水介質(zhì)中合成嗎啉基N-雜環(huán)芳胺化合物

劉長(zhǎng)春，周鑫鑫，盧環(huán)宇，閔 沁

(江蘇食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)院制藥工程學(xué)院，江蘇 淮安 223003)

N-雜環(huán)芳胺特別是嘧啶胺和吡啶胺是藥物分子具有顯著生物活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，廣泛存在于眾多的藥物化合物中[1-4]。嗎啉基取代的吡啶和嘧啶常用于合成多種藥物分子[5-6]，如RAF抑制劑LXH254[7]、PI3K抑制劑BKM120[8]和mTOR抑制劑AZD3147[9](圖1)。

圖1 LXH254、BKM120和AZD3147的結(jié)構(gòu)

鹵代雜環(huán)芳烴和胺的芳香親核取代反應(yīng)(SNAr)是合成雜環(huán)芳胺的經(jīng)典方法，近年來(lái)的研究主要集中在多鹵代雜環(huán)芳烴的反應(yīng)選擇性以及高效催化劑和合適溶劑的選擇等方面。Buchwald等[10]發(fā)現(xiàn)在碳酸銫存在下2,4-二氯嘧啶與哌啶在2-甲基四氫呋喃中反應(yīng)選擇性得到4-位胺化產(chǎn)物；通過(guò)在嘧啶環(huán)5-位引入三甲基硅基選擇性得到2-位胺化產(chǎn)物。Bandaru等[11]研究了Pd(OAc)2/PTABS催化2,4-二氯嘧啶與嗎啉在DMF中反應(yīng)選擇性得到4-位胺化產(chǎn)物。Khan等[12]在無(wú)溶劑條件下用三乙胺催化4,6-二氯嘧啶-2-胺與嗎啉熔融反應(yīng)得到4-位胺化產(chǎn)物。Guérémy等[13]將4,6-二氯嘧啶化合物與嗎啉在甲苯中回流反應(yīng)得到4-氯嘧啶-6-胺化合物。Lombardo等[14]將6-氯嘧啶-4-胺化合物與哌嗪衍生物在1,4-二氧六環(huán)中回流反應(yīng)得到相應(yīng)的胺化產(chǎn)物。Volkov等[15]將4-氯嘧啶-2-胺化合物與不同芳胺在DMSO、乙醇或乙腈中反應(yīng)得到不同的6-位胺化產(chǎn)物。值得注意的是，這些SNAr反應(yīng)中大多需要使用對(duì)環(huán)境不友好的DMSO、DMF、乙腈、甲苯等有機(jī)溶劑，因此需要尋找操作簡(jiǎn)單、環(huán)保的嗎啉基N-雜環(huán)芳胺合成方法。在文獻(xiàn)[16-17]基礎(chǔ)上，本工作以水作溶劑，用少量鹽酸催化氯代N-雜環(huán)芳胺與嗎啉發(fā)生SNAr反應(yīng)，合成一系列嗎啉基取代的N-雜環(huán)芳胺化合物。反應(yīng)式如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

2-氨基-4-氯嘧啶(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%)、2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%)、2-氨基-4,6-二氯嘧啶(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%)、4-氨基-2,6-二氯嘧啶(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%)、2-氨基-4-氯吡啶(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；嗎啉(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.5%)，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；2-氨基-4,6-二氯吡啶(質(zhì)量分?jǐn)?shù)96%)、4-氨基-2-氯吡啶(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%)，上海畢得醫(yī)藥科技有限公司。

MP430視頻熔點(diǎn)儀，濟(jì)南海能儀器股份有限公司；AVANCE 400核磁共振儀(TMS作內(nèi)標(biāo)，DMSO-d6作溶劑)，瑞士Bruker公司；2400元素分析儀，美國(guó)Perkin-Elmer公司。

1.2 嗎啉基N-雜環(huán)芳胺化合物的合成

在100 mL茄形燒瓶中，加入氯代雜環(huán)芳胺2 mmol，嗎啉6 mmol(合成Ⅱb和Ⅱg時(shí)為2 mmol)，蒸餾水2 mL，濃鹽酸0.05 mL(0.6 mmol)，攪拌回流反應(yīng)，直至用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫后，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的NaOH溶液調(diào)至強(qiáng)堿性，有固體析出(如無(wú)固體析出，減壓濃縮至有固體析出)，冰浴冷卻至結(jié)晶完全，抽濾，冰水洗滌，45 ℃真空干燥24 h，得到嗎啉基N-雜環(huán)芳胺化合物Ⅱ(a～h)。

4-嗎啉基嘧啶-2-胺(Ⅱa)：乳白色晶體，熔點(diǎn)166.4～168.0 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 7.96(d,J=7.6 Hz, 1H, pyrimidyl-H), 6.79(d,J=7.9Hz, 1H, NH2), 6.37(d,J=8.0Hz, 1H, NH2), 6.21(d,J=7.6Hz, 1H, pyrimidyl-H), 3.82-3.74(m, 4H, CH2OCH2), 3.68～3.60(m, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 163.41, 162.33, 156.65, 93.09, 66.61(2C), 46.61(2C); 元素分析( C8H12N4O)，計(jì)算值(實(shí)驗(yàn)值)：C 53.32%(53.49%), H 6.71%(6.69%), N 31.09%(31.15%)。

4-氯-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(Ⅱb)：黃色固體，熔點(diǎn)183.8～185.6 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 6.29(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 5.98(t,J=3.8Hz, 2H, pyrimidyl-H, NH2), 3.77(t,J=6.8Hz, 4H, CH2OCH2), 3.66-3.58(m, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 163.87, 162.07, 155.55, 94.21, 66.61(2C), 46.88(2C); 元素分析(C8H11ClN4O)，計(jì)算值(實(shí)驗(yàn)值)： C44.76%(44.79%), H5.17%(5.20%), N26.10%(26.16%)。

4,6-二嗎啉基嘧啶-2-胺(Ⅱc)：淺黃色固體，熔點(diǎn)128.8～130.1 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 6.91(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 6.32(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 5.09(s, 1H, pyrimidyl-H), 3.77(t,J=6.9Hz, 8H, 2CH2OCH2), 3.64(t,J=7.0Hz, 8H, 2CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 163.46(2C), 162.49, 75.34, 66.63(4C), 46.87(4C); 元素分析(C12H19N5O2)，計(jì)算值(實(shí)驗(yàn)值)：C54.32%(54.23%), H7.22%(7.20%), N26.40%(26.47%)。

4-甲氧基-6-嗎啉基嘧啶-2-胺(Ⅱd)：乳白色晶體，熔點(diǎn)133.1～134.2 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 6.86(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 6.14(d,J=7.6Hz, 1H, NH2), 5.55(s, 1H, pyrimidyl-H), 3.90(s, 3H, OCH3), 3.78(t,J=7.1Hz, 4H, CH2OCH2), 3.65(t,J=7.0Hz, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 169.88, 164.75, 162.68, 78.11, 66.59(2C), 53.88, 46.63(2C); 元素分析(C9H14N4O2)，計(jì)算值(實(shí)驗(yàn)值)：C51.42%(51.50%), H6.71%(6.72%), N26.65%(26.61%)。

2-氯-6-嗎啉基嘧啶-4-胺(Ⅱe)：淺黃色固體，熔點(diǎn)138.1～139.8 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 5.88(d,J=6.4Hz, 1H, NH2), 5.81(s, 1H, pyrimidyl-H), 5.48(d,J=6.2Hz, 1H, NH2), 3.77(dd,J=7.3, 6.4Hz, 4H, CH2OCH2), 3.65-3.57(m, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 165.09, 164.01, 159.09, 81.86, 66.61(2C), 46.88(2C); 元素分析(C8H11ClN4O)，計(jì)算值(實(shí)驗(yàn)值)：C44.76%(44.65%), H5.17%(5.18%)，N26.10%(26.01%)。

4-嗎啉基吡啶-2-胺(Ⅱf)：類(lèi)白色固體，熔點(diǎn)140.2～141.9 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 7.95(d,J=7.5Hz, 1H, PyH), 6.14(dd,J=7.4, 1.5Hz, 1H, PyH), 5.80(d,J=1.5Hz, 1H, PyH), 5.58(s, 2H, NH2), 3.81(t,J=7.1Hz, 4H, CH2OCH2), 3.31(t,J=7.1Hz, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 158.99, 158.55, 147.64, 95.52, 91.14, 66.59(2C), 48.35(2C); 元素分析(C9H13N3O)，計(jì)算值(實(shí)驗(yàn)值)：C60.32%(60.21%),H7.31%(7.36%),N23.45%(23.36%)。

6-氯-4-嗎啉基吡啶-2-胺(Ⅱg)：土黃色晶體，熔點(diǎn)81.0～82.6 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 6.23(d,J=1.5Hz, 1H, PyH), 5.91(d,J=1.5Hz, 1H, PyH), 5.72(d,J=6.4Hz, 1H, NH2), 5.47(d,J=6.4Hz, 1H, NH2), 3.81(t,J=7.1Hz, 4H, CH2OCH2), 3.31(t,J=7.1Hz, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 160.83, 160.80, 152.23, 96.43, 90.38, 66.60(2C), 48.79(2C); 元素分析(C9H12ClN3O)，計(jì)算值(實(shí)驗(yàn)值)：C50.59%(50.68%),H5.66%(5.65%), N19.67%(19.71%)。

2-嗎啉基吡啶-4-胺(Ⅱh)：類(lèi)白色固體，熔點(diǎn)142.1～143.4 ℃。1H NMR(CDCl3, 400 MHz),δ: 7.99(d,J=7.6Hz, 1H, PyH), 6.18(dd,J=7.5, 1.5Hz, 1H, PyH), 5.88(d,J=1.5Hz, 1H, PyH), 4.75(d,J=5.4Hz, 1H, NH2), 4.55(d,J=5.3Hz, 1H, NH2), 3.81(t,J=7.2Hz, 4H, CH2OCH2), 3.63(t,J=6.9Hz, 4H, CH2NCH2);13C NMR(CDCl3, 100 MHz),δ: 158.64, 152.26, 148.00, 102.71, 94.66, 66.62(2C), 46.61(2C); 元素分析(C9H13N3O)，計(jì)算值(實(shí)驗(yàn)值)：60.32%(60.37%),H7.31%(7.30%),N23.45%(23.40%)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

鹵代N-雜環(huán)芳烴與胺的反應(yīng)屬于SNAr反應(yīng)，催化劑和溶劑等條件對(duì)反應(yīng)有顯著的影響。實(shí)驗(yàn)以4-氯嘧啶-2-胺為底物，探討其與嗎啉進(jìn)行SNAr反應(yīng)的優(yōu)化條件。

2.1.1 溶劑和催化劑的選擇

表1為不同溶劑和催化劑對(duì)4-氯嘧啶-2-胺與嗎啉發(fā)生SNAr反應(yīng)的影響。

表1 不同溶劑和催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

a)液相色譜檢測(cè)收率。

如表1所示，用乙酸乙酯、異丙醇和甲醇作溶劑，由于回流反應(yīng)溫度不高(低于100 ℃)，即使有催化劑的作用，SNAr反應(yīng)也難以進(jìn)行，不能得到或只得到少量的目標(biāo)產(chǎn)物。用水作溶劑，回流反應(yīng)溫度可以達(dá)到130 ℃，有利于反應(yīng)進(jìn)行，但是無(wú)催化劑存在時(shí)SNAr反應(yīng)仍然不能進(jìn)行；用三乙胺作催化劑，SNAr反應(yīng)雖然可以進(jìn)行，但目標(biāo)產(chǎn)物收率較低；用濃鹽酸催化劑，只需較少用量，SNAr反應(yīng)就能順利進(jìn)行，以較好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，這可能是由于4-氯嘧啶-2-胺分子中的N雜原子可以與鹽酸成鹽，具有強(qiáng)烈的吸電子能力，增加了2-位和4-位C原子的正電性，使底物反應(yīng)活性大大提高；當(dāng)鹽酸與4-氯嘧啶-2-胺的物質(zhì)的量比為0.3∶1時(shí)，催化效果最好，目標(biāo)產(chǎn)物收率最高。在催化劑作用下，不需要另加溶劑SNAr反應(yīng)也能進(jìn)行，鹽酸催化的效果要好于三乙胺，但是由于回流反應(yīng)溫度太高(達(dá)到150 ℃)，增加了氨基發(fā)生氧化等副反應(yīng)的機(jī)會(huì)，目標(biāo)產(chǎn)物收率有所降低，且產(chǎn)物顏色變深。

2.1.2 反應(yīng)物用量、溫度和時(shí)間的選擇

表2為反應(yīng)物用量、溫度和時(shí)間對(duì)SNAr反應(yīng)的影響。如表2所示，過(guò)量的嗎啉有利于4-氯嘧啶-2-胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化完全，當(dāng)4-氯嘧啶-2-胺與嗎啉的物質(zhì)的量比增加到1∶3后，目標(biāo)產(chǎn)物收率基本不變。反應(yīng)溫度低于130 ℃時(shí)，反應(yīng)不能進(jìn)行完全，目標(biāo)產(chǎn)物收率不高。在給定的條件下，SNAr反應(yīng)3 h基本完全，以91.7%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物；延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，目標(biāo)產(chǎn)物收率無(wú)顯著增加。

表2 反應(yīng)物用量、溫度和時(shí)間的選擇

2.2 不同底物的反應(yīng)

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，考察了不同底物Ⅰ與嗎啉發(fā)生SNAr的適用范圍，結(jié)果見(jiàn)表3。如表3所示，在水介質(zhì)中，鹽酸可以催化不同的氯代N-雜環(huán)芳胺與嗎啉較好地發(fā)生SNAr反應(yīng)，以75.0%～97.6%的收率得到預(yù)期的嗎啉基N-雜環(huán)芳胺，TLC監(jiān)測(cè)顯示，不需要進(jìn)一步純化，就可以得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。與吡啶環(huán)相比，嘧啶環(huán)有多個(gè)N雜原子的吸電子誘導(dǎo)和共軛作用，4-位氯發(fā)生SNAr反應(yīng)的活性更好，目標(biāo)產(chǎn)物的收率較高。嘧啶環(huán)和吡啶環(huán)4-位氯的活性較2-位的高，4-位氯代吡啶在較短的時(shí)間內(nèi)反應(yīng)即可完成，而2-位氯代吡啶需要反應(yīng)8 h反應(yīng)才能完全，目標(biāo)產(chǎn)物收率較低；在給定條件下2,4-二氯代底物與嗎啉反應(yīng)，選擇性得到4-位嗎啉基單取代產(chǎn)物。不同取代基對(duì)4-位氯代嘧啶環(huán)的SNAr反應(yīng)活性有顯著影響，6-位甲氧基取代使反應(yīng)活性增強(qiáng)，反應(yīng)2 h以97.6%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物；6-位氯取代則使反應(yīng)活性減弱，需要更長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)才能完成，目標(biāo)產(chǎn)物收率較低。

表3 不同底物的反應(yīng)結(jié)果

3 結(jié) 論

鹽酸催化下氯代N-雜環(huán)芳胺與嗎啉在水介質(zhì)中可以順利發(fā)生SNAr反應(yīng)，不需要進(jìn)一步純化，以75.0%～97.6%的收率合成得到一系列高純度的嗎啉基N-雜環(huán)芳胺化合物，對(duì)2,4-二氯代底物有較好的區(qū)域選擇性，底物適用范圍廣，為合成嗎啉基N-雜環(huán)芳胺化合物提供了一種高效的綠色方法，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，其他鹵代雜環(huán)化合物與不同結(jié)構(gòu)的胺在水介質(zhì)中的SNAr反應(yīng)正在進(jìn)一步研究。