替比夫定片與恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎對患者腎臟功能的影響比較

許林，劉凱，鄧德銀

慢性乙型肝炎(CHB)作為一種常見疾病，目前治療主要以抗病毒、抗纖維化、護肝治療為治療方案[1]。在CHB的治療中最為基礎的是抗病毒治療，只有獲得理想的抗乙型肝炎病毒(HBV)效果，才能有效控制CHB的發(fā)展，使患者肝功能恢復，從而恢復到正常的生活中。CHB患者的治療除需要抗病毒治療外，還需要保持充足的休息，合理飲食并保持充足的營養(yǎng)支持，還需禁止飲酒和吸煙，但歸根結底抗病毒治療占據(jù)重要位置?？笻BV以恩替卡韋、替比夫定等抗病毒藥物抑制HBV的復制，達到控制疾病發(fā)展的目的。恩替卡韋、替比夫定均為治療CHB的常用藥物，恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，其主要作用是抑制HBV的復制，其作用機制是將磷酸轉化為三磷酸鹽，并與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，繼而抑制HBV多聚酶的活性，使病毒的復制過程被中斷[2]。替比夫定作為一種胸腺嘧啶核苷類似物，與恩替卡韋的主要作用類似，均能夠抑制HBV的復制，其作用機制是可被細胞激酶磷酸化，繼而轉化為活性三磷酸鹽，后續(xù)抑制HBV的機制與恩替卡韋類似[3]。本研究比較替比夫定片與恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎對患者腎臟功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1-12月福建省福鼎市醫(yī)院收治的CHB患者88例，均經(jīng)臨床檢測確診為CHB，治療依從性良好且無研究相關藥物過敏史。排除近1個月內接受過其他抗HBV治療，合并肝硬化、肝癌等嚴重疾病，合并心腦血管疾病與腎功能嚴重不全的患者。按照隨機數(shù)字表法分為替比夫定組和恩替卡韋組，各44例。替比夫定組男31例，女13例；平均年齡(40.30±9.46)歲；平均病程(5.48±1.48)年；HBV-DNA平均水平(7.86±2.10)lg copies/ml。恩替卡韋組男29例，女15例；平均年齡(40.46±9.53)歲；平均病程(5.48±1.48)年；HBV-DNA平均水平(7.95±2.14)lg copies/ml。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會核準開展，患者及家屬已知曉研究內容并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 替比夫定組予替比夫定片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20070028，規(guī)格：600 mg)600 mg口服，每天1次，并予護肝治療，期間密切觀察患者肝、腎功能變化，及時調整用藥，持續(xù)用藥至患者HBeAg復常。恩替卡韋組予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20052237，規(guī)格：0.5 mg)0.5 mg口服，每天1次，同樣予護肝治療，肝、腎功能監(jiān)測等與替比夫定組一致，持續(xù)用藥至患者HBeAg復常。

1.3 觀察指標與方法 (1)采用全自動酶標分析儀(澳大利亞希亞克公司)與ELISA法檢測患者治療6、12、18個月時乙型肝炎E抗原(HBeAg)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平并作比較，其中HBeAg復常率=HBeAg不可檢測患者例數(shù)/總例數(shù)×100%；ALT復常率=ALT(0～40 U/L)患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)采用全自動生化分析儀(日本Hitach公司)檢測患者治療前與治療18個月后腎功能指標[血清肌酐(SCr)、腎小球濾過率(eGFR)、血尿素氮(BUN)]水平并作比較，其中SCr正常參考值為44～133 μmol/L，eGFR通過年齡、身高等估算參考值為60～90 ml·min-1·1.73-2，BUN正常參考值為2.90～7.14 mmol/L。(3)比較2組患者藥物不良反應(頭痛、眩暈、惡心、疲勞等)發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 HBeAg、ALT復常率比較 治療6、12、18個月時，2組患者HBeAg、ALT復常率組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者各時間點HBeAg、ALT復常率比較 [例(%)]

2.2 腎功能指標比較 治療前，2組患者SCr、eGFR、BUN水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療18個月后，2組SCr、BUN水平均較治療前升高，eGFR較治療前下降，但替比夫定組上升或下降的程度小于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后腎功能指標比較

2.3 不良反應比較 替比夫定組不良反應總發(fā)生率為29.55%，低于恩替卡韋組的52.27%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.701，P=0.030)。見表3。

表3 2組患者不良反應發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

CHB的治療方案較多，但其核心部分依然是抗HBV的復制，但在抗病毒作用相當?shù)那闆r下，如何選擇抗病毒藥物將是本研究的主要內容。對于CHB的治療目前方案已較為成熟，其中抗HBV復制是治療中的核心，因此臨床格外注重抗HBV治療的研究與探討[4]。恩替卡韋是一種典型的抗HBV的藥物，屬鳥嘌呤核苷類似物藥物，其作用機制是與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，繼而抑制病毒多聚酶的活性，使HBV的復制得到抑制[5-7]。替比夫定也是一種常見的抗HBV藥物，屬胸腺嘧啶核苷類似物，對HBV-DNA聚合酶的活性有良好的抑制作用，在口服后替比夫定可被細胞激酶磷酸化，轉化為三磷酸鹽形式，該物質能與HBV聚合酶天然底物胸腺嘧啶-5-三磷酸鹽競爭，繼而抑制HBV的復制[8]。恩替卡韋、替比夫定均是核苷類藥物，但作用機制上存在一定差異。有研究顯示，對替比夫定等核苷酸類似物家族的藥物進行對比，結果反映出療效上恩替卡韋稍強于替比夫定，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[9]。同時為了驗證臨床應用效果，劉小瑩等[10]還對患者進行隨訪研究，對患者的藥物耐藥性進行隨訪，研究結果顯示，恩替卡韋、替比夫定的耐藥性相近，處于3年0～1%的水平間，耐藥性風險均較小。因而本研究從主要從2種藥物對患者腎功能的影響來探究2種抗HBV藥物如何選擇。

本研究結果顯示，治療6、12、18個月時，2組患者HBeAg、ALT復常率組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療18個月后，2組SCr、BUN水平均較治療前升高，eGFR較治療前下降，但替比夫定組上升或下降的程度小于恩替卡韋組(P<0.01)；替比夫定組不良反應總發(fā)生率為29.55%，低于恩替卡韋組的52.27%(χ2=4.701，P=0.030)。提示2種藥物抗病毒效果相當，但使用替比夫定抗病毒治療對患者腎臟的負面影響更小，安全性更高。分析原因可能在于2種藥物均屬核苷類似物藥物，雖抑制病毒聚合酶的作用機制不完全相同，但均能競爭性抑制病毒聚合酶的活性，繼而達到抑制HBV復制的目的。此外，SCr作為常見的腎功能指標對于監(jiān)測患者的腎功能受損具有重要作用，當SCr水平升高則提示患者腎臟功能受損。eGFR作為反映腎臟濾過功能的最重要指標，能直接反映腎臟的代謝能力，當該指標下降時提示腎臟功能受損，存在腎代謝障礙。BUN與SCr作為主要的腎功能指標，臨床應用能及時反映腎小球濾過能力，其升高程度與腎臟功能受損呈正相關。而恩替卡韋的腎臟毒性更大，更易導致腎臟細胞損傷，繼而對腎小球濾過能力造成嚴重影響，且不良反應發(fā)生風險較高。故在選擇抗病毒治療藥物時，需考慮腎臟毒性的問題。但本次研究受限于隨訪時間較短、樣本容量較小等客觀因素影響，研究結果與結論尚有不足，在今后的研究中還將繼續(xù)改進研究方法，如延長隨訪時間、增加樣本容量等，以期獲得更為準確、可靠的研究結果，為臨床服務。

綜上所述，替比夫定與恩替卡韋在抗HBV治療中效果相當，但恩替卡韋腎臟毒性更大，替比夫定對腎臟的影響則更小，藥物不良反應發(fā)生風險更低，值得臨床推廣應用。