替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌的臨床效果及對(duì)患者免疫細(xì)胞水平的影響

艾巖，張錢永

胰腺癌屬臨床常見惡性腫瘤，惡性程度高，預(yù)后極差，多見于中年男性[1]。胰腺癌發(fā)源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞，在早期癥狀特征不明顯，隱匿性高，且進(jìn)展快預(yù)后差[2]。關(guān)于胰腺癌基本病因還尚未完全明確，但目前研究支持胰腺癌的發(fā)病與遺傳、不良生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、胰腺慢性病變或損傷等相關(guān)。胰腺癌發(fā)病后其首發(fā)癥狀為腹痛或不適，且隨著疾病的發(fā)展病情嚴(yán)重程度呈加重態(tài)勢(shì)，同時(shí)伴隨著黃疸、消瘦乏力及一些消化道癥狀[3]。由于胰腺癌進(jìn)展快，且早期疾病缺乏特異性癥狀，確診時(shí)往往已處于晚期，治療十分棘手，無法手術(shù)治療，僅能依靠化療延緩腫瘤的發(fā)展，緩解疼痛，改善患者的生存質(zhì)量[4]。替吉奧是一種常見的化療藥物，屬于抗腫瘤復(fù)方制劑，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，其治療機(jī)制是通過替加氟轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧嘧啶發(fā)揮抗腫瘤效果，在吉美嘧啶的作用下增強(qiáng)抗腫瘤效果，并以奧替拉西鉀減少藥物毒性作用。奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，與替吉奧在抗腫瘤中具有一定的協(xié)同作用。本研究觀察替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌的臨床效果及對(duì)患者免疫細(xì)胞水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年3月-2018年3月福建省福鼎市醫(yī)院收治的52例晚期胰腺癌患者臨床資料，按照化療方案不同分為聯(lián)合組和單一組，各26例。聯(lián)合組男18例，女8例；年齡35～72(46.35±8.30)歲；病理類型：導(dǎo)管細(xì)胞癌12例，胰體尾癌14例；臨床分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期11例。單一組男17例，女9例；年齡36～75(46.24±8.23)歲；病理類型：導(dǎo)管細(xì)胞癌12例，胰體尾癌14例；臨床分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期12例。2組患者性別、年齡、病理類型、臨床分期等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開展，患者或家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 資料納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)臨床診斷、影像學(xué)檢查、病理檢測(cè)等確認(rèn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組關(guān)于胰腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)以患者腫瘤發(fā)展、腹腔積液情況等資料評(píng)估患者的生存時(shí)間，理想狀態(tài)下患者的生存時(shí)間>1個(gè)月；(3)晚期胰腺癌患者(臨床分期Ⅲ期、Ⅳ期)；(4)患者符合化療指征，且患者有較好的治療意愿，基本能配合化療及各項(xiàng)檢測(cè)的開展。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重吞咽困難、消化道梗阻、營養(yǎng)嚴(yán)重不良患者；(2)依從性差或化療期間放棄治療的患者；(3)身體狀態(tài)不支持持續(xù)化療治療患者；(4)肝腎功能損傷；(5)合并精神問題或精神病史患者；(6)化療治療期間自行采用其他治療方案。

1.3 方法 患者化療前1 d予地塞米松、5-羥色胺3亞型受體拮抗藥，同時(shí)行肝腎功能的檢測(cè)及監(jiān)測(cè)。單一組采用替吉奧聯(lián)合順鉑的方案治療：替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20113281；規(guī)格：替加氟25 mg，吉美嘧啶7.25 mg，奧替拉西鉀24.5 mg)，按照體表面積計(jì)算用藥劑量，體表面積<1.25 m2每次40 mg，1.25～1.50 m2每次50 mg，體表面積>1.5 m2則每次60 mg，均為每天2次，于早晚餐后服用，持續(xù)治療14 d后停藥7 d。注射用順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg)75 mg/m2靜脈滴注，分3 d應(yīng)用，以3周為1個(gè)周期，進(jìn)行2個(gè)以上周期的治療。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用注射用奧沙利鉑(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20103049，規(guī)格：50 mg)130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液250～500 ml靜脈滴注，時(shí)間>2 h，治療1次，以21 d為1個(gè)周期，治療2個(gè)周期以上。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 比較2組近期(2個(gè)周期)療效、化療前后免疫細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+)水平差異、不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、中樞及外周神經(jīng)功能異常、肝腎損傷、血小板減少)發(fā)生情況及生存情況(自本研究觀察時(shí)間起3年內(nèi)每年生存情況與無進(jìn)展生存時(shí)間)。近期療效評(píng)定參考WHO實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全緩解(CR)：經(jīng)治療腫瘤消失或基本消失；(2)部分緩解(PR)：經(jīng)治療腫瘤體積減少>25%；(3)穩(wěn)定(SD)：經(jīng)治療腫瘤體積減少在0～25%間，或腫瘤體積增長在0～25%間；(4)進(jìn)展(PD)：經(jīng)治療腫瘤體積增長>25%?？傆行?(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。采集患者靜脈血4 ml，離心分離后采用全自動(dòng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)免疫細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+水平，檢測(cè)試劑購于杭州江萊生物研究所，檢測(cè)嚴(yán)格依照試劑說明書進(jìn)行。計(jì)算CD4+/CD8+。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 治療2個(gè)周期后，聯(lián)合組治療總有效率為80.77%，高于單一組的50.00%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.438，P=0.020)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 免疫細(xì)胞水平比較 2組患者化療前免疫細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)周期后，2組CD3+、CD8+水平無明顯變化，CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)水平上升，且上升程度大于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者的化療方案對(duì)免疫細(xì)胞水平的影響

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組患者胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、中樞及外周神經(jīng)功能異常、肝腎損傷、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.4 生存情況比較 2組患者3年生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組無進(jìn)展生存時(shí)間長于單一組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.047，P=0.046)。見表4。

表4 2組患者生存情況比較

3 討 論

胰腺癌作為臨床常見的惡性腫瘤，目前尚無治愈的治療方案。尤其是針對(duì)晚期胰腺癌的患者，無法開展手術(shù)收治，而采用化療治療患者的無進(jìn)展生存期較短。因此為探尋更為理想的化療方案，本次研究對(duì)兩種化療方案的應(yīng)用情況進(jìn)行回顧性分析。

替吉奧是一種常見的化療藥物，其中含有替加氟的成分，該成分經(jīng)肝臟代謝為5-氟脫氧嘧啶發(fā)揮抗腫瘤效果，另外的兩種成分其主要作用則是增效減毒，發(fā)揮最佳抗腫瘤效果[6]。奧沙利鉑是第3代的鉑類抗腫瘤藥物，而順鉑是第一代鉑類抗腫瘤藥物，由于鉑類抗腫瘤藥物與替吉奧在聯(lián)用時(shí)具有協(xié)同作用，因此亞洲腫瘤協(xié)會(huì)將其作為推薦化療方案。兩種化療方案的應(yīng)用情況如何，將是本次研究的主要內(nèi)容。鉑類藥物的抗腫瘤機(jī)制可分為4個(gè)步驟，即跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、水合解離、靶向遷移、作用DNA，導(dǎo)致腫瘤DNA的復(fù)制得到抑制，發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞分裂增殖的目的[7]。美國腫瘤協(xié)會(huì)的一項(xiàng)研究顯示，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑的方案相較于順鉑對(duì)胃癌患者的生存益處更為顯著，推測(cè)奧沙利鉑可能替代順鉑成為新的一線治療選擇[8-10]。

本研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)周期后，聯(lián)合組治療總有效率為80.77%，高于單一組的50.00%，這與張濤等[11]研究結(jié)果相一致，提示奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧的抗腫瘤效果更理想；治療后，2組CD3+、CD8+水平無明顯變化，CD4+、CD4+/CD8+指標(biāo)水平上升，且上升程度大于單一組，提示奧沙利鉑對(duì)機(jī)體免疫功能有一定的調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)機(jī)體免疫功能的改善。本研究中2組患者胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、中樞及外周神經(jīng)功能異常、肝腎損傷、血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與既往研究認(rèn)為“奧沙利鉑相較于順鉑不良反應(yīng)更少”的結(jié)論存在沖突，推測(cè)可能的原因，一是入組患者的不良反應(yīng)主要因替吉奧誘發(fā)，兩種鉑類藥物的不良反應(yīng)本身較少；二可能為本研究樣本量較小，不能充分反映出兩種鉑類藥物臨床不良反應(yīng)。此外，2組患者3年內(nèi)每年生存情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組無進(jìn)展生存時(shí)間長于單一組，提示奧沙利鉑對(duì)患者生存狀況的改善優(yōu)于順鉑。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌的臨床效果更理想，對(duì)患者免疫細(xì)胞水平的影響更為積極，值得臨床推廣應(yīng)用。