止得咳顆粒的成型工藝研究

梁 潔 ，胡 玨，徐 暉，黃秋潔，陳輝華，祁金麗，孫正伊，趙立春 *

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011；3.廣西壯瑤藥工程技術(shù)研究中心，廣西 南寧 530200）

止得咳顆粒為中藥復(fù)方制劑，是由射干、白前、薄荷、荊芥、桔梗、枇杷葉、黃芩、柴胡、青天葵和龍脷葉等10 味中藥配伍而成[1]。該藥主要用于急慢性支氣管炎、呼吸道感染、感冒、發(fā)熱、頭痛、咳嗽、肺炎的治療，安全且副作用少[2]。傳統(tǒng)的中藥一般采用煎煮法進(jìn)行處理，常以湯劑的形式服用。但是，止咳化痰是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，患者一般需要長(zhǎng)時(shí)間的服用藥物才可以得到良好的治療。湯劑的煎煮時(shí)間長(zhǎng)、不易攜帶以及長(zhǎng)時(shí)間的貯藏會(huì)導(dǎo)致其變質(zhì)，不能有效的發(fā)揮其藥效，使患者得到良好的救治。所以本研究在保持給藥途徑一致，以及充分保證配方中每一味藥都發(fā)揮出其功效的前提下，將其開(kāi)發(fā)成中藥顆粒劑。中藥顆粒劑是現(xiàn)代中藥發(fā)展中一種較為常用的劑型，因其服用安全、攜帶方便、口感良好，而深得患者的認(rèn)可和喜愛(ài)[3]。本實(shí)驗(yàn)采用正交試驗(yàn)優(yōu)選了止得咳顆粒中揮發(fā)油包合物工藝，以顆粒成型率、吸濕率、休止角為考察指標(biāo)[4]，對(duì)輔料種類、用量進(jìn)行考察；并以顆粒的相對(duì)濕度為測(cè)定指標(biāo)對(duì)顆粒劑成型工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)，篩選出合理生產(chǎn)工藝條件，為止得咳顆粒的進(jìn)一步研究與開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DHG－9023B 型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海煜南儀器有限公司）；XS104 型分析天平［梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司］。

1.2 試藥

提取物浸膏（自制）；β- 環(huán)糊精（批號(hào)：20180437，孟州市華興生物化工有限責(zé)任公司）；糊精（批號(hào)：170901，陜西秦發(fā)糊精有限責(zé)任公司）；蔗糖（批號(hào)：171801，南寧糖業(yè)股份有限公司伶俐糖廠）；可溶性淀粉（批號(hào)：20180155，湖州展望藥業(yè)有限公司）；甘露醇（批號(hào)：F360D，廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司）；試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 浸膏的制備

前期已進(jìn)行了揮發(fā)油提取工藝和水煎煮工藝的研究。對(duì)溶劑用量、提取時(shí)間、提取次數(shù)進(jìn)行考察，根據(jù)藥材所含成份選擇合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)（揮發(fā)油提取量、次野鳶尾黃素、總黃酮）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，并對(duì)提取工藝進(jìn)行正交試驗(yàn)優(yōu)選。通過(guò)試驗(yàn)，優(yōu)選出止得咳顆粒提取工藝的最佳方案為：用12 倍量的水提取3 次，每次提取1 h。水煎液過(guò)濾靜置8 ～ 24 h，取上清液過(guò)濾，藥液濃縮至相對(duì)密度為1.25 ～ 1.35（60 ℃）的浸膏。

2.2 止得咳顆粒的制備

將止得咳顆粒浸膏與一定比例的輔料混合均勻，以乙醇制顆粒，干燥，再加入薄荷、荊芥揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，混勻，即得。

2.3 包合物工藝研究

2.3.1 包合物的制備 稱取β-環(huán)糊精適量，加水適量，攪拌均勻后加熱，放冷，邊攪拌邊加入揮發(fā)油乙醇溶液，于2 ～10 ℃冷處放置4 h 以上。棄去上清液，取出下層析出的包結(jié)物，過(guò)濾，并用適量的純水洗滌后，取包合物在40 ℃減壓干燥6 h，得揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物。

2.3.2 包合率的測(cè)定 將揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物置于圓底燒瓶中，加純水和沸石，連接揮發(fā)油提取器，加熱至揮發(fā)油的量不再增加，放至室溫，讀取揮發(fā)油體積，進(jìn)行計(jì)算。包合率（%）=包合物實(shí)際含油量（mL）/（揮發(fā)油投入量（mL）×空白回收率）×100%[5]。

2.3.3 包合正交試驗(yàn) 通過(guò)考察β-環(huán)糊精和薄荷、荊芥揮發(fā)油乙醇溶液的比例（g/mL）、包合溫度（℃）、包合時(shí)間（h）三因素對(duì)包合結(jié)果的影響，以包合率為考察指標(biāo)，進(jìn)行L9（34）正交試驗(yàn)，篩選出最佳的揮發(fā)油包合工藝。因素與水平見(jiàn)表1，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 因素與水平Tab. 1 Factors and levels

表2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab. 2 Orthogonal experiment design and results

表3 方差分析結(jié)果Tab. 3 Results of analysis of variance

由表2 可知，將揮發(fā)油包合率作為考察指標(biāo)，R值的大小表明，揮發(fā)油包合率受到各因素的影響大小依次為：物料比（A）＞溫度（B）＞時(shí)間（C）；由表3 方差分析可知，A 和B 因素影響均有顯著性差異（P ＜0.05），C 因素影響無(wú)顯著性差異（P ＞0.05）。其中B2和B3的值相差較小，從節(jié)約能源的方面來(lái)看，可以確定止得咳的最佳提取工藝為A3B2C1，即物料比為8 ∶1，溫度為40 ～50 ℃，攪拌時(shí)間為1 h。

2.3.4 驗(yàn)證試驗(yàn) 根據(jù)篩選得到的最佳包合物工藝條件，進(jìn)行3 批次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果包合率分別為95.92%、97.96%、95.92%，表明該方法優(yōu)化的包合物工藝可靠、穩(wěn)定、重復(fù)性好。

2.4 成型工藝研究

2.4.1 評(píng)價(jià)指標(biāo) 按《中國(guó)藥典》2020 年版（四部）“制劑（0104）”項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定，以止得咳顆粒的成型率、吸濕性、流動(dòng)性和溶化性為指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)，研究止得咳顆粒的成型工藝。

（1） 成型率的測(cè)定 將止得咳顆粒按順序通過(guò)一號(hào)和五號(hào)篩，收集能順利通過(guò)一號(hào)但不能順利通過(guò)五號(hào)篩的止得咳顆粒，稱定其質(zhì)量，進(jìn)行計(jì)算。成型率（%） = 通過(guò)一號(hào)篩但不通過(guò)五號(hào)篩的顆粒質(zhì)量/顆?？傎|(zhì)量×100%[6]。

（2） 吸濕性的測(cè)定 取一定量的止得咳顆粒，于30 ℃烘箱中恒重48 h。在已恒重的扁形稱量瓶中放入厚約2 mm 的樣品，打開(kāi)瓶蓋，精確稱重后，放入干燥器，器內(nèi)有相對(duì)濕度為75%的飽和氯化鈉溶液，48 h 后取出稱重，進(jìn)行計(jì)算。吸濕率（%）=[（吸濕后顆粒重－吸濕前顆粒重）/吸濕前顆粒重]×100%[7]。

（3） 流動(dòng)性的測(cè)定 休止角用以考察顆粒流動(dòng)性，本研究采用固定圓錐槽法，顆粒經(jīng)漏斗流下并成圓錐體堆。設(shè)錐體高為H，錐體底部半徑為R，則tan α= H/R，α 即為休止角。重復(fù)測(cè)定3 次以上求平均值作為休止角考察結(jié)果[8]。

（4） 溶化性的測(cè)定 精密稱定止得咳顆粒0.5 g，加入到干燥至恒重的離心管中，精密加入沸水5 mL，振蕩5 min，按照3 000 r/min 的速度離心15 min，棄去上清液，于80 ℃將殘?jiān)娓芍梁阒?，精密稱定并進(jìn)行計(jì)算。溶化率（%）= [（總顆粒重－殘?jiān)兀?總顆粒重]×100%。

2.4.2 輔料的選擇 顆粒劑的常用輔料有甘露醇、可溶性淀粉、糊精等，加入不同種類的輔料或是不同比例的輔料對(duì)制粒都有一定的影響，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)單輔料的考察、多輔料的考察，測(cè)定不同輔料對(duì)止得咳顆粒劑成型率、休止角和吸濕率的數(shù)值，并綜合制粒成型情況，選出最佳輔料，并通過(guò)最佳輔料進(jìn)行多種輔料配比的篩選。

（1）單一輔料的篩選 取止得咳顆粒浸膏5份，分別加入表4 所示輔料，與揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物混合均勻，用乙醇制成軟材，制粒，干燥，整粒。結(jié)果表明，各輔料的綜合評(píng)分為:糊精（1）＞可溶性淀粉（2）＞甘露醇（3）＞蔗糖（4）＞微晶纖維素（5），（2）和（5）的溶化性一般且制得的顆粒松散易碎，（3）制得的顆粒松散易碎，故選擇（1）即糊精作為輔料?？紤]到中藥顆粒劑的口感偏苦澀，需加入適量矯味劑，蔗糖價(jià)格便宜，采購(gòu)方便，因此選其作為混合輔料的研究對(duì)象。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 單一輔料篩選結(jié)果Tab. 4 Results of screening on the single excipient

（2）混合輔料的篩選 通過(guò)單輔料篩選結(jié)果，選擇糊精和蔗糖作為混合輔料進(jìn)行篩選，對(duì)兩種輔料的不同配比進(jìn)行研究。結(jié)果表明，糊精∶蔗糖= 2 ∶1 時(shí)軟材適中，過(guò)篩時(shí)粘結(jié)篩網(wǎng)，故選擇其作為止得咳顆粒的混合輔料。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 混合輔料篩選結(jié)果Tab. 5 Results of screening on the mixture excipients

2.4.3 乙醇體積分?jǐn)?shù)的考察 蔗糖的黏性較大，用水做潤(rùn)濕劑制粒成型率低，顆粒質(zhì)硬，因此選用乙醇作為潤(rùn)濕劑。分別選用表5 所示體積分?jǐn)?shù)的乙醇為潤(rùn)濕劑制軟材，制粒。以顆粒的成型率、顆粒性狀作為考察指標(biāo)，結(jié)果表明，95%乙醇成型率最高，且顆粒較均勻，較易制軟材，因此止得咳顆粒的最佳潤(rùn)濕劑為95%乙醇。結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 乙醇體積分?jǐn)?shù)考察的結(jié)果Tab. 6 Results of ethanol concentration

2.5 成型工藝驗(yàn)證

根據(jù)已知處方比例取3 份藥材，按照上述方法制得浸膏。取3 份浸膏，每份100 g，加糊精162.8 g，蔗糖81.4 g，以95%乙醇制顆粒，干燥，再加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物2.2 g，混合均勻，按所得的工藝參數(shù)制粒，測(cè)定顆粒成型率分別為93.8%、94.0%、94.1%。結(jié)果表明，3 批驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)組間沒(méi)有明顯差異，重復(fù)性良好，說(shuō)明該工藝穩(wěn)定、可行。

2.6 臨界相對(duì)濕度的測(cè)定

為確定環(huán)境濕度是否會(huì)對(duì)生產(chǎn)有影響，以及在包裝材料和貯存條件上提出的相應(yīng)要求，對(duì)止得咳顆粒劑的臨界相對(duì)濕度進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表7、圖1。

表7 吸濕率結(jié)果表Tab. 7 Results of moisture absorption rate

圖1 臨界相對(duì)濕度曲線圖Fig. 1 Curve of critical relative humidity

結(jié)果表明，止得咳顆粒臨界相對(duì)濕度為77%，故在制粒、分裝及儲(chǔ)存過(guò)程中，環(huán)境濕度應(yīng)控制在77%以下，從而降低水分對(duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性的影響。

3 討論

本研究采用了正交試驗(yàn)優(yōu)選荊芥和薄荷揮發(fā)油的包合工藝。揮發(fā)油的揮發(fā)性較強(qiáng)，遇光、空氣、熱不穩(wěn)定，影響儲(chǔ)存和治療的效果。通過(guò)制成包合物，可以使其更加穩(wěn)定及更易溶解，并且能加快藥物在人體循環(huán)的速度，與傳統(tǒng)的方式相比，有了較大的改進(jìn)。

顆粒劑的成型技術(shù)主要有干法制粒、濕法制粒和噴霧制粒等。干法制粒不受到溶劑和溫度的影響，制成的顆粒溶出性較好，制作簡(jiǎn)單，但需要有固定的設(shè)備支持；濕法制粒主要用于含有大量的多糖類成分或粘液質(zhì)的浸膏粉，與適量輔料混合后，加入潤(rùn)濕劑制軟材，利用手工或機(jī)器制粒，其制成的顆粒外形基本一致，大小相當(dāng)，質(zhì)量良好；噴霧制粒可以快速干燥物料，但操作復(fù)雜，設(shè)備費(fèi)用也較高。根據(jù)止得咳浸膏的實(shí)際狀態(tài)，其質(zhì)地粘稠，含多糖類成分豐富，最終選擇采用濕法制粒。

止得咳顆粒的原制備工藝僅用蔗糖作為輔料，在臨床應(yīng)用中服用者反應(yīng)顆?？谖镀?，且蔗糖細(xì)粉極易吸濕，使用大量的蔗糖給生產(chǎn)帶來(lái)不便，為降低其甜度并使其不易吸濕，需適當(dāng)減少輔料用量。本文選擇糊精和蔗糖作為混合輔料的研究對(duì)象，結(jié)果表明，糊精∶蔗糖 = 2 ∶1 的綜合分值最高，口味適中，采用混合輔料制粒的效果優(yōu)于單一輔料。

顆粒臨界相對(duì)濕度的測(cè)定結(jié)果顯示，在止得咳顆粒成型工藝制備過(guò)程中水分影響藥物顆粒的穩(wěn)定性及化學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)過(guò)程中相對(duì)濕度在77%以下。

4 結(jié)論

本研究以止得咳顆粒的成型率、吸濕性、流動(dòng)性和溶化性為考察指標(biāo)，優(yōu)化出最佳成型工藝為物料比為8 ∶1，乙醇濃度為95%，糊精∶蔗糖為2 ∶1，并考察出臨界相對(duì)濕度為 77%。該工藝穩(wěn)定可靠，保證了制劑的安全有效、穩(wěn)定可控，為后續(xù)止得咳顆粒的研究提供了理論依據(jù)和參考。