前列腺癌微無創(chuàng)治療和康復(fù)的研究進展

潘 陽，陳華林，金小翔，金小淞，袁 恒，唐爽競，陳 剛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016)

近年來，隨著前列腺特異性抗原(PSA)的廣泛篩查和更可靠、更先進的影像學(xué)工具[如多參數(shù)磁共振成像(mpMRI)]的運用，被診斷為局限性前列腺癌的患者數(shù)量不斷上升[1-4]。這部分患者在治療上存在一定的爭議，有可能被過度診斷和治療。一方面，主動監(jiān)測會對患者產(chǎn)生心理影響，而且不可忽視的是，主動監(jiān)測有一定概率會導(dǎo)致前列腺癌繼續(xù)進展[5-7]。另一方面，諸如前列腺癌根治術(shù)(RP)和放射療法(RT)之類的全腺療法雖然在控制腫瘤的長期結(jié)果上更為有效，但這些方法會破壞病灶周圍結(jié)構(gòu)，具有很高的并發(fā)癥發(fā)生率，導(dǎo)致尿失禁、性功能障礙和腸道損傷等并發(fā)癥。盡管RP及RT技術(shù)水平逐漸被提高，但這些并發(fā)癥仍會嚴重影響患者的術(shù)后生活質(zhì)量[8-10]。此外，部分患者因為伴隨較多基礎(chǔ)疾病或受到先前其他治療的影響，不適合進行大的根治性手術(shù)或不能耐受放療。

局部治療是通過作用于目標區(qū)域(覆蓋整個癌癥病變)達到局部消除腫瘤的目的，它可以有效減少對膀胱、直腸、神經(jīng)血管束和其他周圍解剖結(jié)構(gòu)的潛在傷害，同時具有良好的抗腫瘤作用[11-12]。目前,國內(nèi)外報道的前列腺癌局部治療方式主要包括冷凍療法、高強度聚焦超聲、激光消融、光動力療法及不可逆電穿孔[13]。本文結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)有文獻報道，對前列腺癌的局部治療方式作一綜述。

1 冷凍療法

冷凍療法通過誘導(dǎo)極低的溫度并隨后解凍，從而殺傷腫瘤細胞。該過程導(dǎo)致直接的細胞損傷和延遲的炎癥介導(dǎo)細胞破壞[14]。最初，1851年有研究報道了冷凍療法在宮頸癌和乳腺癌中的腫瘤學(xué)用途，并在1960年報道了其在前列腺癌治療中的用途。在前列腺癌的局部治療中，冷凍療法是第一種進入臨床的療法[15]。在影像學(xué)工具成像下，將冷凍探針通過會陰部置入前列腺。到達指定位置后，冷凍探針開始冷卻病變部位，形成一個冰球，通過反復(fù)的冷凍和解凍循環(huán)，可誘導(dǎo)不可逆的細胞破裂和凋亡。經(jīng)直腸超聲(TRUS)可視化能實現(xiàn)對病灶區(qū)域的實時監(jiān)控，但是，由于99%的聲波被冰球反射，因此這種監(jiān)控受到一定限制[16]。術(shù)中使用溫度探頭進行熱耦合可為操作員提供足夠的信息，以確保對目標病變進行完整的冷凍破壞治療后，最大限度地保留周圍組織。對實時監(jiān)控的改進需求促使了磁共振成像(MRI)兼容的低溫探頭技術(shù)的發(fā)展，MRI引導(dǎo)與冷凍療法的結(jié)合可以在使用中、高度精確的監(jiān)測溫度[17]。此外，醫(yī)生可以對特定范圍內(nèi)的冰球進行實時3D監(jiān)視，從而對消融病變的大小進行監(jiān)視和準確評估。

迄今為止，許多研究報道了局部冷凍療法的安全性和有效性[16,18-21]。由于未明確定義最佳冷凍探針的放置位置，大多數(shù)已發(fā)表的研究都采用了部分消融法。WARD等[22]報道了迄今為止有關(guān)前列腺癌冷凍療法的最大系列研究，一共納入了1 160例患者，并證實3年無復(fù)發(fā)率可達75.5%。冷凍療法的療效也存在較大差異，部分研究報道治療后穿刺活檢的原位復(fù)發(fā)率為2%～25%，勃起功能障礙和尿潴留的發(fā)生率分別為0～31%和1%～17%，且有近5%的患者有術(shù)后尿失禁[12]。盡管術(shù)后12個月時的勃起功能通常較差，但有研究進行了4年的長期隨訪，發(fā)現(xiàn)勃起功能障礙與主動監(jiān)測水平相當(dāng)，而尿瘺等并發(fā)癥則相對少見[23-24]。諸如尿道保溫器、冷凍探針和監(jiān)測探針等技術(shù)的進步已明顯降低了冷凍療法的并發(fā)癥發(fā)生率。SHAH等[25]進行了一項系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)當(dāng)局部冷凍療法作為前列腺癌的初始治療時，在9～70個月的隨訪監(jiān)測中，無生化復(fù)發(fā)生存率為71%～93%，尿失禁和勃起功能障礙發(fā)生率分別為0～3.6%和0～42%。這些數(shù)據(jù)表明，與根治性治療方案比較，局部冷凍治療似乎具有可接受的中期腫瘤學(xué)結(jié)果和并發(fā)癥發(fā)病率。

2 高強度聚焦超聲(HIFU)

HIFU是一種有前景的前列腺癌局部治療技術(shù)，該方法此前已被較為成熟地運用于治療多種良性和惡性腫瘤，如子宮肌瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨轉(zhuǎn)移瘤，以及肝、腎和乳房等部位的各種惡性腫瘤[26-29]。HIFU是利用可放置在體外或體腔內(nèi)(例如經(jīng)直腸或經(jīng)尿道)并聚焦到組織深處區(qū)域的換能器，產(chǎn)生高強度(通常大于500 W/cm2)超聲，并在組織內(nèi)部聚焦產(chǎn)生的能量導(dǎo)致病變區(qū)域凝固性壞死。HIFU對組織的影響是通過熱效應(yīng)和機械效應(yīng)產(chǎn)生，組織內(nèi)部引起的壓力波動會導(dǎo)致剪切運動，該運動將機械能轉(zhuǎn)換為熱量，從而導(dǎo)致溫度升高，病變組織在數(shù)秒內(nèi)被加熱到蛋白質(zhì)變性閾值以上，并開始凝固性壞死[30]。超聲的機械作用還導(dǎo)致聚焦部位的破壞，產(chǎn)生穩(wěn)定的氣蝕和輻射力。但是當(dāng)溫度升高到95°以上時，會開始形成組織沸騰和氣泡，超聲對聚焦點周圍結(jié)構(gòu)的影響難以預(yù)測，因此溫度必須低于95°，以避免對周圍組織產(chǎn)生損傷[30]。

由于HIFU是以受控方式選擇性破壞組織，使周圍組織保持完整，因此需要一種成像方法進行引導(dǎo)，超聲成像引導(dǎo)HIFU和MRI引導(dǎo)HIFU均已得到廣泛運用。但是，超聲的局限性在于它只能定位在病變位置，且無法提供有關(guān)組織溫度的精確信息。與超聲成像比較，MRI具有成像和實時溫度監(jiān)控的雙重優(yōu)勢，能在更大的視野范圍內(nèi)提供更好的組織對比度和解剖學(xué)分辨率[31-33]。HIFU的最廣泛適用對象是局部前列腺癌患者(T1～T2N0M0,Gleason評分小于或等于6分)，以及部分由于年齡、健康狀況等原因不適合或不愿意行根治性手術(shù)的患者。此外，HIFU也應(yīng)用于復(fù)發(fā)性前列腺癌的挽救性治療。多項研究表明，HIFU在其他類別的患者中也取得了一定療效，因此可考慮將其適應(yīng)證擴大到包括：T1～T2aNXM0單側(cè)腫瘤、晚期前列腺癌的新輔助減滅及去勢抵抗性前列腺癌的治療。HIFU的絕對禁忌證主要包括存在特殊病理解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致無法置入換能器和具有麻醉禁忌證的患者，而對于MRI引導(dǎo)的HIFU手術(shù)，所有MRI相關(guān)的禁忌證如幽閉恐懼癥、植入的鐵磁材料或異物(已知對造影劑不耐受)等均存在手術(shù)禁忌[34]。

HIFU作為局限性前列腺癌的初次治療方式時，局部HIFU和HIFU半消融已顯示出較好的安全性和有效性。一項最大的回顧性研究評估了2005-2017年間接受局部HIFU或HIFU半消融的1 032例T1～T3期前列腺癌患者[35]，在96個月隨訪時間內(nèi)，總生存率為97%，無再治療生存率為46%，2種治療方法間無明顯差異。大多數(shù)需要再治療的患者采用了第2次局部HIFU治療。在12、24、60、96個月時，需要根治性手術(shù)的再治療率分別為0，2%，9%和19%，大多數(shù)是因為存在高風(fēng)險或多灶性、雙側(cè)腫瘤而需要進行根治性治療。隨著時間的推移，觀察到患者腫瘤學(xué)結(jié)局有所改善，估計再治療的可能性由2007年的50%降為2017年的30%，這可能是由于HIFU技術(shù)的改進、選擇標準的變化及MRI引導(dǎo)HIFU治療患者的增加，使得醫(yī)生可以更精確地選擇需治療的區(qū)域，降低再治療率。GUILLAUMIER等[36]進行多中心研究，前瞻性地評估了HIFU在625例前列腺癌患者中的療效，發(fā)現(xiàn)無失敗生存率(定義為沒有發(fā)生需要治療的局部或全身復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和特異性死亡)在1、3、5年的隨訪中分別為99%、92%和98%；625例患者中的222例術(shù)后接受常規(guī)活檢，活檢證實復(fù)發(fā)率約為20%。并發(fā)癥發(fā)生率在不同的報告中有所不同，尿失禁的發(fā)生率為3.7%～46.0%，膀胱頸攣縮/尿道狹窄的發(fā)生率為3%～54%，直腸瘺的發(fā)生率為0～16%。與挽救性冷凍療法比較，HIFU似乎具有更好的安全性，輕、中度尿失禁和尿潴留率均較低[37]。盡管這些研究證明了HIFU對前列腺癌的中期療效和安全性，但是腫瘤學(xué)有效性必須通過更長的隨訪時間及與其他治療方案的比較來綜合評估。然而，迄今為止，尚無隨機試驗將HIFU與常規(guī)治療進行比較。

HIFU局部消融是一種可行且有效的技術(shù)，可以實現(xiàn)前列腺癌患者的局部腫瘤控制。與根治性治療比較，無創(chuàng)性、無電離輻射及與治療相關(guān)的低并發(fā)癥率是其潛在的關(guān)鍵優(yōu)勢。由于缺乏大型隨機對照試驗，尚不能確定其在局部或復(fù)發(fā)性前列腺癌管理中的實際作用，但仍建議在臨床試驗中使用。

3 聚焦激光消融(FLA)

MCGUFF等[38]首次報道了紅寶石激光對移植到倉鼠中的黑色素瘤細胞具有治療作用。在隨后進行的更多有關(guān)激光能量治療癌癥的研究中，該技術(shù)很快被用于前列腺的組織焊接、凝血和消融，并逐步被用于前列腺癌的治療。在TRUS或MRI的引導(dǎo)下，通過會陰或經(jīng)直腸穿刺將激光探針直接放入前列腺癌灶中，能量通過激光探針傳輸?shù)讲∽儾课?，形成一定?shù)量的熱壞死，從而達到消融病變組織目的[39]。整個操作過程中，也可通過MRI實時調(diào)整位置和溫度監(jiān)測，以確定激光頭部位是否已達到足夠的溫度來破壞組織[40]。盡管HIFU因其無創(chuàng)性、相對易用性和可商用平臺而在臨床上贏得青睞，但FLA治療前列腺癌仍具有優(yōu)勢。HIFU是在列或球體上連續(xù)進行大米核樣大小的燒蝕，但FLA會在激光頭周圍形成更大、更均勻的圓形或橢圓形燒蝕區(qū)域。重復(fù)的消融橢圓可以通過人工操縱進行覆蓋，形成一個清晰劃定的治療區(qū)[41]。HIFU需要全身麻醉和經(jīng)直腸入路，穿透深度被限制為4 cm以下，而FLA可以在局部麻醉下完成，且理論上可用于消融前列腺的任何區(qū)域[42]。

最初的第一階段試驗證明了超聲引導(dǎo)下FLA治療前列腺癌具有安全性和可行性[43]。隨后的研究證明了在MRI指導(dǎo)下也可以安全有效地使用FLA治療前列腺癌[44]。自從這些第一階段研究的結(jié)果發(fā)表以來，后續(xù)又有一系列研究報道了使用FLA治療前列腺癌的早期結(jié)果。FELLER等[45]報道了使用實時磁共振引導(dǎo)經(jīng)直腸FLA治療98例前列腺癌患者和138個腫瘤灶的中期結(jié)果。在術(shù)后12個月時，癌癥復(fù)發(fā)率為23%，沒有發(fā)生嚴重的不良事件，國際前列腺癥狀評分或男性性健康評分(SHIM評分)也沒有顯著變化[45]。目前，關(guān)于FLA療效尚無長期的腫瘤學(xué)隨訪資料，其長期療效還有待進一步研究。

4 光動力療法(PDT)

PDT是通過全身性使用相對生物學(xué)惰性的光敏劑(在藥理學(xué)上無活性，但可被光激活的藥劑)治療特定器官中的癌癥。這些光敏劑在暴露于光線后可以被激活，會產(chǎn)生反應(yīng)性中間體(例如單重態(tài)氧)，具有很高的細胞毒性，不僅會引起血管損傷，還會直接殺傷相鄰細胞。PDT需要先通過靜脈注入全身光敏劑，然后在TRUS的引導(dǎo)下，通過會陰或直腸將可發(fā)射紅外光的探針插入前列腺病變部位，探針發(fā)出的紅外線激活循環(huán)在目標器官中的光敏劑，光敏劑的激活導(dǎo)致紅外曝光區(qū)域產(chǎn)生超氧化物和羥基自由基等中間產(chǎn)物，從而使血管損傷和細胞壞死，整個治療過程持續(xù)約20 min。因此，該治療僅在光敏劑被激活的特定目標區(qū)域內(nèi)破壞組織。

GILL等[46]在2018年報道了將PDT與主動監(jiān)測進行比較的Ⅲ期隨機對照試驗結(jié)果，總共413例低危前列腺癌男性患者(Gleason評分6～7分)被隨機分為PDT組(n=207)和主動監(jiān)測組(n=206)；在2年的隨訪中，PDT組中50%的患者前列腺中仍可發(fā)現(xiàn)癌組織，其中25%的患者是在原先治療范圍內(nèi)有殘留癌組織，這些腫瘤復(fù)發(fā)率與FLA、HIFU試驗中觀察到的結(jié)果相當(dāng)；2組在4年后的無轉(zhuǎn)移生存率相同，均為99%；PDT組向根治性治療的轉(zhuǎn)化率為24%，而積極監(jiān)測組為53%(OR=0.31，95%CI:0.21～0.46)。最終，作者認為FLA的實用性在于減少了患者接受根治性治療的進程。AZZOUZI等[47]報道，不良事件在FLA組中更為常見，F(xiàn)LA組和主動監(jiān)測組勃起功能障礙發(fā)生率分別達到38%和11%，總體尿潴留或尿失禁并發(fā)癥發(fā)生率分別為27%和7%。靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)的新型光敏劑也正在開發(fā)中，可以在表達PSMA的區(qū)域中更有針對性地釋放反應(yīng)性物質(zhì)，理論上可改善疾病治療的靶向性和效果[48]。

5 不可逆電穿孔(IRE)

IRE可能是前列腺癌局部治療中最新穎的技術(shù)之一。在超聲或MRI引導(dǎo)下，將電流探針置入會陰周圍的消融靶標，然后，高壓脈沖電流通過探針，在前列腺細胞壁上形成穿孔，最終導(dǎo)致細胞死亡[49]。BOS等[50]報道了最大樣本量的IRE研究結(jié)果，一共有63例Gleason評分為6～7分的前列腺癌患者接受IRE治療，其中16%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)后6個月未發(fā)生嚴重不良事件，生活質(zhì)量保持不變。盡管理論上認為IRE可能對神經(jīng)組織的損傷較小，但結(jié)果顯示，患者性生活質(zhì)量評分中位數(shù)從術(shù)前的66分降至術(shù)后6個月時的54分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。這種新方法尚未進行大規(guī)模的研究。

6 結(jié)語與展望

每一種局部治療方式都顯示了某些早期的療效，然而它們都受到導(dǎo)航不良、成像不能準確描繪腫瘤邊界及組織破壞精度不高等限制，這些缺點可以解釋治療期間的高復(fù)發(fā)率和治療后前列腺內(nèi)的高檢出率。在經(jīng)過精心挑選的患者中，局部治療可以短期控制疾病，且不良反應(yīng)較小。局部治療替代根治性手術(shù)或主動監(jiān)測可能是一個有吸引力的選擇或是主動監(jiān)測的輔助手段。目前，缺乏長期的腫瘤學(xué)結(jié)果，影像學(xué)和導(dǎo)航缺陷對高級別病灶局部治療的臨床療效不確定性，導(dǎo)致諸多協(xié)會不推薦將局部治療作為標準治療方式。隨著成像方式的進一步改進和消融區(qū)靶向的改善，局部治療的效果可能將會提高。例如，近年來，能更有效地檢測前列腺癌的新型PET制劑已經(jīng)進入美國商業(yè)市場。PSMA、PET等平臺結(jié)合MRI融合可以改善癌癥的檢測、定位和表征。此外，對比增強和超高頻超聲在改善癌癥檢測方面也展現(xiàn)出一定的前景。這些新技術(shù)的整合將如何影響局部治療的結(jié)果還有待觀察。

局部治療可以減少全程管理的不良事件，同時保持了一定的癌癥控制率。然而，在廣泛的臨床應(yīng)用之前，需要明確、規(guī)范的臨床相關(guān)指標，如陰性活檢、疾病特異性生存及最佳的隨訪時間表。此外，很大一部分病例術(shù)后可能出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ級并發(fā)癥，需要再治療。結(jié)合現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，應(yīng)該認識到主動監(jiān)測仍然是許多低風(fēng)險前列腺癌患者的首選。當(dāng)患者選擇局部治療時，應(yīng)充分告知患者目前沒有關(guān)于局部治療的功能學(xué)和腫瘤預(yù)后的長期比較數(shù)據(jù)。而如果長期療效(功能性或腫瘤性)得到證實，局部治療將代表前列腺癌治療的重大進展。