靶向治療，注意細(xì)胞因子釋放綜合征

黃德鴻

手術(shù)、放化療是惡性腫瘤主要治療手段。但隨著技術(shù)進(jìn)步，新型靶向藥物的出現(xiàn)改變了腫瘤治療模式，開辟了靶向治療時(shí)代。經(jīng)過眾多的臨床實(shí)踐證明，靶向治療不僅能精準(zhǔn)地“殺滅腫瘤”，而且能降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)從而延長(zhǎng)患者的生存期。但是靶向治療帶來革命的同時(shí)，伴隨的一些并發(fā)癥往往悄然而至，最近蔡先生就碰到了這樣的麻煩。

蔡先生因罹患霍奇金淋巴瘤住院治療，使用PD-1單抗治療1個(gè)療程后，腫瘤縮小很明顯，就高高興興地回家了?；丶覜]幾天，他反反復(fù)復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，到社區(qū)醫(yī)院“消炎”治療很多天，癥狀不見好轉(zhuǎn)。無奈之下，蔡先生只得再次回到之前治療的醫(yī)院，醫(yī)生表示他的情況屬于“細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）”，需要馬上住院治療。蔡先生自己也很著急，說自己很注意啊，也沒有受涼，也不咳嗽，怎么就“不退燒”呢？細(xì)胞因子釋放綜合征又是怎么回事？

所謂細(xì)胞因子釋放綜合征，其實(shí)是一種隨時(shí)可能致命的、失控的全身炎癥反應(yīng)。最常見于一些使用免疫相關(guān)生物治療藥物的患者，如我們臨床常用的信迪利單抗、帕姆單抗、利妥昔單抗、CART細(xì)胞療法等。CRS的患者常表現(xiàn)為發(fā)熱、不適、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、僵硬等，且多于治療開始后1周內(nèi)出現(xiàn)，嚴(yán)重程度取決于患者的疾病狀態(tài)、年齡和合并疾病。

CRS的病理生理學(xué)并未完全清楚，但基本原理是由于人體的免疫效應(yīng)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞作戰(zhàn)的焦灼過程，導(dǎo)致大量的炎癥因子釋放。這種焦灼狀態(tài)可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞的過度活化，如巨噬細(xì)胞等，導(dǎo)致更多的細(xì)胞因子活化，如IL（白細(xì)胞介素）-1、IL-6、IL-8、IL-10、MCP（單核細(xì)胞趨化蛋白）-1等分泌釋放。其中IL-6是CRS主要的炎癥介質(zhì)，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)許多臨床癥狀，如毛細(xì)血管滲漏、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)及隨后出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等。

目前已有數(shù)種預(yù)防措施可有效地降低嚴(yán)重CRS的發(fā)生率?；谀[瘤負(fù)荷調(diào)整劑量可有效地防治嚴(yán)重CRS，細(xì)胞因子分析也可有效的預(yù)測(cè)CRS的發(fā)生。此外，免疫療法的藥物研發(fā)進(jìn)展也可能減少CRS發(fā)病率。雖然CRS的治療管理是極其復(fù)雜的，某些程度上炎癥因子的釋放也被認(rèn)為是免疫治療存在反應(yīng)性的標(biāo)志，但是一旦發(fā)生CRS需要立即住院治療。

目前臨床上一般用妥珠單抗，也就是免疫球蛋白受體的單克隆抗體，其主要功效就是可以影響免疫調(diào)節(jié)的相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)，并影響相關(guān)的細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)的功效，以規(guī)避嚴(yán)重CRS可能帶來的巨大風(fēng)險(xiǎn)，在治療CRS的炎癥反應(yīng)有良好療效的同時(shí)，一般認(rèn)為不會(huì)削弱抗腫瘤效應(yīng)，并可在數(shù)小時(shí)內(nèi)改善臨床癥狀。妥珠單抗近期已被FDA通過批準(zhǔn)使用，并作為CRS的治療手段。糖皮質(zhì)激素因免疫抑制作用，僅可在嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)和對(duì)妥珠單抗耐受的情況下使用。相信隨著技術(shù)的進(jìn)步，會(huì)有越來越多的更加安全的治療藥物和手段應(yīng)用于臨床。