環(huán)孢素致膽汁淤積性肝損傷1例

葛桂枝，劉強(qiáng)坤，魏曉晨，朱立勤

患者，男，28歲，身高185 cm，體質(zhì)量65 kg，體表面積1.81 m2。主因“乏力1月，皮膚紫癜2月”，于2018年4月來院就診。入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)42.3×109/L，血紅蛋白(Hb)80 g/L，血小板(PLT)35×109/L；骨髓涂片示急性淋巴細(xì)胞白血病，流式回報(bào)91.94%細(xì)胞為惡性原始B淋巴細(xì)胞，表達(dá)CD19、CCD79a、CD38CD10、CD22、CD123、HLA-DR，部分表達(dá)cTDT?；蛲蛔儽O(jiān)測(cè)及融合基因?yàn)殛幮裕共坎锽型超聲示脾腫大。診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血病(ALL-B)，診斷明確。予長(zhǎng)春地辛+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+波尼松+門冬酰胺酶(VDCLP)、2次氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子(FLAG)、環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤+長(zhǎng)春地辛(CAMV)等化療方案，治療期間2次骨髓涂片提示病情緩解(CR)，建議患者行造血干細(xì)胞移植避免復(fù)發(fā)，家屬考慮其經(jīng)濟(jì)原因，暫不接受造血干細(xì)胞移植。

2019年1月23日，患者因胸前區(qū)細(xì)小出血點(diǎn)入院，骨穿結(jié)果示增生明顯活躍(+)，全片可見巨核細(xì)胞6個(gè)，血小板少，示白血病復(fù)發(fā)，予FLAG+米托蒽醌方案治療。2019年3月患者擬行父供子5/10單倍體異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)，移植前骨髓顯示完全緩解，流式微小殘留白血病(MRD)轉(zhuǎn)陽,按照歐洲血液和骨髓移植組(EBMT)移植評(píng)分為3分(中高危組)，造血干細(xì)胞移植合并癥指數(shù)(HCT-CI)評(píng)分為0分。移植前預(yù)處理方案白消安52 mg，每6小時(shí)1次，第1～4天+氟達(dá)拉濱50 mg，每天1次，第4～9天+阿糖胞苷5 g，每天1次，第4～9天+抗人T細(xì)胞兔免疫球蛋白900 mg，第6～9天，輔以腺苷蛋氨酸保肝、托烷司瓊止吐、泮托拉唑護(hù)胃、水化堿化等對(duì)癥治療。4月1日行異基因造血干細(xì)胞回輸，在移植后積極預(yù)防并發(fā)癥、感染疾病及移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生，用低分子肝素鈉、前列地爾注射液及熊去氧膽酸膠囊預(yù)防肝靜脈阻塞病(VOD)，阿昔洛韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒(CMV)，SMZ-Co用于卡氏肺囊蟲的預(yù)防，注射用米卡芬凈鈉用于真菌的預(yù)防?；颊咭浦?個(gè)月后，病情平穩(wěn)，準(zhǔn)予出院。

患者自3月27日始接受免疫抑制劑嗎替麥考酚酯+環(huán)孢素(CsA)0.1 g，每12小時(shí)1次以預(yù)防GVHD，3月28、30、31日查CsA血藥濃度谷濃度(C0)，回報(bào)分別為91.3、96.4、86.9 ng/ml，均未達(dá)用以預(yù)防GVHD的血藥谷濃度目標(biāo)值(200～300 ng/ml)[1]。臨床藥師建議調(diào)整CsA劑量，遂于4月1日-4月13日期間將CsA用量由0.12 g，每12小時(shí)1次調(diào)整為0.15 g，每12小時(shí)1次，查C0值維持在100～125 ng/ml水平。復(fù)查肝功能：4月1日直接膽紅素(DBil)5.13 μmol/L、總膽紅素(TBil)10.62 μmol/L，4月13日DBLI及TBil值分別為27.51 μmol/L、48.90 μmol/L。故調(diào)整方案，在腺苷蛋氨酸1 g，每天1次的基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸膠囊0.2 g，每8小時(shí)1次，并結(jié)合相關(guān)檢查初步考慮可能為藥物性肝損害(DILI)，遂于4月14日降低CsA用量至0.1 g，每12小時(shí)1次。4月15日回報(bào)CsA在2 h后的血藥峰濃度(C2)值為201.5 ng/ml；4月23日CsA用量調(diào)整至0.09 g，每12小時(shí)1次，C0值為135.1 ng/ml，復(fù)查肝功能DBil及TBil恢復(fù)正常?；颊咦≡浩陂g肝功能各指標(biāo)及CsA血藥谷濃度詳見表1。

表1 患者住院期間肝功能各指標(biāo)及CsA血藥谷濃度

討 論隨著患者肝功能DBil及TBil進(jìn)行性升高，完善相關(guān)檢查后排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝病等，藥師根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南(2015年版)》DILI診斷流程，計(jì)算R=(ALT/ALT ULN)/(ALP/ALP ULN)=(55.2/50)/(92/125)=1.5，R<2故考慮該患者屬于膽汁淤積性肝損害，懷疑此次肝損傷可能是藥物引起的。該患者用藥中，托烷司瓊及泮托拉唑、阿昔洛韋引起肝損傷極少見，疑似可引起肝損傷的藥物有抗腫瘤藥物、米卡芬凈、復(fù)方磺胺甲噁唑片(SMZ-Co)及免疫抑制劑。

參照《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)》，患者移植前預(yù)處理方案阿糖胞苷、白消安等均可能是導(dǎo)致肝損害的抗腫瘤藥物，其肝損程度具有劑量或時(shí)間依賴性、可預(yù)測(cè)、潛伏期短等特點(diǎn)，但預(yù)處理方案3月30日全部用藥結(jié)束與肝功能異常發(fā)生有一定時(shí)間間隔，排除抗腫瘤藥物導(dǎo)致的可能。

米卡芬凈在一些自發(fā)報(bào)告的臨床不良反應(yīng)中顯示可能會(huì)導(dǎo)致肝功能異?；螯S疸。但也有Mate分析認(rèn)為，米卡芬凈在造血干細(xì)胞移植患者預(yù)防性抗真菌治療相對(duì)于其他抗真菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，中途退出率更低[2]。本例患者于4月1日接受米卡芬凈用藥后，在13日肝功能異常發(fā)生前該藥用藥劑量及頻次并未調(diào)整，顯然相關(guān)性較小，排除該藥物導(dǎo)致藥物性肝損傷的可能。

SMZ-Co是預(yù)防卡氏肺孢子蟲病的首選藥物，眾所周知，它可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合，使游離膽紅素增高，可導(dǎo)致高膽紅素血癥，發(fā)生黃疸及肝功能異常等。但該例患者在既往化療后有此種藥物的長(zhǎng)期預(yù)防用藥史，且既往定期檢查未見異常，暫時(shí)排除該藥物導(dǎo)致肝損傷的可能。

為預(yù)防GVHD發(fā)生，該患者使用免疫抑制劑CsA，但其易發(fā)生不良反應(yīng)。上市后自發(fā)報(bào)道CsA導(dǎo)致的肝毒性和肝損傷，通常出現(xiàn)在劑量較高的治療的第1個(gè)月，主要表現(xiàn)為肝酶和膽紅素升高。患者3月27日開始用藥，由于C0值未達(dá)目標(biāo)濃度，藥師建議調(diào)整CsA劑量；至4月13日CsA劑量逐漸增加，C0值仍未達(dá)目標(biāo)濃度，但日復(fù)查肝功能出現(xiàn)異常，隨后藥師結(jié)合相關(guān)檢查，排除其他原因，建議臨床降低CsA用量加用保肝藥物；至4月23日復(fù)查肝功能DBil及TBil恢復(fù)正常。根據(jù)RUCAM因果關(guān)系評(píng)分表，用藥至發(fā)病的時(shí)間+2分(患者初次用藥且發(fā)病時(shí)間在5～90 d內(nèi))、病程0分(停藥后指標(biāo)變化無結(jié)論)、危險(xiǎn)因素0(患者無飲酒且年齡<55歲)、伴隨用藥0分(伴隨用藥與發(fā)病時(shí)間不符)、除外其他肝損傷原因+2分、藥物既往肝損傷信息+2分、再用藥反應(yīng)0分(未做無法判斷)，評(píng)價(jià)得分為6分，提示存在肝損傷可能。隨著CsA用藥劑量的增加，患者短期內(nèi)即出現(xiàn)TBil、DBil等肝臟生物指標(biāo)不同程度的升高，故可判斷屬于急性肝損傷，加用保肝藥物后,患者TBil、DBil逐漸恢復(fù)正常。由此可見，該患者發(fā)生不良反應(yīng)很可能是由CsA引起的急性膽汁淤積型肝損傷。

CsA對(duì)器官的損害程度與血藥濃度有關(guān)，當(dāng)CsA血藥濃度>200 ng/ml致藥物性肝損傷的發(fā)生明顯增加。一項(xiàng)Meta分析指出骨髓移植術(shù)后，當(dāng)CsA血藥濃度在150～250 ng/ml之間波動(dòng)時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。有資料表明，在allo-HSCT術(shù)后2周內(nèi)，CsA的C0值與TBil及DBil呈正相關(guān)，C0升高相應(yīng)的會(huì)導(dǎo)致TBil及DBil升高[3]。也有學(xué)者認(rèn)為在預(yù)測(cè)CsA致肝毒性時(shí)，C2臨床上作為調(diào)整CsA劑量的指標(biāo)更靈敏更有效，當(dāng)C2>1 000 ng/ml，較易使肝功能受損[4]。但該病例中患者用藥劑量一直在說明書規(guī)定3～5 mg/kg范圍內(nèi)，且患者發(fā)生膽汁淤積性肝損時(shí)C0維持在120 ng/ml水平附近波動(dòng)，C2值并不高，在臨床中這種低血藥濃度下導(dǎo)致肝損傷的病例較少見。

由于CsA治療窗窄，對(duì)于allo-HSCT患者藥師尤其需要關(guān)注CsA血藥濃度變化。在影響allo-HSCT后CsA血藥濃度因素中，使CsA血藥濃度升高的因素居多，而使CsA血藥濃度降低的因素較少。藥師查房時(shí)首先排除了飲食如綠豆、飲茶、飲酒等因素影響，其次在合并用藥上如苯巴比妥、利福平、阿卡波糖、小檗堿等藥物均會(huì)使CsA血藥濃度降低，但患者治療中并未涉及。查閱相關(guān)資料，CsA濃度差異與CsA代謝的基因多態(tài)性仍有關(guān)系，由于CsA主要經(jīng)CYP3A酶系在肝臟代謝，CYP3A4和CYP3A5個(gè)體差異也可能導(dǎo)致代謝差異[5]。Hu等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4*1G與較低的血藥濃度有關(guān)，CYP3A4*1G(20070T>C;rs2242480)位點(diǎn)突變，使CYP3A4活性增加，導(dǎo)致CsA濃度降低。在CYP3A5的基因多態(tài)性研究中，患者移植后為達(dá)到目標(biāo)濃度，CYP3A5*1/*1及*1/*3基因型患者CsA清除率較高需要CsA劑量要高于*3型患者[7]。另外也有報(bào)道，CsA濃度也受多藥耐藥基因1(MDR1)產(chǎn)物P-糖蛋白(P-gp)的影響，MDR1 G2677T/A基因多態(tài)性使CsA濃度相對(duì)較低，但該觀點(diǎn)目前尚存爭(zhēng)議[8]?？紤]上述原因，加之患者血藥濃度一直不達(dá)標(biāo)，建議患者進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)，4月15日患者DNA測(cè)序回報(bào)結(jié)果CYP3A5*3未見突變，但由于實(shí)驗(yàn)室條件有限并未對(duì)其他基因位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定，故該患者CsA血藥濃度達(dá)不到目標(biāo)濃度可能與其他位點(diǎn)基因多態(tài)性有關(guān)。

眾所周知，當(dāng)CsA血藥濃度高時(shí)，其所致膽汁淤積性肝損傷機(jī)制與P-gp和多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)有關(guān)。另外，ABCC2為MRP2的編碼基因，已有研究顯示ABCC2中，至少5個(gè)基因位點(diǎn)與CsA導(dǎo)致肝損傷有關(guān)聯(lián)性[9]。然而本例中CsA血藥濃度不高時(shí)所致膽汁淤積性肝損傷與上述機(jī)制是否有關(guān)仍需研究。Xin等[10]在研究CYP3A4相關(guān)基因多態(tài)性中,認(rèn)為CYP3A4*18B與CsA所致的肝損傷顯著相關(guān)；國(guó)內(nèi)外資料顯示，CYP3A5*3是CsA致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)比較高的因素，CYP3A5*3突變使相應(yīng)的酶失活并產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)[11-12]。該病例中排除CYP3A5*3基因多態(tài)性的影響，CsA低濃度情況下所致的膽汁淤積性損傷的機(jī)制可能與ABCC2和CYP3A4的基因多態(tài)性有關(guān)。

綜上所述，本案例中患者因低血藥濃度CsA導(dǎo)致的膽汁淤積性肝損傷，雖然導(dǎo)致CsA濃度過低原因和在低濃度下導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷的機(jī)制尚不明確，但作為藥師仍需提醒臨床醫(yī)師CsA對(duì)造血干細(xì)胞移植后患者的肝臟損害作用。故藥師應(yīng)當(dāng)積極參與臨床藥物的治療，在進(jìn)行相關(guān)基因型檢測(cè)的基礎(chǔ)上進(jìn)行傳統(tǒng)治療藥物監(jiān)測(cè)，結(jié)合患者臨床指標(biāo)和CsA血藥濃度，指導(dǎo)合理用藥劑量，降低臨床不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)揮最佳治療效果。