艾灸治療風濕性疾病的研究進展*

王海瑜，錢唐亮，康天倫，侯秀娟

1 北京中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，北京100029；2 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院風濕科

風濕性疾病泛指影響骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織的一組疾病。該病大多發(fā)病隱匿而緩慢，病程長，難根治且病因不明，治療難度大，花費高，給患者和社會造成了沉重的負擔。艾灸是祖國醫(yī)學傳統(tǒng)外治法之一，用于多種風濕性疾病的治療中［1-3］。西醫(yī)主要以非甾體抗炎藥、免疫抑制劑及激素等治療風濕性關(guān)節(jié)炎。但由此帶來的副作用不容忽視。《靈樞·官能》篇曰：“針所不為，灸之所宜?！卑囊云湄S富的作用形式，突出的療效而廣泛運用于臨床［4］。通過對穴位的刺激，激活局部特異性受體，熱敏免疫細胞、熱休克蛋白等，溫熱刺激信號通過神經(jīng)和體液通路作用于靶器官而發(fā)揮治療效應［5］?，F(xiàn)就艾灸治療風濕性疾病的作用機制綜述如下。

1 艾灸在風濕性疾病中的應用機制

1.1 艾灸在類風濕關(guān)節(jié)炎中的應用機制

1.1.1 抗炎作用 類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）以對稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，以滑膜炎癥為主要病理基礎。細胞因子參與了RA的炎性反應。殷媛等［6］以艾灸膠原誘導性關(guān)節(jié)炎大鼠（collagen-induced arthritis，CIA）后，其血清中白細胞介素17（interleukin-17，IL-17）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）含量降低，關(guān)節(jié)腫痛減輕，具有與甲氨蝶呤類似的作用。核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）可調(diào)節(jié)炎性反應、促進滑膜細胞增生、參與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)重建，在RA病程中起關(guān)鍵的調(diào)控作用［7］。沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶1（SIRT 1）是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的第3 類蛋白去乙?；福?］。SIRT 1 可能通過調(diào)節(jié)NF-κB P65 亞基的乙?；瘉硪种芅F-κB 信號傳導過度活化，進而抑制炎性因子的產(chǎn)生［9］。溫針灸“足三里”“腎俞”和“懸鐘”穴可使膝關(guān)節(jié)滑膜中的SIRT 1 表達增加，NF-κB P65 表達減少，改善關(guān)節(jié)癥狀［10］。調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cell，Treg）和輔助性T細胞（T help 17 cells，Th17）參與了RA 的病理過程。艾灸可調(diào)節(jié)RA小鼠脾臟Treg細胞，并調(diào)控Treg/Th17 失衡相關(guān)的叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄家族因子3（forkhead lineage-transcription factor3，F(xiàn)oxp3）、半乳凝集素9（galectin-9，Gal-9）、維甲酸相關(guān)孤獨受體γt（retinoic acid-related orphan nuclear receptorγt，RORγt）、膜相關(guān)鳥苷酸激酶1（containing membrane associated guanylate kinase protein 1，CARMA1）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）mRNA 和蛋白的表達，這可能是艾灸治療RA的部分機制［11］。

1.1.2 鎮(zhèn)痛作用 關(guān)節(jié)腫痛是RA 的主要臨床表現(xiàn)，對患者的生活造成很大的影響。嘌呤受體P2X 配體門控離子通道3（P2X3）參與機體疼痛信號的傳導［12］。P 物質(zhì)（substance P，SP）是炎癥因子，在自身免疫性疾病的病理過程中產(chǎn)生疼痛刺激［13］。田曉寧［14］發(fā)現(xiàn)艾灸后RA 大鼠的關(guān)節(jié)疼痛減輕，其脊髓水平P2X3 受體及P 物質(zhì)的表達明顯抑制，可能是艾灸通過干預P2X3 受體及P 物質(zhì)的表達發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。隔花椒餅灸可明顯提高大鼠痛閾，具體機制可能與花椒中所含的揮發(fā)油、生物堿、木質(zhì)素等成分相關(guān)［15］。前阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）和前強啡肽原（preprodynorphin，PDYN）分別是β-內(nèi)啡肽和強啡肽的前體蛋白。POMC mRNA 與PDYN mRNA 的表達量的多少分別代表了內(nèi)啡肽和強啡肽的基因表達水平。研究發(fā)現(xiàn)艾灸的鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮可能與艾灸提高大鼠下丘腦POMC mRNA和PDYN mRNA的表達量有關(guān)［16］。

1.1.3 免疫調(diào)節(jié)作用 RA 患者的固有免疫和適應性免疫均存在不同程度的紊亂。艾灸對RA 的免疫功能具有良性調(diào)節(jié)作用。彭佳玉等［17］發(fā)現(xiàn)艾灸RA 鼠“腎俞”“足三里”可以下調(diào)血清中基質(zhì)金屬蛋白酶9，抑制其對肥大細胞、巨噬細胞、淋巴細胞的介導，減輕炎癥反應。免疫球蛋白是體液免疫的物質(zhì)基礎，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin A，IgM）是重要的免疫抗體。艾灸聯(lián)合穴位貼敷聯(lián)合西藥治療RA患者后，患者體內(nèi)IgG、IgA、IgM 均有所下降，且IgG 的下降幅度最為顯著［18］。唐宇等［19］同樣發(fā)現(xiàn)艾灸治療可明顯降低IgG 的水平。胸腺和脾臟是人體重要的免疫器官，是免疫細胞發(fā)生、分化、成熟和定居的場所。人體免疫功能的正常發(fā)揮有賴于免疫器官結(jié)構(gòu)和功能的完整性。羅磊等［20］發(fā)現(xiàn)艾灸可以保護RA 大鼠的免疫器官具，提高大鼠的胸腺指數(shù)、降低脾指數(shù)，使之與正常水平接近。

1.1.4 抑制滑膜細胞增殖、促進凋亡作用 RA患者滑膜內(nèi)有大量新生血管和炎性細胞浸潤，滑膜組織增生過度且凋亡受阻，進而破壞關(guān)節(jié)內(nèi)骨和軟骨［21］。陳白露［22］發(fā)現(xiàn)艾灸可降低RA 家兔滑膜缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的含量，抑制低氧 誘 導 因 子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）HIF-1α/血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路的活性，抑制血管新生及血管翳形成，降低滑膜組織炎性細胞的表達，進而減輕滑膜細胞炎性増生。成纖維樣滑膜細胞（fibroblast like synovial cells，F(xiàn)LS）是關(guān)節(jié)滑膜細胞中的一種主要細胞，參與RA的病變過程。劉鰩等［23］研究艾灸血清對RA 大鼠FLS 的影響，采用直接灸、溫和灸、隔姜灸刺激“腎俞”“足三里”穴，收集各艾灸治療組血清培養(yǎng)炎性FLS。結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾灸可抑制病理性FLS 的生長，并促進其向正?；D(zhuǎn)歸，從而抑制滑膜細胞的炎性反應。有學者［24］發(fā)現(xiàn)灸治適量時間可引發(fā)RA 大鼠瞬時感受器電位香草酸受體3（transient receptor potential vanilloid 3，TRPV3）離子通道蛋白的表達，可促進滑膜細胞凋亡。

1.2 艾灸在骨關(guān)節(jié)炎中的應用機制骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨進行性消失、骨質(zhì)過度增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病。破骨細胞分化因子（receptor activator for nuclear factor-κb ligand，RANKL）可誘導破骨細胞前體細胞的增生和分化，RANKL 通過與破骨細胞前體細胞的核因子κB受體活化因子（nuclear factorkappa b receptor activator ligand，RANKL）受體結(jié)合，促進破骨細胞基因的表達。成骨細胞及基質(zhì)細胞產(chǎn)生的骨保護素（osteoprotegerin，OPG），可阻斷RANKL 與RANK 受體的結(jié)合，抑制破骨細胞分化［25］。董寶強等［26］發(fā)現(xiàn)經(jīng)穴與阿是穴灸法明顯抑制RANKL 及骨保護素（osteoprotegerin，OPG）介導的炎癥反應，且循經(jīng)筋阿是穴灸法療效最佳。轉(zhuǎn)化生長因子和胰島素樣生長因子是重要的軟骨細胞修復因子。溫針灸通過調(diào)節(jié)KOA 兔膝關(guān)節(jié)軟骨轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）與胰島素樣生長因子Ⅰ（insulinlike growth factor Ⅰ，IGF-Ⅰ）的水平，促進關(guān)節(jié)軟骨修復，減輕關(guān)節(jié)癥狀［27］。艾灸亦可降低白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、TNF-α 的表達，控制滑膜的炎癥浸潤，増加Ⅱ型膠原蛋白及其mRNA 表達水平，延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變［28］。JNK信號通路是絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號轉(zhuǎn)導通路的分支，在關(guān)節(jié)軟骨的應激損傷中發(fā)揮重要作用，JNK 信號通路的異?；顒优c關(guān)節(jié)軟骨的破壞密切相關(guān)［29］。針砂馬準灸兔KOA可能與激活JNK信號通路，引起c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun N-termi-nal kinase1，JNK1）、c-Jun 氨基末端激酶2（c-Jun Nterminal kinase1，JNK2）表達下降有關(guān)［30］。

1.3 艾灸在骨質(zhì)疏松中的應用機制原發(fā)性骨質(zhì)疏松（primary osteoporosis，POP）是指低骨量和骨組織微細結(jié)構(gòu)改變破壞，使骨的脆性增加、強度減低，骨折危險增加的一種全身性骨骼疾病。XU 等［31］發(fā)現(xiàn)艾灸聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物與單純抗骨質(zhì)疏松藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松相比，可增加股骨頸骨礦物質(zhì)密度，提高骨質(zhì)蛋白、骨保護素及骨堿性磷酸酶的水平，從而有效緩解疼痛。MAPK信號通路在細胞轉(zhuǎn)導中有重要作用。細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated protein kinase1/2，ERK1/2）和絲裂原活化蛋白激酶p38（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK）作為其亞型參與調(diào)控細胞的生長、增殖、分化和炎癥應答等多種重要生理病理過程［32］。實施熱敏灸時，灸信號通過使熱敏態(tài)穴區(qū)筋膜結(jié)締組織中MAPK 信號ERK1/2 P38 發(fā)生變化，進而對人體生理病理狀態(tài)起調(diào)節(jié)作用［33］。方振偉等［34］研究表明，趙氏雷火灸配合鮭魚降鈣素鼻噴法能明顯改善原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者血清骨鈣素及血清Ⅰ型前膠原羧基肽（N-terminal propeptide of typeⅠprecollagen，PICP）表達及臨床癥狀。溫針灸聯(lián)合督脈灸可促進絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者成骨細胞增長及其活性的增加，糾正骨代謝負平衡狀態(tài)［35］。雀啄回旋灸十二背腧穴可有效阻止骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝的衰退，減緩骨力學的退變，可作為延緩骨質(zhì)疏松發(fā)生的一種中醫(yī)康復保健手段［36］。

1.4 艾灸在其他風濕性疾病中的應用機制Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）是連接適應性免疫與固有免疫的橋梁，Toll 樣受體2（tolllike receptor2，TLR2）TLR2 和Toll 樣 受 體4（toll-like receptor4，TLR4）在急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期扮演著重要的角色，成為研究熱點。朱艷［37］通過動物實驗探討艾灸加刺血治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎的作用機制，發(fā)現(xiàn)艾灸加刺血療法可減輕痛風性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)的腫脹程度及血尿酸水平，具體機制可能與外周血單個核細胞中TLR2和TLR4m RNA 的表達水平下調(diào)有關(guān)。李晚桂等［38］通過臨床試驗觀察鋪灸配合功能鍛煉治療早期強直性脊柱炎的臨床療效及作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種療法可以有效地降低血清TNF-α、細胞間黏附分 子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的含量，顯著改善患者的臨床癥狀，效果明顯優(yōu)于口服西藥柳氮磺氨吡啶。

2 分析和思考

《醫(yī)學入門·針灸》曰：“藥之不及，針之不到，必須灸之”［39］。艾灸是針灸療法中的重要組成部分，具有溫經(jīng)散寒、扶陽固脫、消瘀散結(jié)、防病保健的作用。艾灸療法在治療風濕病方面有著悠久的歷史，它已從傳統(tǒng)單純的療效研究進展到免疫機制調(diào)節(jié)的研究，并以其低廉的價格，確切的療效在治療風濕病方面擁有廣闊的前景。

艾灸治療風濕性疾病取得重大進展的同時，也存在著一些問題：1）艾灸在RA 中的研究機制相對較多，但在其他風濕類疾病中研究較少，作用機制尚有待進一步明確。2）灸時、灸量與灸溫是艾灸取效的關(guān)鍵因素，實驗標準不同，可能會對試/實驗結(jié)果產(chǎn)生影響，可進一步加強這方面的研究。3）部分試/實驗選穴單一，不注重整體配穴，未充分體現(xiàn)中醫(yī)辯證論治的優(yōu)勢及艾灸的整體調(diào)節(jié)性。所以，今后有必要開展針對中醫(yī)理論與經(jīng)絡理論的系統(tǒng)研究指導工作。4）現(xiàn)代研究表明，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)三者之間存在著緊密聯(lián)系，形成相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡［40-41］。所以希望今后關(guān)于艾灸治療風濕性疾病的相關(guān)研究，除應繼續(xù)從免疫系統(tǒng)內(nèi)部調(diào)控網(wǎng)絡水平上進行研究外，也可從免疫作用的神經(jīng)、內(nèi)分泌機制方面進一步深入，為艾灸療法奠定豐富的理論基礎，進一步服務于臨床工作。