Ⅱ/Ⅲ期臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT) 達到主要終點[11]。與假注射組相比，在12 個月的時間里，玻璃體腔注射Zimura 2 mg 和4 mg 組的 GA 病變速度分別降低 27.38%和 27.82%（=0.0072），且未發(fā)生嚴(yán)重眼內(nèi)不良反應(yīng)或眼內(nèi)炎。首個GA 患者治療后18 個月的III 期臨床試驗結(jié)果（GATHER 2 研究）預(yù)計將于2021年公布。2020年4月，F(xiàn)DA 授予了Zimura 優(yōu)先審核資格。

1.5 ALK-001 ALK-001 是美國Alkeus 制藥公司擬治療AMD-GA 患者的候選藥物。作為一種合成并改良的膠囊劑型維生素A藥物，患者1 次/d口服ALK-001，旨在代替體內(nèi)維生素A，以減少視黃醇循環(huán)（retinoid cycle, RC）缺陷產(chǎn)生的廢物堆積。ALK-001 是氘代衍生物藥物，可取代維生素A 中的氫原子，理論上能降低RC 中維生素A 的分解速度，且在體內(nèi)停留時間更長，從而減少了有毒代謝產(chǎn)物形成與有毒物質(zhì)的積累。目前正在進行300 例AMD-GA 患者的多中心、隨機雙盲、平行對照III 期臨床研究，研究終點為24個月，擬研究ALK-001 治療減慢GA 進展的程度。試驗預(yù)計將于2022年完成，且有望成為GA 的首個獲批療法。

2 nAMD 藥物治療現(xiàn)狀[12]

盡管臨床上nAMD 僅占AMD 患者的10%～20%，但卻是90%患者視力急劇下降的原因[12]，這也是為什么AMD 治療更多聚焦于nAMD 的原因。在抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）出現(xiàn)之前，臨床上應(yīng)用熱激光或光動力療法治療nAMD，雖然部分患者可減緩疾病進展，但多數(shù)患者依然面臨不可逆轉(zhuǎn)的視力喪失。眼科抗VEGF 治療始于2006年，具有劃時代意義，抗VEGF 治療真正實現(xiàn)了多數(shù)nAMD 患者視力恢復(fù)和改善的愿望。抗VEGF 新藥成為全球醫(yī)藥研發(fā)的熱點，不斷涌現(xiàn)的新治療及其產(chǎn)生的效果成為眼科治療史上的新浪潮。

臨床上抗VEGF 玻璃體腔注射對于nAMD 患者有多重要？研究表明，自抗VEGF 治療開始，由于nAMD 導(dǎo)致的失明發(fā)生率降低了47%～72%[1]。然而近些年，隨著真實世界治療效果不斷反饋，其結(jié)果與RCT 獲得的數(shù)據(jù)產(chǎn)生較為明顯的分歧和差距。例如，在ANCHOR RCT[13]中，患者視力平均提高了11.3個字母，而真實世界的LUMINOUS 研究[14]僅為3.1個字母。差異可歸因于患者接受的注射量不同，前者1年內(nèi)平均接受了12 次抗VEGF 注射，而后者1年中只注射了5 次。由此可見，真實世界中患者的依從性無法達到RCT 中的要求。

目前應(yīng)用抗VEGF 治療存在2 個問題：（1）如需長期維持患者視力穩(wěn)定或增長，治療負擔(dān)太重。美國nAMD 患者每年的抗VEGF 治療費用為27 億美元，遠超其醫(yī)療保險的12%。（2）治療不能滿足病情需求。來自法國的數(shù)據(jù)提示，僅有40%的患者能夠堅持醫(yī)師推薦的初始3 個月注射治療，但卻沒有一例患者接受每個月隨訪。在瑞典，21%的患者已停止1年前的治療，患者的依從性和持久性降低導(dǎo)致治療效果并不盡如人意。澳大利亞的研究顯示，抗VEGF 治療的115 只眼在停止治療3 個月后，91%再現(xiàn)活動性脈絡(luò)膜新生血管形成（choroidal neovascularization,CNV），視力顯著下降[15]。頻繁注射抗VEGF 和不間斷的復(fù)診帶給患者強大的精神與經(jīng)濟負擔(dān)，因此研發(fā)有效且持久的nAMD 新藥迫在眉睫。

2.1 布羅昔單抗 布羅昔單抗是一種更小的單鏈抗體片段抗VEGF-A 抗體，分子量26 kDa，對VEGF-A 所有亞型均有很強的抑制作用和很高的親和力。HAWK和HARRIER[16]2 項III 期研究證明，玻璃體腔注射6 mg 布羅昔單抗1年，患者視力分別提高了6.8 個字母和6.9 個字母，且50%的患者療效可維持12 周，期間可有效控制視網(wǎng)膜液體，滿足了改善和較長久維持視力的治療目的。最近布羅昔單抗2年的結(jié)果已經(jīng)公告，nAMD 患者接受布羅昔單抗6 mg（每12 周1 次）治療的2年間，患者視力改善優(yōu)于目前在用的其他抗VEGF 藥物，且消退視網(wǎng)膜液體更好。2019年10月，布羅昔單抗獲得了FDA 的上市批準(zhǔn)，今年年初在歐盟獲批上市，目前暫未于中國上市。

2.2 Abiciparpegol Abiciparpegol 是一種基于預(yù)設(shè)計錨蛋白重復(fù)蛋白技術(shù)（designed ankyrin repeat proteins, DARPins）研制的抗血管生成新藥。目前臨床上普遍在用的抗VEGF 藥物是基于抗體或抗體片段，而Abiciparpegol 是通過創(chuàng)新的分子設(shè)計，制成具有高親和力的小分子蛋白質(zhì)藥物，可高效抑制VEGF-A 所有相關(guān)亞型，且其在較低濃度下仍具有活性。Abiciparpegol與VEGF-A結(jié)合的親和力較原有的抗VEGF玻璃體腔注射藥物高出90 倍，且半衰期更長。2019年10月，2 項III 期臨床試驗（SEQUOIA 和CEDAR研究）2年終點結(jié)果顯示[17]，患者治療至第2年時，3 次負荷劑量治療或6 次注射后每8 周間隔治療可穩(wěn)定93%的患者視力。2年內(nèi)平均僅需接受10 次注藥，較原有的注藥次數(shù)減少了15 次，且具有相同的視覺效果，對于需要頻繁給藥的患者明顯降低了其治療負擔(dān)。因此一旦Abiciparpegol 獲得FDA 批準(zhǔn)，其在臨床上的實用性顯而易見。然而目前由于注藥后的眼內(nèi)炎癥反應(yīng)，F(xiàn)DA 尚未批準(zhǔn)該藥的臨床應(yīng)用。

2.3 Faricimab Faricimab 是一種靶向血管生成素-2 和VEGF-A 的雙特異性抗體，具有穩(wěn)定視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞屏障和減少新生血管生成的雙重作用。ClinicalTrials.gov 公布的臨床I 期試驗良好效果推動了nAMD 的II 期試驗（STAIRWAY 研究）[18]，在用藥頻率、治療有效性和安全性上均獲得滿意結(jié)果。目前針對1 300例nAMD患者的全球III期臨床試驗（TENAYA 和LUCERNE 研究）已完成招募工作。該研究將評估Faricimab 治療nAMD 的安全性、有效性和持久性，研究預(yù)計于2022年或2023年結(jié)束。

2.4 KSI-301 最近Kodiak Sciences 公布了正在研究的新型生物制劑KSI-301。KSI-301 是一種玻璃體腔注射的抗VEGF 抗體生物聚合偶聯(lián)物，能長期維持其在眼部組織中的有效濃度。ClinicalTrials.gov 公布的Ib 期數(shù)據(jù)顯示，在82%初次治療的nAMD 患者中，KSI-301 的1 次負荷劑量治療可維持3 個月或更長時間的療效，甚至實現(xiàn)了患者間隔6 個月的隨訪期。重要的是KSI-301 具有良好的耐受性，反復(fù)用藥后仍可保持良好的療效，且其安全性也很好。

正在進行的DAZZLE 研究是KSI-301 的II 期前瞻性臨床RCT[19]，旨在進一步評估KSI-301 在初次接受治療的nAMD 患者中間隔5 個月注射1 次的安全性和有效性，隨訪期為2年。

2.5 雷珠單抗 雷珠單抗玻璃體腔持續(xù)給藥系統(tǒng)（port delivery system, PDS）是一種新設(shè)計的劑型。PDS 內(nèi)填充雷珠單抗，緩慢向玻璃體腔釋放藥物，達到治療和穩(wěn)定CNV 的作用。II 期臨床試驗（LADDER 研究）[20]結(jié)果顯示，10 g/L、40 g/L 和100 g/L 這3 個填充劑量治療后，患者的視力和解剖結(jié)果與每個月玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg 相當(dāng)，再補充藥物的中位時間是15.8 個月，同時PDS 持續(xù)釋放雷珠單抗治療有著良好的安全性。2020年7月，III 期研究（ARCHWAY研究）達到了主要臨床終點，6 個月補液1 次的雷珠單抗PDS給藥對視力的改善與每月玻璃體腔注射0.5mg雷珠單抗效果相當(dāng)。

盡管上述藥物多停留在II 期或III 期試驗中，但給臨床治療AMD 帶來新的希望。新的AMD 治療方法層出不窮，更高效、更持久的藥物是最終減少治療負擔(dān)的保證，也是推動AMD 患者整個診療管理模式變化的前提。