葛根素藥理活性研究進(jìn)展

楊敏，丁傳波，馬葭葭

（吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院·吉林吉林·132101）

葛根素(PUE)是從葛根根部提取的異黃酮類化合物,在傳統(tǒng)中藥中已經(jīng)使用了數(shù)千年。有大量實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐表明PUE在治療心絞痛、心肌缺血再灌注損傷、高血壓、糖尿病和其他心血管疾病治療中起重要作用。近年有諸多學(xué)者對(duì)葛根素的化學(xué)成分、藥理作用、作用機(jī)制與臨床應(yīng)用進(jìn)行了研究,本文重點(diǎn)對(duì)葛根蘇的藥理活性研究進(jìn)展以及葛根素通過NFκB和PI3K/AKT信號(hào)通路發(fā)揮的作用進(jìn)行綜述,為其臨床治療和開發(fā)利用提供參考和依據(jù)。

1 藥理活性研究進(jìn)展

1.1 抗炎

1.1.1 心腦血管疾病

研究[1]發(fā)現(xiàn)葛根素可以通過抑制炎癥和NLRP3炎性體來防止心肌缺血或再灌注性損傷,結(jié)果表明葛根素可以顯著降低心肌梗死面積、血清CK-MB活性和凋亡細(xì)胞死亡,并改善心臟結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙。其機(jī)理是葛根素顯著降低了TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA和蛋白質(zhì)水平,減輕了MI/R誘導(dǎo)的炎癥。葛根素可能是治療缺血性心臟病的新候選藥物。

葛根素可以通過激活PPARα/PGC-1通路和調(diào)節(jié)能量代謝的重塑來預(yù)防AAC處理的OVX大鼠的心臟肥大,這可能為預(yù)防絕經(jīng)后婦女發(fā)生心力衰竭提供一種新的方法[2]。

實(shí)驗(yàn)研究[3]表明葛根素通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)和NF-κB信號(hào)通路,可以在火藥煙霧致大鼠急性肺損傷中發(fā)揮抗炎作用。其機(jī)理是葛根素抑制了煙霧吸入誘導(dǎo)的Ang II、AT1-R和ACE的表達(dá),同時(shí)又增強(qiáng)了煙霧吸入抑制的ACE2表達(dá)以及NFκB的下調(diào)。因此,葛根素治療可以顯著改善火藥煙霧誘導(dǎo)的ALI的炎癥,至少有部分是通過調(diào)節(jié)RAS和NF-κB途徑。

Chen等發(fā)現(xiàn)葛根素可以抑制心肌細(xì)胞凋亡,從而減輕CME引起的心肌損傷[4]。如通過降低Bax和裂解的caspase-3,以及上調(diào)Bcl-2和PI3K/Akt/GSK-3β通路的方式。

葛根素通過抑制LPS攻擊的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-κB活化來預(yù)防血管內(nèi)皮損傷[5]。其機(jī)制可能與抑制NF-κB活化以及隨后改變炎癥因子和凝血相關(guān)因子的水平有關(guān)。

1.1.2 胰腺炎

Zeng等研究發(fā)現(xiàn)葛根素可以通過抑制MAPK信號(hào)通路改善Caerulein誘導(dǎo)的慢性胰腺炎[6]。通過葛根素對(duì)雨蛙素誘導(dǎo)的小鼠CP治療作用的研究發(fā)現(xiàn),葛根素可以以劑量依賴性方式顯著抑制MAPK家族蛋白（JNK1/2、ERK1/2和p38 MAPK）的磷酸化。即葛根素可以通過減少PSC的增殖、遷移和活化來改善胰腺炎癥和纖維化。葛根素可能是治療CP的潛在候選藥物,而MAPK通路可能是其重要靶點(diǎn)。

1.1.3 糖尿病

研究[7]發(fā)現(xiàn)葛根素對(duì)GDM大鼠的影響的結(jié)果強(qiáng)烈表明葛根素可降低GDM大鼠的血清葡萄糖和脂質(zhì)水平。葛根素可有效改善GDM大鼠的糖脂代謝紊亂和IR,并具有與TLR4/MyD88/NF-κB下游通路下調(diào)相關(guān)的潛在抗炎作用,表明TLR4是有望成為治療GDM的靶點(diǎn)。

1.2 神經(jīng)保護(hù)和抗氧化

實(shí)驗(yàn)[8]證實(shí)葛根素保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞免受缺氧引起的細(xì)胞損傷。其機(jī)制是葛根素通過增強(qiáng)miR-214來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡并維持細(xì)胞活力,通過進(jìn)一步提升miR-214,恢復(fù)PI3K/AKT和MEK/ERK級(jí)聯(lián)的激活,以此將miR-214鑒定為葛根素在磷酸化PI3K、AKT、MEK和ERK中的功能介質(zhì)。葛根素已被證明是一種自由基清除劑,可用于防止缺氧引起的損傷,其促進(jìn)細(xì)胞活力和減弱細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與其抗氧化作用有關(guān)[9]。

1.3 細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡

葛根素通過ER依賴的MEK/ERK和PI3K/Akt激活,促進(jìn)人成骨細(xì)胞MG-63細(xì)胞的增殖和分化,并保護(hù)免受死亡。研究[10]表明葛根素對(duì)增殖、分化和存活的影響是由ERα和ERβ介導(dǎo)的,其對(duì)乳腺上皮細(xì)胞生長的影響也比雌激素弱得多。因此,葛根素將是一種很有前途的預(yù)防或延緩骨質(zhì)疏松癥的藥物。

TUNEL測(cè)定表明葛根素可以顯著抑制Pb誘導(dǎo)的大鼠腎臟細(xì)胞凋亡[11]。結(jié)果表明葛根素對(duì)Pb誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的抑制至少部分是由于其抗氧化活性和調(diào)節(jié)PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路的能力。

葛根素通過內(nèi)皮細(xì)胞BMPRⅡ和PPARγ信號(hào)通路保護(hù)肺動(dòng)脈免受缺氧損傷。結(jié)果表明[12],葛根素可保護(hù)HPAECs免受缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,并略微提高細(xì)胞活力。其機(jī)制是葛根素增加NO并降低ET-1,以防止HPAEC中缺氧引起的血管活性物質(zhì)之間的失衡。另外,葛根素還能抑制缺氧引起的氧化應(yīng)激?？傊?葛根素通過抑制氧化應(yīng)激和激活BMPRII和PPARγ信號(hào)通路來保護(hù)HPAECs免受缺氧損傷。

1.4 保肝

葛根素通過恢復(fù)肝細(xì)胞Rab7的表達(dá),恢復(fù)自噬小體-溶酶體融合減輕鎘誘導(dǎo)的自噬阻滯[13]。葛根素可通過調(diào)節(jié)自噬途徑減輕Cd誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷,實(shí)驗(yàn)表明,以Pue介導(dǎo)的Cd誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷緩解與自噬的激活和自噬阻斷的緩解有關(guān)。Pue還通過恢復(fù)Rab7的蛋白表達(dá)來恢復(fù)自噬體和溶酶體的融合,從而減輕Cd誘導(dǎo)的肝細(xì)胞自噬阻斷。

1.5 改善腸道屏障功能

葛根素通過增強(qiáng)杯狀細(xì)胞和粘液屏障來改善腸道屏障功能[14]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明葛根素治療減輕了粘液屏障功能障礙,并增加了粘蛋白（Muc2和Muc4）的水平和杯狀細(xì)胞的數(shù)量,用葛根素處理可以顯著增加吲哚-3-丙酸的含量。擬桿菌相對(duì)豐度的明顯下降表明,葛根素處理改變了共生微生物群的結(jié)構(gòu)。富含葛根素的食物可以保護(hù)和修復(fù)腸道屏障,改善腸道健康。

2 NF-κB、PI3 K/AKT信號(hào)通路

NF-κB蛋白最早由David Baltimore發(fā)現(xiàn),該蛋白家族可以選擇性的結(jié)合在B細(xì)胞κ-輕鏈增強(qiáng)子上調(diào)控許多基因的表達(dá)。NF-κB存在于幾乎所有的動(dòng)物細(xì)胞中,它們參與細(xì)胞對(duì)外界刺激的響應(yīng),如細(xì)胞因子、輻射、重金屬、病毒等。在細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程中NF-κB起到關(guān)鍵性作用。NF-κB的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)會(huì)引發(fā)自身免疫病、慢性炎癥以及很多癌癥。

PI3K/Aktpathway是細(xì)胞生長、增殖、存活、細(xì)胞凋亡抑制、脂肪生成抑制等過程的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。對(duì)于皮膚而言,信號(hào)通路對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮纖維細(xì)胞、毛囊干細(xì)胞等的存活、生長、增殖、再生和凋亡及其功能的維持至關(guān)重要。因此,PI3K/Akt與表皮屏障功能、毛囊再生、皮膚傷口愈合和皮膚衰老密切相關(guān)。加強(qiáng)對(duì)PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)的精確機(jī)制的理解對(duì)于推進(jìn)新的治療策略以維持皮膚穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。葛根素也被充分證實(shí)可通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路產(chǎn)生各種有益效果。

綜合上述各研究所述,葛根素與NF-κB和PI3K/AKT通路作用關(guān)系緊密,在皮膚炎癥治療修復(fù)方向有很大的研究前景。葛根素臨床療效顯著,有巨大的開發(fā)利用價(jià)值,葛根素的抗炎作用滲透到心血管疾病、糖尿病等中,并且發(fā)揮了很好地療效。葛根素一直是葛根活性成分中研究的重點(diǎn),雖然現(xiàn)代研究已經(jīng)在藥理作用研究方面獲得了很多發(fā)現(xiàn),但是目前對(duì)其藥理作用的機(jī)制研究還不夠深入,留存有很多待驗(yàn)證的可能性,葛根素仍然有非常大的研究前景。