生姜抗癌止吐作用研究進展

郭春麗 綜述，岳 旺 審校

(青島黃海學(xué)院，山東 青島 266427)

嘔吐是一個復(fù)雜的反射過程，胃腸疾病、妊娠、術(shù)后、顱內(nèi)腫瘤等均可誘發(fā)，而癌癥放化療也是常見原因之一?！吨T病源候論·嘔吐候》記載：“嘔吐之病者，由脾胃有邪，谷氣不治所為也，胃受邪，氣逆則嘔”。臨床以有物有聲謂之嘔，有物無聲謂之吐，無物有聲謂之干嘔。嘔吐是機體的保護性反射，但頻繁而劇烈嘔吐可致營養(yǎng)障礙、脫水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡等并發(fā)癥，癌放化療誘發(fā)的惡心嘔吐反應(yīng)更會嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，使患者痛苦不堪，甚至被迫中斷治療?，F(xiàn)常用止吐藥多為化學(xué)制劑，雖有止吐效果，也存在不良反應(yīng)大、使用范圍窄、需聯(lián)合用藥等諸多問題。姜，又稱生姜，為姜科植物塊莖，性味辛溫，可和胃、止嘔，是傳統(tǒng)治療惡心、嘔吐的中藥。孫思邈《備急千金要方·卷十六嘔吐噦逆》記載：“凡嘔者多食生姜，此是嘔家圣藥”。近年來，現(xiàn)代藥理學(xué)研究在生姜的止吐作用及作用機制方面取得了重要進展[1-3]，證實生姜單獨應(yīng)用或與其他植物藥、礦物藥組合成藥對方劑均有良好的止吐效果，且有抗惡性腫瘤的作用，現(xiàn)就該領(lǐng)域的研究進展綜述如下。

1 生姜止吐經(jīng)典方劑

生姜和中降逆，止嘔功良，歷來為醫(yī)家常用中藥。中醫(yī)在長期的醫(yī)療和生活實踐中，總結(jié)出諸多生姜治療嘔吐的單方，在民間廣為流傳，醫(yī)療書籍中亦有記載。《食醫(yī)心鏡》記載：“治嘔吐，百藥不差：生姜一兩，切如綠豆大，以醋漿七合，于銀器煎取四合，空腹和滓旋呷之”?！稇?yīng)驗良方》記載：“甘蔗汁加生姜和勻，溫?zé)岱?，療嘔吐”。中醫(yī)認(rèn)為，藥物發(fā)揮作用不僅在于藥物本身，更重要的是與其他藥物配伍組方。作為中醫(yī)學(xué)方書鼻祖的《傷寒雜病論》中，應(yīng)用生姜配伍的68首方劑多是取生姜降逆止嘔作用。生姜可解半夏、天南星、魚蟹鳥獸肉之毒，組方中調(diào)和諸藥，補中益氣，既擴大藥用范圍，又降低藥物毒物反應(yīng)，發(fā)揮減毒增效作用。含生姜的代表性止吐經(jīng)典方劑中，吳茱萸湯出自《傷寒論》，由吳茱萸、人參、生姜、大棗組成，可溫中補虛，降逆止嘔；小半夏湯出自《金匱要略》，由生姜、半夏組成，可化痰散飲，和胃降逆；橘皮湯出自《金匱要略》，由生姜、橘皮組成，可行滯，止嘔；半夏厚樸湯出自《金匱要略》，由生姜、半夏、厚樸、茯苓、蘇葉組成，可行氣散結(jié)，治嘔逆惡心；茯苓甘草湯出自《會約》卷四，由生姜、半夏、茯苓、甘草、陳皮、白術(shù)組成，可治水停心下，眩悸嘔吐。除此以外，與生姜配伍的止吐中藥方尚有數(shù)十種，如生姜瀉心湯、橘皮竹茹湯、小柴胡湯、大柴胡湯、旋覆代赭湯、大建中湯、二陳湯、溫膽湯、厚樸溫中湯等。生姜在止吐方劑中的應(yīng)用，全面體現(xiàn)了其臨床應(yīng)用價值。

2 生姜抗癌化療致惡心嘔吐作用

癌癥被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為21世紀(jì)影響人類生活和健康的三大主要疾病之一，致死率僅次于心血管病，且呈逐年上升趨勢?；熓悄壳爸委煱┌Y的核心手段之一，雖有一定療效，但會引發(fā)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。注射抗癌藥稀金屬鉑類(如順鉑)，致嘔率甚至可達(dá)100%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療效果，需進行抗嘔吐治療?，F(xiàn)用消化系化學(xué)止吐藥主要有7類：多巴胺(DA)Ⅱ型(D2)拮抗藥胃復(fù)安、組胺Ⅰ型(H1)拮抗藥苯海拉明、膽堿(M)拮抗藥東莨菪堿、5-羥色胺(5-HT)Ⅲ型拮抗藥昂丹司瓊、速激肽Ⅰ型(NK1)拮抗藥阿瑞吡坦、鈣離子(Ca2+)通道拮抗藥桂利嗪，大麻素Ⅰ型(CB1)止吐藥四氫大麻酚(THC)因麻醉倫理待上市[4]。而生姜作為傳統(tǒng)中藥，其用于治療惡心、嘔吐已有千年應(yīng)用史。

動物實驗證實，在新型水貂嘔吐模型中，生姜灌胃對化療藥順鉑、胃腸道刺激藥硫酸銅所致的嘔吐反應(yīng)有抑制作用[5-6]。臨床試驗中，RYAN等[7]對600多例腫瘤化療患者進行隨機雙盲試驗，證實每天補充0.5～1.0 g生姜可顯著降低癌化療引起的急性嘔吐。此外，生姜貼敷、隔姜灸等外用亦可有效減輕癌化療患者惡心、嘔吐程度[8-9]。作為天然止吐中藥，生姜不僅對惡心、嘔吐反應(yīng)抑制作用明顯，而且安全、廉價、方便、易得，既能避免化學(xué)止吐藥劑的不良反應(yīng)，同時又有較好的保健功效，對癌癥治療有減毒增效作用。

3 姜辣素止吐作用研究

3.1姜辣素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 生姜含有多種活性物質(zhì)，化學(xué)成分可歸屬為3類：姜揮發(fā)油、二苯基庚烷和姜辣素[10]。姜辣素是生姜止吐的主要有效部位，其物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)中均含有3-甲氧基-4-羥基苯基官能團，根據(jù)連接烴鏈的不同，分為姜酚、姜烯酚、副姜油酮、姜酮等不同類型，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 姜辣素結(jié)構(gòu)示意圖

3.2姜辣素對惡心嘔吐反應(yīng)的防治作用 姜辣素作為生姜中特有的辛辣活性成分，是生姜抗嘔吐的關(guān)鍵和研究熱點。王耀霞等[11]在新型水貂嘔吐模型和經(jīng)典大鼠異嗜高嶺土模型中證實，姜辣素對1-苯基雙胍鹽酸鹽(PBG)和阿撲嗎啡誘發(fā)的嘔吐均有抑制作用，并呈一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。PBG為5-HT特異性受體激動劑，使5-HT大量釋放入血，進而刺激延髓化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐；阿撲嗎啡則通過激動DA受體誘發(fā)嘔吐行為[12]。上述研究結(jié)果顯示，姜辣素有止吐作用，其機制可能涉及5-HT和DA受體系統(tǒng)。

盡管這些研究證實姜辣素具有良好的止吐功效，但也提示姜辣素單一制備的藥效仍不理想，止吐效果低于昂丹司瓊、胃復(fù)安等部分化學(xué)藥物。為擴大療效并減少不良反應(yīng)，姜辣素與其他中藥以組合物形式抗嘔吐的研究成為新的關(guān)注方向。

3.3姜辣素組合物藥對防治惡心嘔吐的研究

3.3.1姜辣素與植物藥提取物組合防治惡心嘔吐 中藥分為植物藥、動物藥和礦物藥。作為植物藥的生姜與其他植物藥配伍治療嘔吐的藥對方劑早有記載，如《傷寒論》中“生姜+半夏”、《金貴要略》中“生姜+橘皮”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究已證實，姜辣素作為生姜的主要止吐活性成分，與傳統(tǒng)植物中藥提取物組合后，抗癌止吐效果優(yōu)于單獨應(yīng)用姜辣素。龍騰騰等[3]將姜辣素與蓮子提取物組合，觀察到該組合物對順鉑、阿撲嗎啡、硫酸銅致水貂嘔吐均有明顯的抑制作用，同時對小鼠S180肉瘤、艾氏腹水瘤亦有很好的抑制作用。趙成健等[13]在水貂嘔吐模型證實，姜辣素與厚樸提取物組合可抑制嘔吐反應(yīng)，急性毒性實驗未觀察到其對機體產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。此外，姜辣素與高良姜、茯苓、楷木、蘆根、紫蘇葉、黃連等植物藥提取物的聯(lián)合抗癌止吐作用也已被報道[14-18]。

3.3.2姜辣素與礦物藥組合物防治惡心嘔吐 礦物藥自古為中藥材的重要組成部分，在中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展上有獨特作用。不同于植物藥和動物藥，礦物藥為無生命成分，在生物體內(nèi)不存在。代赭石與伏龍肝為礦物藥中的經(jīng)典止吐劑?！侗静菥V目》記載，代赭石“味寒，無毒，降逆止嘔”。伏龍肝，又名灶心土，抗嘔吐已有千年應(yīng)用史，《本草便讀》稱之為“嘔家圣藥”，與生姜齊名。研究已證實，姜辣素與伏龍肝、代赭石等組合，抗嘔吐效果優(yōu)于單獨應(yīng)用姜辣素。礦物藥中發(fā)揮主要藥物作用的是金屬離子，可與植物藥之間發(fā)生配位反應(yīng)形成配合物，較純有機成分和無機金屬離子更能全面地代表中藥的活性作用核心。已有實驗證實，姜辣素與稀土金屬元素鈰組合的抗嘔吐效果顯著[19]。

中藥不同于西藥，成分復(fù)雜，每一味中藥都是一個多成分的集合體系，具有奇妙而獨特的作用；而組合物更是復(fù)雜深奧，藥與藥之間相互作用，使其原有活性部位和性能發(fā)生改變，從而產(chǎn)生不同效果。姜辣素與植物藥、礦物藥組合成藥對方劑，既可增強止吐效果，又能擴大止吐譜，減少不良反應(yīng)。

4 姜辣素止吐作用機制

嘔吐是由神經(jīng)通路、神經(jīng)介質(zhì)和受體參與的復(fù)雜反射過程，嘔吐相關(guān)神經(jīng)介質(zhì)包括5-HT、P物質(zhì)、DA等，嘔吐中樞、消化道、化學(xué)感受區(qū)分布著上述介質(zhì)受體[20]。生姜辛辣成分可阻斷5-HT3受體，但這些辛辣成分在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與已知的5-HT3受體拮抗劑不同。可以推測，阻斷5-HT3受體可能是生姜及其成分止吐作用機制之一，而姜辣素的止吐機制不僅限于對5-HT3受體發(fā)生作用[21]。胡許欣等[22]在順鉑致大鼠異嗜模型和小鼠胃排空模型中，證實生姜中含有的活性物質(zhì)既能阻斷中樞或外周5-HT3受體，也能直接作用于胃腸道的M3膽堿受體，從而發(fā)揮其止吐效應(yīng)。動物實驗表明，順鉑可致水貂回腸區(qū)5-HT、DA和P物質(zhì)水平顯著增加，而給予姜辣素后3種介質(zhì)均減少，水貂干嘔和嘔吐次數(shù)降低，提示姜辣素可能抑制順鉑誘導(dǎo)的嘔吐相關(guān)介質(zhì)在中樞或外周水平的升高，從而發(fā)揮止吐效應(yīng)[23]。

姜辣素止吐機制與NK1等受體對胞外(第一信使P物質(zhì))、胞內(nèi)(第二信使Ca2+)和核內(nèi)即刻早期生物基因(第三信使c-fos)控制嘔吐共同作用的信號靶點相關(guān)[24]，需進一步明確其抗嘔吐作用的其他靶點及分子生物學(xué)機制。

5 小 結(jié)

嘔吐是人類難忍的痛苦反應(yīng)，尤其以癌癥放化療致惡心嘔吐最難以忍受。全球每年至少有28萬癌癥患者需接受抗嘔吐治療。生姜自古被醫(yī)家視為藥食同源的保健食品，有開胃健脾、活血解毒、抗癌止吐等生物活性，《本草經(jīng)注集》最早記載了其“止嘔吐”功效。生姜安全無毒，在癌癥患者放化療中具有止吐、減毒增效作用，顯示出天然藥物的優(yōu)勢。姜辣素與植物藥、礦物藥等組合成藥對方劑的止吐效果顯著，但其發(fā)揮止吐作用的活性成分尚不清楚。對生姜組合物方劑中活性成分進行研究，進一步揭示生姜止吐作用機制，創(chuàng)制高效低毒、價格低廉、多靶點、易于推廣的止吐新藥將是今后的研究發(fā)展方向，天然藥物在臨床抗嘔吐治療中應(yīng)具有廣闊的發(fā)展前景。