益生菌聯(lián)合奧替溴銨治療腹瀉型腸易激綜合征有效性與安全性的meta分析

鄭俊佳，黃彬，張競超，龍莎

腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)為消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，是一種慢性、周期性、復(fù)發(fā)性的功能性腸病，其特征是腹痛伴有排便習(xí)慣改變或腹脹[1]。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與腸蠕動(dòng)障礙、腸通透性改變、內(nèi)臟高敏感性及腸道菌群失調(diào)等因素相關(guān)。IBS分為腹瀉型、便秘型、混合型和不定型，其中腹瀉型發(fā)病率較高[2]。長期腹瀉，除了影響患者健康外，腸易激綜合征還與生活質(zhì)量受損、工作效率降低、健康和經(jīng)濟(jì)成本增加有關(guān)[1]。

奧替溴銨是一種選擇性鈣通道拮抗劑，在臨床中常用于胃腸道痙攣的治療。有研究[3-4]報(bào)道，奧替溴銨可用于緩解腹瀉型腸易激綜合征(D-IBS)的癥狀。益生菌也常被用于D-IBS的治療，可改善D-IBS的腸道菌群，有研究[5]顯示，單用益生菌能改善D-IBS的療效，但研究結(jié)論不一致。近年來，益生菌聯(lián)合奧替溴銨的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)報(bào)道也漸漸增多，由于納入的樣本量偏少，臨床治療效果評(píng)價(jià)不一致，使得此方案的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率都不明確。因此，本研究使用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)益生菌聯(lián)合奧替溴銨治療D-IBS的有效性和安全性，為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對(duì)象 患者符合《腸易激綜合征診斷和治療的共識(shí)意見(2007，長沙)》[6]或國際公認(rèn)的羅馬Ⅲ[7]等IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且以腹瀉型為主要臨床表現(xiàn)；患者性別、年齡、病程不限。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予奧替溴銨+益生菌；對(duì)照組患者給予奧替溴銨，治療療程均大于等于4周，對(duì)于兩組藥物使用頻次、藥物劑量等不作限制，但治療組和對(duì)照組使用奧替溴銨的劑量、頻次、療程等需一致。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：數(shù)據(jù)庫已公開發(fā)表的關(guān)于益生菌聯(lián)合奧替溴銨治療D-IBS的隨機(jī)對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象為人；(3)納入文獻(xiàn)為中文或英文的全文文獻(xiàn)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT研究；②治療結(jié)局指標(biāo)或?qū)φ战M不符合要求的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)缺失或前后不一致的文獻(xiàn)。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②治療后腫瘤壞死因子-α濃度；③治療后白細(xì)胞介素-8水平；④腹瀉改善時(shí)間；⑤腹部不適改善時(shí)間；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：顯效表現(xiàn)為腹瀉癥狀消失，腹部不適現(xiàn)象也消失，排便恢復(fù)正常；有效表現(xiàn)為腹瀉癥狀基本消失，腹部不適緩解，排便也減少；無效表現(xiàn)為治療前后癥狀不顯著改變。治療總有效率=(顯效+有效)/總?cè)藬?shù)×100%。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索EMBASE、Pubmed、Cochrane Library、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普及中國知網(wǎng)。中文檢索詞為“奧替溴銨”、“腸易激綜合征”、“腹瀉型腸易激綜合征”、“益生菌”、“酵母菌”、“乳酸桿菌”、“雙歧桿菌”及“大腸桿菌”。英文檢索詞為“Otilonium Bromide”、“probiotics”、“bifidobacterium”、 “saccharomycetes”、“l(fā)actobacillus”、“escherichia coli”、“irritable bowel syndrome”、 “IBS”及“D-IBS”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年11月。中文數(shù)據(jù)庫檢索策略： #1奧替溴銨；#2 益生菌 or 酵母菌or 乳酸桿菌 or 雙歧桿菌or 大腸桿菌；#3 腸易激綜合征；#1 and #2 and #3。英文數(shù)據(jù)庫檢索策略：#1(“Otilonium Bromide”) and #2(“probiotics”or “saccharomycetes” or “l(fā)actobacillus” or “bifidobacterium” or “escherichia coli”) and #3(“irritable bowel syndrome”or“IBS” or“D-IBS”)。

1.2.2 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究人員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)完成文獻(xiàn)篩選、資料提取并進(jìn)行交叉核對(duì)，若存在爭議時(shí)通過分析討論或根據(jù)第三方的建議解決。文獻(xiàn)提取主要包括三方面內(nèi)容①文獻(xiàn)基本信息，如第一作者、發(fā)表年份；②患者基本信息，如性別比例、年齡；③研究的主要信息，如樣本量、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。依照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從以下方面：隨機(jī)序列；分配隱藏；對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法；對(duì)結(jié)局指標(biāo)的盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)報(bào)告的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)使用Microsoft Excel 電子表格記錄，運(yùn)用RevMan5.3進(jìn)行meta分析。根據(jù)P值和I2，對(duì)納入的研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析。當(dāng)納入的研究之間無明顯異質(zhì)性，即滿足P≥0.1且I2≤50%，則使用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)存在明顯異質(zhì)性，即滿足P<0.1且I2>50%，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析。此外，二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度RR及其 95%CI表示，連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD及其95%CI表示，并以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后利用漏斗圖分析主要指標(biāo)總有效率評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索得到文獻(xiàn)147篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后剩39篇，閱讀標(biāo)題和摘要，排除臨床非RCT研究、研究主題不一致和與干預(yù)對(duì)照措施不符后剩20篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，排除結(jié)局指標(biāo)不符、前后數(shù)據(jù)不一致后，最終納入10篇文獻(xiàn)，共計(jì)956例患者。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10篇文獻(xiàn)都是臨床隨機(jī)對(duì)照研究，有4篇[11-13,15]采用了隨機(jī)數(shù)字表法，2篇[8,17]報(bào)道了患者簽訂知情同意書。納入研究[8-17]均采用了統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)一致，均完整報(bào)告了結(jié)果數(shù)據(jù)，但都沒有提及是否設(shè)計(jì)了盲法、分配隱藏和是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共有7篇文獻(xiàn)[8,10,12,14-17]研究描述了總有效率，各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.17，I2=33%)，因此采用了固定效應(yīng)模型，見圖4。該結(jié)果顯示，總有效率試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95%CI：1.16～1.34，P<0.000 01]。

圖4 兩組患者總有效率meta分析森林圖

2.3.2 治療后腫瘤壞死因子-α濃度 共有3篇文獻(xiàn)[9、11、15]研究描述了治療后腫瘤壞死因子-α濃度，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，因此采用了隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖5。該結(jié)果顯示，治療后腫瘤壞死因子-α濃度試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.28，95%CI：-3.47～-1.10，P=0.000 2]。

圖5 治療后腫瘤壞死因子-α濃度meta分析森林圖

2.3.3 治療后白細(xì)胞介素-8水平 共有2篇文獻(xiàn)[9,15]研究描述了治療后白細(xì)胞介素-8水平，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.01，I2=85%)，因此采用了隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖6。該結(jié)果顯示，治療后白細(xì)胞介素-8水平試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.16，95%CI：-3.14～-1.17，P<0.000 1]。

圖6 治療后白細(xì)胞介素-8水平meta分析森林圖

2.3.4 腹瀉改善時(shí)間 共有5篇文獻(xiàn)[8,10,12,16-17]研究描述了腹瀉改善時(shí)間，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.01，I2=68%)，因此采用了隨機(jī)效應(yīng)模型，見圖7。該結(jié)果顯示，腹瀉改善時(shí)間試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.29，95%CI：-1.66～-0.92，P<0.000 01]。

圖7 腹瀉改善時(shí)間meta分析森林圖

2.3.5 腹部不適改善時(shí)間 共有5篇文獻(xiàn)[8,10,12,16-17]研究描述了腹部不適改善時(shí)間，各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=1，I2=0%)，因此采用了固定效應(yīng)模型，見圖8。該結(jié)果顯示，腹部不適改善時(shí)間試驗(yàn)組較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.79，95%CI：-2.01～-1.56，P<0.000 01]。

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有3篇文獻(xiàn)[9,13-14]研究描述了不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，因此采用了固定效應(yīng)模型，見圖9。該結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.48，95%CI：0.18～1.29，P=0.14]。

2.4 敏感性分析

在總有效率中逐組去除研究后，發(fā)現(xiàn)剩余研究間仍然不存在明顯異質(zhì)性，試驗(yàn)組較對(duì)照組總有效率仍明顯增高，且RR值變化不大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)去除魏愛華組研究[12]時(shí)， I2 值變化較大，但均<50%，總體而言各研究之間不存在明顯異質(zhì)性，說明益生菌聯(lián)合奧替溴銨治療D-IBS的 Meta分析結(jié)果較為可靠穩(wěn)定，詳見表2。在腹瀉改善時(shí)間中，去除馬文杰組研究[16]后，發(fā)現(xiàn)剩余研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.59，I2=0%)，試驗(yàn)組腹瀉改善時(shí)間仍顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.46，95%CI：-1.70～-1.22，P<0.000 01]。其他指標(biāo)因納入文獻(xiàn)較少，故不作敏感性分析。

表2 總有效率敏感性分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚分析

把納入研究的 RR 值作為橫坐標(biāo)，縱坐標(biāo)為RR 值對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤 SE(log[RR])的倒數(shù)，對(duì)益生菌聯(lián)合奧替溴銨治療D-IBS的總有效率進(jìn)行漏斗圖分析。據(jù)圖10可以發(fā)現(xiàn)研究散點(diǎn)基本落在漏斗圖內(nèi)，因此說明發(fā)表偏倚較小。其中[10]和[17]項(xiàng)研究的RR、RR 值對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤 SE(log[RR])的倒數(shù)一致，故兩項(xiàng)研究的散點(diǎn)在漏斗圖中重合。

圖10 總有效率漏斗圖

3 討論

IBS是一種慢性功能性胃腸病，其特征是反復(fù)出現(xiàn)腹痛和異常的排便習(xí)慣，而沒有結(jié)構(gòu)和生化異常[18]。但其具體發(fā)病機(jī)制和病因尚未完全明確，因此IBS的治療主要是對(duì)癥治療，以減輕和緩解癥狀。治療IBS常用的藥物是平滑肌松弛劑、止瀉劑、止痛藥物和益生菌制劑等。目前尚無一種藥物可充分治愈IBS，而與藥物聯(lián)合使用，效果較好[19]。因此，臨床上多采用2種或2種以上不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療，以提高治療效果。

奧替溴銨不僅是鈣離子通道的阻滯劑，還是毒蕈堿受體和速激肽 NK-2受體的拮抗劑，其對(duì)胃腸道平滑肌選擇性較高，因此能產(chǎn)生較好的解痙作用。其在歐洲、中美洲、亞洲(中國、印度、巴基斯坦、韓國和菲律賓)、中東和非洲(埃及、法屬非洲國家)的40多個(gè)國家/地區(qū)已投放市場30多年[1]，有研究[20]表明，口服奧替溴銨后，奧替溴銨血漿濃度一直很低，<1%的藥物被尿液清除，97%被糞便清除。由于奧替溴銨在結(jié)腸環(huán)形肌中蓄積[21]，因此認(rèn)為其在胃腸道平滑肌水平起作用，而全身吸收最小。D-IBS的患者因易腹瀉，藥物隨大便排出體外，導(dǎo)致治療效果不佳[22]。

相關(guān)研究[23]認(rèn)為，D-IBS主要是患者餐后結(jié)腸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，排便次數(shù)增多，其發(fā)生可能與胃腸道菌群失調(diào)相關(guān)。奧替溴銨是治療胃腸道痙攣和運(yùn)動(dòng)障礙的藥物，但是其無法對(duì)胃腸道內(nèi)部菌群產(chǎn)生影響，對(duì)于治療D-IBS效果不明顯。益生菌能夠幫助改善腸道的菌群失調(diào)，補(bǔ)充有益菌，幫助改善腸道的微生態(tài)平衡，還能夠促進(jìn)人體的營養(yǎng)的吸收和利用，提高人體的免疫能力，使胃腸道運(yùn)動(dòng)恢復(fù)正常[24]。當(dāng)胃腸道功能恢復(fù)后,奧替溴銨便能起到原有作用。

另外，D-IBS雖不是炎癥性腸病，但患者會(huì)出現(xiàn)腸道短期感染現(xiàn)象，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α水平和炎癥因子的升高，造成腸道平滑肌功能發(fā)生異常[25]。相關(guān)研究也表明[26]，腸道菌群與炎性因子具有相關(guān)性，IBS 患者腸道菌群失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致微生態(tài)結(jié)構(gòu)紊亂，破壞腸黏膜和正常的細(xì)胞增殖分化活動(dòng)，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，使白細(xì)胞介素-8等促炎因子表達(dá)升高，進(jìn)而加快 IBS 病理進(jìn)展。因此，奧替溴銨和益生菌聯(lián)合用藥起到了協(xié)同的作用[2]，腸道微生態(tài)的平衡，更有助于對(duì)奧替溴銨的吸收，使藥物達(dá)到理想的效果，提高了臨床療效，更好地改善患者的癥狀。

本Meta分析結(jié)果顯示，益生菌聯(lián)合奧替溴銨在總有效率方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。益生菌聯(lián)合奧替溴銨在治療后腫瘤壞死因子-α濃度、治療后白細(xì)胞介素-8水平、腹瀉改善時(shí)間及腹部不適改善時(shí)間上均低于對(duì)照組。在安全性上，不良反應(yīng)發(fā)生率比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，益生菌聯(lián)合奧替溴銨較于對(duì)照組能顯著提高腹瀉型腸易激綜合征的療效，改善臨床癥狀，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。然而，本研究尚存在較多局限：(1)僅納入了中文文獻(xiàn)，尚缺乏國外的研究數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步補(bǔ)充；(2)納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，質(zhì)量參差不齊，且樣本量較?。?3)多數(shù)文獻(xiàn)隨機(jī)序列生成方式描述不詳，所有文獻(xiàn)均未對(duì)分配隱藏和盲法及其他偏倚來源作具體描述；(4)所有文獻(xiàn)未提及是否存在退出及隨訪情況，大多數(shù)文獻(xiàn)未報(bào)道患者是否簽署知情同意書；(5)研究的益生菌種類較少，且用量和療程等方面存在差異。所以，此結(jié)論希望以后能有更多大樣本、高質(zhì)量的RCT來進(jìn)一步證實(shí)。