阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床效果

余東

非小細胞肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是我國惡性腫瘤患者死亡的首要原因。按其臨床發(fā)病率和臨床研究進展，將其分為腺癌、大細胞癌和鱗狀細胞癌。非小細胞癌與臨床小細胞癌相比，生長緩慢，分裂和轉(zhuǎn)移較晚。隨著患者的病情發(fā)展到晚期，機體各項功能都會受到影響，導(dǎo)致患者身體異常虛弱，病情嚴重，因此臨床急需采取有效的治療措施。與此同時，非小細胞肺癌占相關(guān)文獻中所有肺癌的80%左右。當發(fā)現(xiàn)疾病時，病情進展到中晚期，生存率較低。放化療、酪氨酸激酶抑制劑靶向治療是目前臨床上常用的治療方法，但治療后患者的病情無法得到明顯控制，因此可采用新的臨床治療方法進行靶向治療或姑息治療。培美曲塞是一種新的多靶點抗葉酸藥物，現(xiàn)已應(yīng)用于晚期小細胞肺癌的治療，通過干擾葉酸代謝在細胞復(fù)制中發(fā)揮抗腫瘤作用。阿帕替尼是一種抑制血管內(nèi)皮生長因子受體分子的新藥，它也可通過限制血管內(nèi)皮生長因子受體分子的活化在腫瘤細胞中起信號傳導(dǎo)作用。臨床上，這種藥物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于晚期胃癌的治療，在肺癌、食管癌等疾病的研究中發(fā)揮了重要作用。本文觀察應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1-12月襄州區(qū)人民醫(yī)院收治的老年晚期非鱗非小細胞肺癌患者50例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組，每組25例。聯(lián)合組男14例，女11例；年齡62～79(65.21±2.25)歲；體質(zhì)量41～81(62.34±11.67)kg；其中腺癌23例、大細胞癌2例。對照組男15例，女10例；年齡61～78(65.45±2.67)歲；體質(zhì)量41～84(62.56±11.26)kg；其中腺癌23例、大細胞癌2例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者家屬均知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)老年晚期非鱗非小細胞肺癌患者；(2)有可測量客觀病灶；(3)年齡≥60歲；(4)卡氏評分>65分，預(yù)計生存期>3個月。排除標準：(1)嚴重心、腎功能衰竭患者；(2)凝血功能障礙、有出血傾向患者；(3)合并其他惡性腫瘤患者；(4)嚴重心腦血管并發(fā)癥、化療方案禁忌者。

1.3 治療方法 對照組使用注射用培美曲塞二鈉(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20090135)500 mg/m2靜脈滴注，第1天，21 d為1個周期。聯(lián)合用藥組在對照組基礎(chǔ)上給予甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20140103)250 mg/d口服，每天1次，第1～21天。21 d為1個周期。2組均治療3個周期。

2組均在用藥前1周開始口服葉酸片(常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準字H32023302)0.4 mg/d，直至最后一次培美曲塞用藥后21 d。從化療前1周給予維生素B12注射液(國藥集團容生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H41020634)每次1 mg肌肉注射，3個周期用藥1次。在化療前1 d和化療第1、2天均給予地塞米松片(廣東華南藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H44024469)3.75 mg口服，每天2次。

1.4 觀察指標 比較2組患者治療前后T 淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+)水平，近期總緩解率和完全緩解率，不良反應(yīng)發(fā)生率及中位無進展生存期。

1.5 療效評定標準[1]判斷療效的標準是根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的評價標準：(1)完全緩解：晚期非鱗非小細胞肺癌病灶完全消失；(2)部分緩解：晚期非鱗非小細胞肺癌病灶體積縮小≥50%；(3)穩(wěn)定：晚期非鱗非小細胞肺癌病灶體積縮小<50%；(4)進展：晚期非鱗非小細胞肺癌病灶體積增加?？偩徑饴?完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。

2 結(jié) 果

2.1 CD3+、CD4+水平比較 治療前，2組患者CD3+、CD4+水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個周期后，2組CD3+、CD4+水平均較治療前升高，且聯(lián)合組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后CD3+、CD4+水平比較

2.2 近期總緩解率、完全緩解率比較 治療3個周期，聯(lián)合組總緩解率為88.00%高于對照組的60.00%，完全緩解率為36.00%高于對照組的8.00%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.094，P=0.024；χ2=5.711，P=0.017)。見表2。

表2 2組患者近期治療效果比較 [例(%)]

2.3 不良反應(yīng)比較 2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率均為44.00%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.4 中位無進展生存期比較 聯(lián)合組中位無進展生存期為(5.16±1.41)個月，長于對照組的(3.16±0.51)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.669，P=0.000)。

3 討 論

隨著現(xiàn)代工業(yè)的迅速發(fā)展，大氣污染日益嚴重，肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢。早期肺癌通常很難發(fā)現(xiàn)。當大部分患者發(fā)現(xiàn)有肺癌時，外科手術(shù)、藥物及化療是晚期非小細胞肺癌的主要治療方法。腫瘤患者年齡越大，機體的適應(yīng)能力越弱，組織器官退行性病變的程度也就越大。因此，選擇一種低毒性、高效率的方法至關(guān)重要。

肺癌在我國發(fā)病率較高。其中多數(shù)患者為非小細胞肺癌。晚期非小細胞肺癌一旦確診，必須行手術(shù)、化療或生物制劑等輔助治療，以改善其臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。但是，當上述治療無效時，臨床上通常采用姑息性或靶向性藥物治療[2]。

臨床上，多數(shù)肺癌患者處于中晚期，且確診患者多為晚期非鱗狀非小細胞肺癌，晚期失去手術(shù)治療指征。綜合療法，如化療、放療等，一般用于延長患者生存周期，提高生存率。臨床上鉑類、紫杉醇類常用于治療藥物，但其不良反應(yīng)嚴重，影響患者的耐受性和治療依從性[3]。

培美曲塞是一種新型的抗葉酸及代謝藥物，二氫葉酸還原酶、甘氨酸轉(zhuǎn)氨酶、胸苷酸合成酶的活性均被抑制，其抑制細胞復(fù)制的有效方法是阻斷或減少核苷酸的生物合成，從而有效地抑制腫瘤生長。根據(jù)有關(guān)研究表明，培美曲塞骨髓抑制作用較其他化療藥物明顯減弱，耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。培美曲塞能引起核苷酸合成及葉酸代謝的異常，破壞葉酸的正常代謝，有效抑制腫瘤生長。白細胞減少癥、骨髓抑制癥、惡心嘔吐、肝腎功能異常是培美曲塞的主要并發(fā)癥與不良反應(yīng)。地塞米松在臨床上常用于預(yù)防皮疹，而維生素B12和葉酸可降低骨髓抑制率。通常在對癥支持治療后，患者的癥狀會得到改善[4-5]。

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要形態(tài)基礎(chǔ)，也是不可或缺的一個環(huán)節(jié)。阿帕替尼是目前臨床主要的靶向藥物。既有抗腫瘤的作用，又有抗血管新生的作用，同時又與其自身的機制密切相關(guān)。阿帕替尼治療血管內(nèi)皮生長因子受體2的ATP結(jié)合位點受到限制，該位點會干擾腫瘤組織下游信號和血管新生。根據(jù)有關(guān)文獻報道，生物免疫療法在臨床上被廣泛應(yīng)用于非小細胞肺癌的治療，不僅可以提高臨床療效，而且可有效延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量[6-7]。舒尼替尼、索拉非尼等抗血管生成藥物與阿帕替尼靶向藥物相比，其療效較差。因此，為了提高療效，控制病情，臨床上使用阿帕替尼。阿帕替尼是我國自主研制的一種小分子抗血管生成靶向藥物，該藥物作用機制是VEGFR-2和ATP在細胞內(nèi)高度選擇性地結(jié)合位點，阻斷下游信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織血管生成。在患者體內(nèi)，阿帕替尼能顯著抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2的表達，且不會抑制其他途徑，該藥對血管新生的抑制作用有較高的準確性。相關(guān)研究表明，阿帕替尼片口服后能迅速被患者吸收，血漿中原型藥物濃度升高，峰值平均為1.8～2.3 h，消除率緩慢，消除半衰期最長為9.4 h。因此，阿帕替尼聯(lián)合可逆 ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的多藥耐藥機制[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，治療3個周期后，2組CD3+、CD4+水平均較治療前升高，且聯(lián)合組高于對照組；治療3個周期，聯(lián)合組總緩解率為88.00%高于對照組的60.00%，完全緩解率為36.00%高于對照組的8.00%；2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率均為44.00%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合組中位無進展生存期為(5.16±1.41)個月，長于對照組的(3.16±0.51)個月。大多數(shù)肺癌是非小細胞肺癌，其病理分型較慢，且在腫瘤擴散轉(zhuǎn)移過程中，易被患者忽略。當患者處于中晚期時，一旦發(fā)現(xiàn)有咳嗽、痰中帶血、體質(zhì)量下降等癥狀，而且隨著病程的延長，病情會進一步惡化。培美曲塞通過抑制機體內(nèi)的葉酸代謝，影響腫瘤細胞核酸的合成，從而發(fā)揮較好的抗腫瘤作用[10-11]。但是單用效果不佳，容易導(dǎo)致癌細胞的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。阿帕替尼是一種新型的胃癌藥物，它是VEGFR-2的一部分，主要作用是與細胞內(nèi)酪氨酸激酶 ATP結(jié)合，阻斷其VEGF信號通路，抑制磷酸化，逐漸減弱血管生成因子的信號，從而抑制腫瘤生長。阿帕替尼可有效抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和形成[12-13]。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床療效確切，可進一步改善患者的免疫功能，延長患者的中位無進展生存期，值得推廣應(yīng)用。