穿心蓮內(nèi)酯理化性質(zhì)及其制劑研究進(jìn)展

張劉紅 王長(zhǎng)虹

摘 要 穿心蓮內(nèi)酯具有抗菌、抗炎、抗病毒、保肝、降血糖、抗腫瘤、抗老年癡呆等活性，但水溶性差、生物利用度低限制了其藥理作用的發(fā)揮。本文概要介紹穿心蓮內(nèi)酯的理化性質(zhì)，包括溶解度、油水分配系數(shù)和體內(nèi)外穩(wěn)定性等，以及其制劑的研究進(jìn)展，為相關(guān)領(lǐng)域研究人員提供參考。

關(guān)鍵詞 穿心蓮內(nèi)酯 理化性質(zhì) 制劑

中圖分類號(hào)：R944； R286 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）01-0019-13

*基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)資助項(xiàng)目（2018YFC1707303）

Research progress on the physicochemical properties and preparation of andrographolide*

ZHANG Liuhong**， WANG Changhong***

（Institute of Chinese Materia Medica， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine； the MOE Key Laboratory for Standardization of Chinese Medicines； Shanghai Key Laboratory of Compound Chinese Medicines； Shanghai R&D Centre for Standardization of Chinese Medicines， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT A variety of pharmacological activities of andrographolide have been found， such as antibacterial， antiinflammatory， anti-virus， liver-protective effects， hypoglycemic effect， anti-tumor， anti-dementia. However， poor water solubility and low bioavailability limit its pharmacological effects. The physicochemical properties of andrographolide are summarized in this paper， including solubility， oil-water partition coefficient and the stability in vitro and in vivo. In addition， the research progress in the preparation of andrographolide is also introduced to provide references for researchers working in the related field.

KEy WORDS andrographolide； physicochemical properties； preparations

穿心蓮內(nèi)酯（andrographolide）是爵床科植物穿心蓮的主要活性成分之一，具有清熱解毒、消炎止痛之功效，臨床上主要用于治療細(xì)菌性和病毒性上呼吸道感染、痢疾等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，穿心蓮內(nèi)酯除具有抗炎作用[1]外，還具有降血糖[2]、抗老年癡呆[3]、抗菌[4]、保肝[5]、抗腫瘤[6-7]、抗病毒[8]等活性。但是，穿心蓮內(nèi)酯的水溶性差、生物利用度低，臨床應(yīng)用受到相當(dāng)?shù)南拗?。本文概要介紹穿心蓮內(nèi)酯的理化性質(zhì)及其制劑的研究進(jìn)展，為相關(guān)領(lǐng)域研究人員提供參考。

1 穿心蓮內(nèi)酯的理化性質(zhì)

1.1 溶解度

藥物的體內(nèi)吸收受其溶解度的影響較大，而影響溶解度的關(guān)鍵因素主要包括溫度、溶劑極性和藥物本身的性質(zhì)等。龍凱花等[9]和陳伶俐等[10]分別考察了穿心蓮內(nèi)酯在不同溶劑中的溶解度。穿心蓮內(nèi)酯為脂溶性藥物，在水相中的溶解度非常低。此外，陳伶俐等[10]還測(cè)定了穿心蓮內(nèi)酯在不同pH緩沖液中的溶解度，發(fā)現(xiàn)其在pH 1.0 ～ 7.6緩沖液中的溶解度無顯著差異，且均較低，約為47 μg/ml。穿心蓮內(nèi)酯的溶解度受溫度影響明顯，隨溫度升高而增高，45 ℃時(shí)的溶解度約為22 ℃時(shí)的2倍。彭偉文等[11]的研究顯示，無論是在有機(jī)相還是在水相中，穿心蓮內(nèi)酯在4 ～ 128 μmol/L摩爾濃度范圍內(nèi)均可溶解。

穿心蓮內(nèi)酯的水溶性差，致使其體內(nèi)生物利用度低，臨床應(yīng)用受到相當(dāng)?shù)南拗?。因此，如何提高穿心蓮?nèi)酯的溶解度成為相關(guān)研究的熱點(diǎn)。從藥劑學(xué)角度看，提高藥物溶解度的方法很多，如加用增溶劑、助溶劑或潛溶劑，減小藥物粒徑，制成鹽等。β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-β-環(huán)糊精均對(duì)穿心蓮內(nèi)酯有增溶作用[12-15]。此外，為了改善穿心蓮內(nèi)酯的水溶性，也可對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，但此可能會(huì)影響穿心蓮內(nèi)酯原有的藥理活性。例如，亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯就是利用亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉與穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中由△12和γ-內(nèi)酯環(huán)中的羰基形成的共軛雙鍵發(fā)生親核加成反應(yīng)后生成的有很好水溶性的鹽類藥物，其為蓮必治注射液的活性成分，主要用于治療細(xì)菌性的痢疾、肺炎和急性扁桃體炎等，功效與穿心蓮內(nèi)酯基本相當(dāng)[16]。

1.2 油水分配系數(shù)

油水分配系數(shù)是指化合物在正辛醇（油相）和水中分配系數(shù)的比值。一般認(rèn)為，油水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值較小的化合物的體內(nèi)吸收較差，其值>1的化合物的體內(nèi)吸收較好[17]。因此，測(cè)定穿心蓮內(nèi)酯的油水分配系數(shù)有助于預(yù)測(cè)其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)[18]。穿心蓮內(nèi)酯的油水分配系數(shù)為35.64±0.30，油水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值為1.55±0.004，說明該藥物的脂溶性較高，具有較好的生物膜滲透性[9]。

1.3 穩(wěn)定性

原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力；穩(wěn)定性研究則是指用來觀察原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照度等）影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律的系列試驗(yàn)，其數(shù)據(jù)可為藥物制劑的處方、生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和有效期或復(fù)檢期的確定提供支持性信息。

1.3.1 加速穩(wěn)定性研究

加速穩(wěn)定性研究旨在通過加快藥物的化學(xué)或物理變化來考察藥物的穩(wěn)定性，為藥物制劑的處方、包裝、運(yùn)輸和貯存條件的確定提供必要的信息。Lomlim等[19]考察了晶體和粉末狀穿心蓮內(nèi)酯在45、60和70 ℃下的穩(wěn)定性，并研究了其降解規(guī)律。結(jié)果顯示，穿心蓮內(nèi)酯晶體在70 ℃、相對(duì)濕度75%環(huán)境中放置3個(gè)月的穩(wěn)定性良好，而穿心蓮內(nèi)酯無定形粉末在相同條件下卻會(huì)快速發(fā)生降解，降解過程符合二級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，最主要的降解產(chǎn)物為14-脫氧-11， 12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯。Plubrukarn等[20]的研究也得到了相似的結(jié)果。他們考察了穿心蓮藥材粉末中穿心蓮內(nèi)酯在45、60和70 ℃下的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其降解過程符合二級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，且根據(jù)阿累尼烏斯公式推算出穿心蓮內(nèi)酯在25 ℃下的降解速率為6.58×10-6/d。研究還發(fā)現(xiàn)，溶液中穿心蓮內(nèi)酯降解為脫水穿心蓮內(nèi)酯的速率隨受熱溫度升高和時(shí)間延長(zhǎng)而明顯加快，100 ℃下的半衰期為9.61 d。胡向青等[21]對(duì)固態(tài)和溶液中的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行了系統(tǒng)的加速穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn)固態(tài)穿心蓮內(nèi)酯在任何加速條件下均穩(wěn)定，而溶液中的穿心蓮內(nèi)酯除在強(qiáng)氧化和pH 3 ～ 5條件下較為穩(wěn)定外，其他條件下均不穩(wěn)定。其他研究亦表明，穿心蓮內(nèi)酯在pH 3 ～ 5環(huán)境中的穩(wěn)定性良好[22]，但在強(qiáng)堿性（pH>10）條件下會(huì)立即發(fā)生降解[11]。上述研究結(jié)果均提示，在含穿心蓮內(nèi)酯制劑生產(chǎn)過程中應(yīng)縮短高溫處理時(shí)間。

1.3.2 在有機(jī)溶劑中的穩(wěn)定性研究

研究穿心蓮內(nèi)酯在不同溶劑中的穩(wěn)定性，能為篩選合適的提取工藝、優(yōu)化制劑生產(chǎn)工藝和建立藥品分析方法提供依據(jù)。于波濤等[22]于70 ℃下比較了穿心蓮內(nèi)酯在甲醇、乙醇和氯仿中5 h內(nèi)的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其在氯仿中較為穩(wěn)定，而在質(zhì)子性溶劑中的穩(wěn)定性較差。邵艷華等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯類成分在乙醇和85%乙醇中穩(wěn)定，在甲醇中不穩(wěn)定，在甲醇-水中降解明顯，提示在其分析過程中應(yīng)慎重選擇溶劑，且含穿心蓮內(nèi)酯類成分溶液不宜長(zhǎng)時(shí)間放置。

1.3.3 在生物樣品中的穩(wěn)定性研究

研究穿心蓮內(nèi)酯在生物樣品中的穩(wěn)定性，能為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、樣品處理和結(jié)果分析提供參考。于波濤等[22]研究了穿心蓮內(nèi)酯在小鼠血漿、肝勻漿、肺勻漿和小牛血清中30 min內(nèi)的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性自高到低依次為在小牛血清中>在小鼠肺勻漿中>在小鼠血漿中>在小鼠肝勻漿中。小鼠肝勻漿中的藥物代謝酶表達(dá)水平較高，穿心蓮內(nèi)酯在其中的穩(wěn)定性差可能與此有關(guān)。Ye等[24]采用在體腸灌流方法研究了穿心蓮內(nèi)酯在十二指腸、空腸、回腸和盲腸內(nèi)的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯在不同腸段灌流液中1 h內(nèi)的轉(zhuǎn)化率排序?yàn)樵谑改c中（70%）>在空腸中（30%）>在結(jié)腸或回腸中（均為10%），提示十二指腸內(nèi)的消化酶和微生物易使藥物降解。Yang等[25]采用相同方法進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果也顯示穿心蓮內(nèi)酯在十二指腸中的穩(wěn)定性最差，2 h時(shí)內(nèi)降解86.4%，在空腸中降解15.9%，在結(jié)腸中降解9.8%，在回腸中無降解。研究者還將十二指腸灌流液加熱至沸并維持30 min以使消化酶失活，然后再考察穿心蓮內(nèi)酯在其中的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，十二指腸灌流液中的消化酶等并不參與穿心蓮內(nèi)酯的降解過程，其不穩(wěn)定的原因尚不清楚。穿心蓮內(nèi)酯在十二指腸大幅降解是導(dǎo)致其生物利用度差的可能原因。

2 穿心蓮內(nèi)酯制劑的研究進(jìn)展

目前，穿心蓮內(nèi)酯的臨床應(yīng)用僅限于抗炎和殺菌，抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤以及抗心肌缺血、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用的應(yīng)用尚停留在研究階段，主要原因在于其生物利用度極低，僅為0.98%[25]。導(dǎo)致穿心蓮內(nèi)酯生物利用度低的原因有3點(diǎn)：溶解度差；體內(nèi)穩(wěn)定性差；P-糖蛋白外排。因此，要提高穿心蓮內(nèi)酯的臨床應(yīng)用范圍，首先應(yīng)提高其生物利用度。很多藥學(xué)研究者借助藥劑學(xué)手段，采用多種多樣的制劑技術(shù)，以期提高穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度、擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍，現(xiàn)已取得一些進(jìn)展。

2.1 包合物

包合物是指一種分子（客分子）被全部或部分包合于另一種分子（主分子）的空穴內(nèi)而形成的特殊絡(luò)合物。王瑜真等[26]分別采用pH調(diào)節(jié)法、水包合法和手工研磨法制備穿心蓮內(nèi)酯β-環(huán)糊精包合物，并以其中穿心蓮內(nèi)酯含量、包合率和掩蓋氣味的程度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選出包合物制備的最佳方法為pH調(diào)節(jié)法。實(shí)驗(yàn)顯示，采用pH調(diào)節(jié)法制備的包合物在水中的溶解度是穿心蓮內(nèi)酯的5.7倍。除β-環(huán)糊精外，羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-β-環(huán)糊精也可用于制備穿心蓮內(nèi)酯包合物，以達(dá)到增溶目的[12-15]。郭秋實(shí)[27]設(shè)計(jì)、制備了穿心蓮內(nèi)酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，改善其水溶性，然后再以聚乙二醇2000修飾的脂質(zhì)體包載此包合物，既解決了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和載藥量問題，又具有脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)的靶向性和長(zhǎng)效特性，提高了穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度。Zhang等[28]制備了吸入用穿心蓮內(nèi)酯β-環(huán)糊精包合物，用于治療金黃色葡萄球菌引起的肺炎。該包合物的粒徑為2.03 μm，適合肺部給藥，可通過抑制腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等炎性細(xì)胞因子的分泌、阻斷核因子κB信號(hào)通路而產(chǎn)生抗炎和抑菌作用。

2.2 固體分散體

固體分散體是指藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物，可根據(jù)需要將其進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑或脂質(zhì)體等。

早在20世紀(jì)80年代，國(guó)內(nèi)研究者就曾采用固體分散法來提高穿心蓮內(nèi)酯片的溶出速率[29]。他們以聚乙二醇6000為載體制備固體分散體，然后以微晶纖維素為填充劑，采用粉末直接壓片法制備穿心蓮內(nèi)酯片，后者在溶出速率、溶解度和粒度等方面均優(yōu)于原穿心蓮內(nèi)酯片。秦凌浩等[30]采用熔融法制備穿心蓮內(nèi)酯的泊洛沙姆188固體分散體，并考察了其體外溶出特性和藥物在載體中的存在形態(tài)。結(jié)果顯示，穿心蓮內(nèi)酯以微晶形態(tài)高度分散于載體材料中；所制備的固體分散體能有效提高穿心蓮內(nèi)酯的溶出速率，15 min內(nèi)的藥物累積釋放量是穿心蓮內(nèi)酯的3.6倍。陳鳳珍等[31]比較了以泊洛沙姆188、羥丙甲纖維素和聚乙二醇6000這3種載體所制備的穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的體外溶出情況，發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆188固體分散體的體外溶出度最高。

除上述載體外，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮VA、聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K12等也可用來制備固體分散體。其中，穿心蓮內(nèi)酯的聚乙烯吡咯烷酮K30或聚乙烯吡咯烷酮K12固體分散體能顯著提高穿心蓮內(nèi)酯的體外溶出度，且其片劑的溶出度也顯著提高[32]。趙國(guó)巍等[33]采用溶劑蒸發(fā)法制備穿心蓮內(nèi)酯的聚乙二醇4000和聚乙二醇8000固體分散體，經(jīng)X射線衍射法分析發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯以無定形和部分晶體的形態(tài)存在于固體分散體中。研究者還比較了2種載體固體分散體的體外溶出特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)載藥量≤15%時(shí)，2種固體分散體的溶出速率基本一致；但當(dāng)載藥量≥20%時(shí)，聚乙二醇8000較聚乙二醇4000更能促進(jìn)穿心蓮內(nèi)酯的體外溶出。衷友泉等[34]以聚乙二醇8000為分散劑制備穿心蓮內(nèi)酯固體分散體，并考察了濕度對(duì)其穩(wěn)定性的影響。研究者將制備的固體分散體置于40 ℃和相對(duì)濕度分別為（55±5）%、（75±5）%和（95±5）%的環(huán)境中，然后分時(shí)檢測(cè)不同濕度條件下穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的理化性質(zhì)和溶出情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著相對(duì)濕度增大和貯存時(shí)間延長(zhǎng)，穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的熱穩(wěn)定性逐漸降低：在（95±5）%的高濕度條件下貯存30 d后，其溶出率明顯降低。此研究表明，相對(duì)濕度對(duì)穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的穩(wěn)定性有顯著影響。為保證穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的穩(wěn)定性，其應(yīng)貯存于40 ℃以下的低濕度環(huán)境中。Zhao等[35]以聚乙二醇或含有不同碳鏈的聚乙二醇為載體，分別采用噴霧干燥法和真空干燥法制備穿心蓮內(nèi)酯固體分散體。結(jié)果顯示，當(dāng)載體相同而制備方法不同時(shí)，所得固體分散體的熔融溫度、表面形貌、結(jié)晶度和溶解度均存在顯著差異。當(dāng)載體不同時(shí)，如均采用噴霧干燥法制備固體分散體，它們的熔融溫度、表面形貌、結(jié)晶度和溶解度無顯著差異；如均采用真空干燥法制備固體分散體，則它們的性質(zhì)存在顯著差異，其中溶解度隨載體親脂性增加而增高，熱穩(wěn)定性也提高，但熔融溫度和結(jié)晶度下降。

在傳統(tǒng)的固體分散體制備技術(shù)基礎(chǔ)上，Ma等[36]采用均質(zhì)-噴霧干燥聯(lián)用法制備了穿心蓮內(nèi)酯的納米晶體固體分散體，后者具有高載藥量、高溶出率和高生物利用度等特性，主要所用分散劑是羥丙甲纖維素，輔助分散劑有2類：一類是水溶性輔助分散劑甘露醇和乳糖；另一類是超級(jí)崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉等。由于羥丙甲纖維素的潤(rùn)濕性良好，使得所制備的固體分散體中的藥物能夠快速溶出。甘露醇和乳糖不能完全阻止穿心蓮內(nèi)酯納米晶體在噴霧干燥過程中發(fā)生聚集，而加用超級(jí)崩解劑作為輔助分散劑后可使所制備的固體分散體具有更好的分散和溶出特性。在所有的固體分散體處方中，由15%羥丙甲纖維素、10%乳糖和15%羧甲基淀粉鈉所制備的固體分散體的載藥量達(dá)到（67.83±1.26）%。與相同處方制備的納米晶體混懸液相比，固體分散體的溶出速率幾乎相同，口服生物利用度也相當(dāng)；而與穿心蓮內(nèi)酯混懸液相比，固體分散體的口服生物利用度是其的4.73倍。

雖然制成常規(guī)的固體分散體即能顯著改善穿心蓮內(nèi)酯的體外溶出度，但水溶性載體對(duì)這種難溶性藥物的增溶效果仍是有限的。因此，Heo等[37]通過在固體分散體載體中加入自乳化輔料來制備自乳化固體分散體，由此進(jìn)一步提高固體分散體對(duì)難溶性藥物的增溶能力。陳伶俐等[38]將大豆油和吐溫80加至聚乙二醇6000中，然后采用均勻設(shè)計(jì)法制備穿心蓮內(nèi)酯自乳化固體分散體。他們的研究顯示，當(dāng)此自乳化固體分散體中吐溫80、大豆油、聚乙二醇6000和穿心蓮內(nèi)酯的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為18%、10.8%、61.2%和10%時(shí)，穿心蓮內(nèi)酯的體外溶出度顯著提高。隨著藥劑學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，新的固體分散體制備方法也相繼應(yīng)運(yùn)而生。與傳統(tǒng)的固體分散體制備方法相比，采用超臨界流體技術(shù)制備的固體分散體的純度高且無溶劑殘留，不僅具有提高藥物溶出度和生物利用度的潛能，而且制備工藝綠色環(huán)保、無污染[39-41]。單冬媛等[42]采用超臨界流體技術(shù)，以聚乙烯吡咯烷酮K30為載體制備了穿心蓮內(nèi)酯固體分散體，后者90 min內(nèi)的體外累積溶出度達(dá)85.49%。

2.3 磷脂復(fù)合物

藥物磷脂復(fù)合物是指藥物與磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩(wěn)定的復(fù)合物，其可改變藥物的理化性質(zhì)、改善藥物的溶解性能、提高藥物的胃腸道吸收率，從而提高藥物的生物利用度。

余鳳瑋等[43]采用溶劑法，選用蛋黃卵磷脂為載體制備穿心蓮內(nèi)酯磷脂復(fù)合物，并通過研究反應(yīng)的溶劑、時(shí)間、溫度和藥物的質(zhì)量濃度等工藝因素對(duì)磷脂復(fù)合物制備的復(fù)合率的影響，結(jié)合正交試驗(yàn)優(yōu)化了磷脂復(fù)合物的處方和制備工藝。此外，還比較了穿心蓮內(nèi)酯和穿心蓮內(nèi)酯磷脂復(fù)合物在水、大豆油和丙二醇單月桂酸甘油酯中的溶解性能。研究發(fā)現(xiàn)，與穿心蓮內(nèi)酯相比，穿心蓮內(nèi)酯磷脂復(fù)合物在相同量溶解介質(zhì)中的溶解度有顯著改善，其中在水中提高了近3倍，在大豆油中提高了近8倍，在丙二醇單月桂酸甘油酯中提高了近6倍，表明磷脂復(fù)合物可顯著提高穿心蓮內(nèi)酯的溶解性能，為后期穿心蓮內(nèi)酯相關(guān)制劑的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

2.4 緩釋和速釋制劑

2.4.1 緩釋制劑

緩釋制劑是指在體內(nèi)能較長(zhǎng)時(shí)間地持續(xù)釋放藥物、以產(chǎn)生長(zhǎng)效作用的藥物制劑。

尹幫龍[44]采用單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)方法，以羥丙甲纖維素為骨架材料，乳糖、淀粉為填充劑，聚乙烯吡咯烷酮為致孔劑，制備穿心蓮總內(nèi)酯緩釋片并篩選出其最佳處方，然后采用轉(zhuǎn)籃法考察了此緩釋片的釋放度，分析顯示其質(zhì)量穩(wěn)定、可控。研究者還通過對(duì)不同處方緩釋片的溶蝕、釋藥過程和釋藥動(dòng)力學(xué)方程進(jìn)行研究，闡明了該緩釋片的釋藥機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)羥丙甲纖維素的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)在15%以下時(shí)，緩釋片呈現(xiàn)擴(kuò)散與溶蝕協(xié)同的釋藥機(jī)制；而當(dāng)羥丙甲纖維素的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)在15%以上時(shí)，緩釋片的釋藥機(jī)制主要表現(xiàn)為溶蝕。不過，研究者僅考察了緩釋片的體外溶出情況，尚未對(duì)其體內(nèi)過程進(jìn)行進(jìn)一步的研究。李小芳等[45]以羥丙甲纖維素K15M為骨架材料、乳糖和淀粉為填充劑、聚乙烯吡咯烷酮為致孔劑制備穿心蓮總內(nèi)酯緩釋片，工藝簡(jiǎn)單、合理，藥物體外釋放符合零級(jí)模型，具有較理想的緩釋作用。

除緩釋片外，國(guó)內(nèi)還研究了穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸的釋藥特性。緩釋滴丸采用緩釋固體分散體技術(shù)并結(jié)合滴制法制備，具有提高藥物溶解度和控制藥物釋放的特性，能提高藥物的生物利用度，減少用藥次數(shù)和劑量等[46]。孟戎茜等[47]以硬脂酸為緩釋基質(zhì)、聚乙二醇6000為速釋基質(zhì)，采用熔融法制備穿心蓮內(nèi)酯緩釋滴丸。體外釋放度試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該緩釋滴丸2 h內(nèi)釋藥近20%，6 h內(nèi)釋藥約75%，即具有快速起效并維持一定時(shí)間的作用。楊小云等[48]以明膠為載體材料，采用乳化-交聯(lián)法制備穿心蓮內(nèi)酯微球，以期達(dá)到延緩藥物釋放、增強(qiáng)藥效的目的，但尚未考察該微球的釋藥特性。Jiang等[49]采用溶劑蒸發(fā)法，以聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-coglycolic acid）， PLGA]為載體材料制備穿心蓮內(nèi)酯微球，以達(dá)到藥物緩釋的目的。體外釋放度試驗(yàn)顯示，該微球在釋藥初期沒有突釋行為，可持續(xù)釋藥9 d，釋藥過程符合Korsmeyer-Peppas模型。此外，研究者還將該微球經(jīng)肌肉注入大鼠體內(nèi)，考察其體內(nèi)釋藥特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射1周多后，大鼠的血藥濃度仍維持在較高水平，且體內(nèi)外釋藥過程的相關(guān)性良好（R2=0.995 1），表明該微球具有延緩藥物釋放的作用。李春蘭等[50]采用乳化-交聯(lián)法制備穿心蓮內(nèi)酯明膠微球，平均載藥量為3.88%，包封率為23.23%。徐麗女等[51]通過物理共混結(jié)合真空冷凍干燥的方法制備載穿心蓮內(nèi)酯膠原緩釋支架，然后將經(jīng)分離、擴(kuò)增培養(yǎng)后的兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞接種于該支架上，再分別于常規(guī)培養(yǎng)液條件下培養(yǎng)3 d和白細(xì)胞介素-1β模擬的炎癥環(huán)境下培養(yǎng)7 d，考察該支架對(duì)軟骨細(xì)胞增殖及其表型的影響。結(jié)果表明，該支架（載藥量為0.44%）可抑制白細(xì)胞介素-1β模擬的炎癥環(huán)境下軟骨細(xì)胞內(nèi)不利于維持其表型的基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)利于維持其表型的基因的轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)炎癥環(huán)境下軟骨細(xì)胞維持其表型的能力，有望用于關(guān)節(jié)炎相關(guān)的軟骨損傷修復(fù)。

2.4.2 速釋制劑

速釋制劑泛指口服后可快速崩解或溶解的制劑，如速崩片、速溶片等，其既能直接吞服，也可先在水中崩解后再口服，是非常適合于兒童、老人和吞咽困難的患者使用的一種藥物劑型。

穿心蓮內(nèi)酯水溶性差，在普通片劑中的溶出速率和溶解度均低，生物利用度也低，而分散片遇水后能迅速崩解并均勻分散，有改善其溶出度的潛能。林素靜等[52]以羧甲基淀粉鈉為崩解劑、聚維酮為黏合劑、微晶纖維素為填充劑、乳糖為矯味劑、微粉硅膠為助流劑制備穿心蓮內(nèi)酯分散片，后者在1 min內(nèi)即可完全分散，在45 min時(shí)累積溶出度達(dá)90%以上，溶出速率顯著優(yōu)于普通片劑。不過，該分散片在高濕度條件下吸潮明顯，會(huì)影響其分散性能，故貯存過程中應(yīng)注意控制環(huán)境的濕度。陳美儀等[53]以泊洛沙姆188為載體，先制備穿心蓮內(nèi)酯固體分散體，然后通過粉末直接壓片法制成穿心蓮內(nèi)酯速釋片，以期改善藥物的口感并提高其體外溶出度。結(jié)果顯示，與普通片劑相比，該速釋片的崩解時(shí)限和體外溶出度均有所改善，但其速釋效果不太明顯，可考慮加入一定量的崩解劑。

2.5 納米給藥系統(tǒng)

2.5.1 納米粒

納米粒的粒徑一般被界定在1 ～ 1 000 nm，其制劑包括聚合物納米囊、納米球、藥質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、納米乳和聚合物膠束等新型釋藥系統(tǒng)。采用適宜的納米粒制備技術(shù)可使藥物顆粒粒徑降至納米級(jí)別，從而增加藥物的總比表面積，藥物的溶出速率隨之加快。林君紅[54]和呂潔瓊等[55]分別將穿心蓮內(nèi)酯裝載于介孔二氧化硅納米粒上，利用介孔材料高比表面積等優(yōu)點(diǎn)，增大藥物溶出面、提高藥物溶出速率及其程度，進(jìn)而提高藥物的口服生物利用度。Yang等[25]和盛歡歡[56]分別以山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂為載體材料制備穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒，并采用單因素和星點(diǎn)設(shè)計(jì)的方法篩選出最佳制備工藝和處方。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，與穿心蓮內(nèi)酯混懸液相比，穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒的生物利用度最高提高了1.41倍。Asprea等[57]基于天然大豆卵磷脂脂質(zhì)體制備出穩(wěn)定性好、分散性好和具有高細(xì)胞滲透性的穿心蓮內(nèi)酯螺旋納米粒，以期解決穿心蓮內(nèi)酯水溶性差、在堿性環(huán)境和胃腸道內(nèi)穩(wěn)定性差等問題。他們比較了磷脂酰膽堿與磷脂酰絲氨酸對(duì)螺旋納米粒制備的影響，發(fā)現(xiàn)由磷脂酰膽堿制備的螺旋納米粒的穩(wěn)定性更好，納米粒粒徑更均一，藥物包封率達(dá)71%，24 h內(nèi)在磷酸緩沖液中的累積釋放率為95%，且此納米粒能很好地被巨噬細(xì)胞攝取。張小飛等[58]基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念優(yōu)化穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒的處方及制備工藝，發(fā)現(xiàn)山崳酸甘油酯、大豆磷脂的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)和均質(zhì)壓力這3個(gè)因素對(duì)固體脂質(zhì)納米粒性能的影響較為顯著，然后通過Box-Behnken效應(yīng)面法優(yōu)化了其處方和制備工藝。Graverini等[59]以山崳酸甘油酯作為固體脂質(zhì)、聚氧乙烯硬脂酸酯作為表面活性劑，采用乳化-蒸發(fā)-固化法制備出類球形、粒徑分布為260 ～ 400 nm的穿心蓮內(nèi)酯固體脂質(zhì)納米粒，藥物包封率達(dá)92%。該固體脂質(zhì)納米粒的物理、化學(xué)和生物穩(wěn)定性均良好。體外人工膜滲透試驗(yàn)、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)腦實(shí)質(zhì)熒光納米監(jiān)測(cè)結(jié)果均表明，該固體脂質(zhì)納米粒可克服血腦屏障而實(shí)現(xiàn)腦部釋藥。

Chakraborty等[60]制備了穿心蓮內(nèi)酯PLGA納米粒，以評(píng)價(jià)其口服和肺部給藥對(duì)哮喘小鼠的治療作用。該P(yáng)LGA納米粒的載藥量為5.47%，其在pH 7.4的磷酸緩沖液和模擬肺液中均能緩慢釋藥。將該P(yáng)LGA納米粒給予小鼠后，小鼠肺泡灌洗液中的肥大細(xì)胞數(shù)量和白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-13、白細(xì)胞介素-5的水平均下降，血清免疫球蛋白E水平也下降。該P(yáng)LGA納米粒對(duì)核因子κB的抑制作用亦優(yōu)于穿心蓮內(nèi)酯原料藥。體內(nèi)藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，該P(yáng)LGA納米?？筛纳葡∈蟮陌Y狀，且肺部給藥的效果優(yōu)于口服給藥。Chen等[61]以PLGA為載體材料，采用靜電紡絲技術(shù)制備穿心蓮內(nèi)酯納米纖維膜，并觀察了其治療宮頸癌小鼠的作用。結(jié)果顯示，該納米纖維膜具有可生物降解性和緩釋作用，對(duì)宮頸癌有很好的治療效果。Jia等[62]則以載有穿心蓮內(nèi)酯的介孔二氧化硅制備PLGA納米纖維膜，使納米纖維膜的親水性增加，穿心蓮內(nèi)酯可從膜中緩慢釋放出來。體內(nèi)外研究顯示，該納米纖維膜可提高上皮細(xì)胞的黏附性、減輕炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)傷口創(chuàng)面的愈合。韓飛[63]制備了穿心蓮內(nèi)酯的仿生型納米釋藥系統(tǒng)，并觀察了其治療內(nèi)毒素血癥小鼠的效果。研究者先提取巨噬細(xì)胞膜，然后在靜電作用下使四氧化三鐵（Fe3O4）與之結(jié)合，通過脂質(zhì)體擠出儀擠出制備一種具有核-殼結(jié)構(gòu)的生物仿生型納米載體Fe3O4@巨噬細(xì)胞膜。穿心蓮內(nèi)酯負(fù)載于細(xì)胞膜的疏水層中，構(gòu)成Fe3O4@巨噬細(xì)胞膜@穿心蓮內(nèi)酯納米釋藥系統(tǒng)。該釋藥系統(tǒng)的納米粒粒徑為110 nm左右，ζ-電位為-18 mV，藥物包封率為84%，載藥量為7.2%。體外釋放度試驗(yàn)顯示，在脂多糖存在情況下，脂多糖對(duì)該納米載藥系統(tǒng)中的細(xì)胞膜有插膜作用，從而使得藥物快速釋放出來。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，該納米載藥系統(tǒng)無細(xì)胞毒性，生物相容性良好。當(dāng)將該納米載藥系統(tǒng)給予內(nèi)毒素血癥小鼠后，小鼠體內(nèi)白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的水平下降，但丙二醛、超氧化物歧化酶的水平?jīng)]有變化。組織分布研究表明，該納米載藥系統(tǒng)在體內(nèi)主要富集于肝和肺部，可減輕肝和肺部組織的損傷，提高小鼠的存活率。

除借助載體改善難溶性藥物的口服吸收情況外，也可將此類藥物與表面活性劑和水等混合，然后直接粉碎制成納米混懸劑，后者以口服、注射等途徑給藥能提高藥物的生物利用度，特別適用于需大劑量用藥的難溶性藥物?？锥籟64]采用濕法研磨技術(shù)制備穿心蓮內(nèi)酯的納米混懸劑，經(jīng)肌肉注射后可產(chǎn)生長(zhǎng)效作用。大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)肌肉注入該納米混懸劑后，其在體內(nèi)呈緩慢釋藥現(xiàn)象，且相對(duì)生物利用度較口服穿心蓮片高12.56倍。納米混懸劑是利用表面活性劑的穩(wěn)定作用，將藥物顆粒分散在水中，再通過粉碎或者控制析晶技術(shù)形成的穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體，粒徑在200 ～ 500 nm間[65]。與脂質(zhì)體、聚合物納米粒和脂質(zhì)納米粒等相比，納米混懸劑的制備不需有機(jī)溶劑的參與，使得其穩(wěn)定性較好、潛在毒性降低[66-67]。因此，納米混懸劑較其他納米制劑更具有產(chǎn)業(yè)化價(jià)值。

目前，絕大多數(shù)研究都是通過改善穿心蓮內(nèi)酯的溶解度或穩(wěn)定性來提高其生物利用度的。而除上述兩種原因外，受胃腸道P-糖蛋白外排作用的影響，致使吸收減少，這也是穿心蓮內(nèi)酯生物利用度差的重要原因。Qiao等[68]針對(duì)這一現(xiàn)象，選用能抑制P-糖蛋白外排的非離子表面活性劑D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇1000酯（D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate， TPGS）作為穩(wěn)定劑制備穿心蓮內(nèi)酯的納米混懸劑，所得納米混懸劑的再分散指數(shù)為（113±1.14）%，納米粒粒徑為（244.6±3.0）nm。研究者采用單層Caco-2細(xì)胞模型來評(píng)價(jià)穿心蓮內(nèi)酯含TPGS納米混懸劑、不含TPGS納米混懸劑和原料藥的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力，結(jié)果表明含TPGS納米混懸劑的細(xì)胞膜滲透性顯著高于其他兩藥。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)試驗(yàn)顯示，與原料藥相比，含TPGS納米混懸劑的血藥濃度和藥時(shí)曲線下面積均顯著提高，抗炎效果也顯著提高。由此可見，在制劑處方中加入適量的P-糖蛋白外排抑制劑可有效提高穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度，從而提高其治療效果。Mondal等[69]制備了加用TPGS的穿心蓮內(nèi)酯PLGA納米粒，以考察該含TPGS納米粒對(duì)耐藥性利什曼病的治療效果。通過分析野生型利什曼原蟲的藥物選擇性指數(shù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇性指數(shù)值一致時(shí)，該含TPGS納米粒的用量?jī)H為穿心蓮內(nèi)酯原料藥的1/10，不含TPGS穿心蓮內(nèi)酯納米粒的1/3。熒光示蹤結(jié)果還顯示，該含TPGS納米粒在1 h內(nèi)就可被巨噬細(xì)胞全部吞噬。因此，該含TPGS納米粒具有改善耐藥性利什曼病治療效果的潛能。

與常規(guī)藥物劑型相比，納米給藥系統(tǒng)還有一個(gè)突出的優(yōu)點(diǎn)，即具有顯著的靶向性[70]。載藥納米粒作為異物可被巨噬細(xì)胞吞噬，由此到達(dá)與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)相關(guān)的肝、脾、肺、骨髓和淋巴等靶組織，或者到達(dá)有配基、抗體和酶底物的靶部位。Roy等[71]制備了穿心蓮內(nèi)酯的PLGA納米粒，以靶向被利什曼原蟲感染的巨噬細(xì)胞來治療利什曼病?？估猜x活性實(shí)驗(yàn)顯示，該納米粒的半數(shù)抑制摩爾濃度為34 μmol/L，而穿心蓮內(nèi)酯原料藥為160 μmol/L，說明該納米粒具有顯著的巨噬細(xì)胞靶向性，具有用于治療利什曼病等熱帶疾病的潛能。Das等[72]制備了載穿心蓮內(nèi)酯的金納米，以考察其對(duì)耐藥性內(nèi)臟利什曼病的治療效果。研究結(jié)果顯示，該金納米對(duì)野生型、耐葡萄糖酸銻鈉和耐巴龍霉素的利什曼原蟲均有很好的殺傷作用，半數(shù)抑制摩爾濃度分別為（19±1.7）、（55±7.3）和（41±6）mmol/L。與兩性霉素B相比，該金納米對(duì)巨噬細(xì)胞的毒性更低，提示其在治療耐藥性利什曼病上具有一定的潛能。唐濤等[73]以殼聚糖修飾的介孔二氧化硅制備穿心蓮內(nèi)酯納米粒。體外釋放度試驗(yàn)顯示，該納米粒釋藥呈pH響應(yīng)性：在pH 5.0的釋放條件下，8 d內(nèi)的累積釋藥量為53.3%；而在pH 7.4的環(huán)境下，相同時(shí)間內(nèi)的釋藥量?jī)H為23.4%。由于腫瘤組織的pH較低（pH 5.0 ～ 7.0）[74]，因此該納米?？赡芫哂心[瘤靶向作用。Guccione等[75]分別以人血清白蛋白和聚氰基丙烯酸乙酯制備穿心蓮內(nèi)酯納米粒，以研究其對(duì)血腦屏障的滲透性能。選用人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞hCMEC/D3建立體外血腦屏障模型進(jìn)行滲透實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯的人血清白蛋白納米粒和聚氰基丙烯酸乙酯納米粒的滲透性分別是穿心蓮內(nèi)酯原料藥的2和3.3倍。聚氰基丙烯酸乙酯納米粒滲透性更強(qiáng)的原因在于其能短暫性地?cái)_亂血腦屏障模型的完整性，而人血清白蛋白納米粒無此作用。Guo等[76]以泊洛沙姆188為非離子型穩(wěn)定劑、脫氧膽酸鈉和?；切苋パ跄懰徕c為離子型穩(wěn)定劑，采用濕法研磨技術(shù)制備穿心蓮內(nèi)酯納米粒，并以雄性Wistar大鼠為對(duì)象進(jìn)行了體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果顯示，經(jīng)對(duì)大鼠尾靜脈注射該納米粒后，15 min時(shí)血漿中的藥物即已消除。從組織分布情況看，肝臟中的藥物分布量在15 min時(shí)最高，且8 h內(nèi)均高于脾、肺中的分布量，說明該納米粒具有被動(dòng)肝靶向作用。Roy等[77]則以殼聚糖修飾的PLGA制備穿心蓮內(nèi)酯納米粒，以考察其緩解由四氯化碳誘導(dǎo)產(chǎn)生的小鼠肝毒性的效果。研究結(jié)果顯示，該納米粒的水溶性很好，可在肝臟滯留，通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞因子水平，顯著恢復(fù)肝功能。

2.5.2 微乳

微乳是指直徑為10 ～ 100 nm的乳滴分散在另一種液體介質(zhì)中形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液，其具有能增大難溶性藥物的溶解性、提高易水解藥物的穩(wěn)定性、產(chǎn)生緩釋和靶向作用等優(yōu)點(diǎn)，加之制備工藝簡(jiǎn)單、易于貯存，一直受到藥劑學(xué)工作者的關(guān)注。閆薈羽[78]為提高穿心蓮內(nèi)酯的溶解性和溶出速率、減少口服給藥的首過代謝、增強(qiáng)藥物療效，制備了穿心蓮內(nèi)酯微乳。研究顯示，制成微乳后，穿心蓮內(nèi)酯的溶解度提高了6.8倍；該微乳可在20 h內(nèi)持續(xù)、平穩(wěn)地釋藥。李海燕等[79]根據(jù)穿心蓮內(nèi)酯的脂溶性特性，選用肉豆蔻酸異丙酯為油相制備微乳，增溶效果明顯，供直腸黏膜給藥。Yen等[80]以α-生育酚、乙醇、樟腦醇等為材料，采用高壓均質(zhì)技術(shù)制備穿心蓮內(nèi)酯的納米乳，并以溶解度、乳滴直徑和黏度為指標(biāo)優(yōu)化制備工藝。以最優(yōu)工藝制備的納米乳的乳滴直徑為（122±11）nm，黏度為28 mPa·s。采用外翻腸囊法考察穿心蓮內(nèi)酯的納米乳、混懸液和乙醇溶液的十二指腸吸收情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)十二指腸對(duì)納米乳的總吸收量是混懸液的8.21倍，乙醇溶液的1.40倍。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，與穿心蓮內(nèi)酯混懸液相比，穿心蓮內(nèi)酯納米乳的口服生物利用度顯著更高，其相對(duì)生物利用度為594.3%。

由于自微乳化釋藥系統(tǒng)的乳滴直徑更小、油-水界面更大，故對(duì)那些因溶出度低而影響吸收的藥物，自微乳化釋藥系統(tǒng)能提高藥物吸收的速率和程度，提高藥物的生物利用度。朱雙燕等[81]經(jīng)優(yōu)化穿心蓮內(nèi)酯自微乳化制劑的處方，得到了澄清度高、物理穩(wěn)定性好的自微乳化制劑。劉丹霞等[82]和張煥濱[83]分別以單亞油酸甘油酯、吐溫20和二乙二醇單乙醚的質(zhì)量比為14.3︰39.7︰46.0的處方制備穿心蓮內(nèi)酯自微乳化制劑，后者自微乳化時(shí)間<20 s，乳滴的平均直徑為19.96 nm，ζ-電位為-9.76 mV，1 h內(nèi)的累積溶出度為94.6%（是市售穿心蓮內(nèi)酯滴丸的2.14倍）。張煥濱[83]還采用Caco-2細(xì)胞模型考察了所制備的穿心蓮內(nèi)酯自微乳化制劑的跨膜性能，發(fā)現(xiàn)該自微乳化制劑可促進(jìn)穿心蓮內(nèi)酯的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。李園園等[84]以中鏈甘油三酸酯、膏狀大豆卵磷脂和無水乙醇的質(zhì)量比為3︰2︰1的處方制備穿心蓮內(nèi)酯自微乳化制劑，后者質(zhì)量穩(wěn)定，顯著提高了穿心蓮內(nèi)酯的溶解度。自微乳化制劑還可被進(jìn)一步制成膠囊劑，既提高藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，又使得能方便地以精準(zhǔn)劑量用藥。體外溶出度試驗(yàn)表明，與穿心蓮內(nèi)酯片相比，穿心蓮內(nèi)酯自微乳化軟膠囊的體外溶出度顯著更高[85]。龍凱花等[86]采用Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化穿心蓮內(nèi)酯自微乳化制劑的處方，以提高穿心蓮內(nèi)酯的口服吸收率和溶解度。最終，處方被確定為以聚氧乙烯氫化蓖麻油為乳化劑、二乙二醇單乙醚為助乳化劑、油酸聚乙二醇甘油酯為油相，三者的質(zhì)量比為40︰59︰10。以此最優(yōu)處方制得的穿心蓮內(nèi)酯自微乳化制劑的乳滴直徑為（38.15±1.56）nm，分散系數(shù)為0.12±0.01，平衡溶解度為（5.97±0.02）mg/ml。

通常，制備自微乳化制劑時(shí)，為使藥物被包裹完全，會(huì)在其處方中加入大量的表面活性劑，但由此又會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)。因此，國(guó)外研究者對(duì)自微乳化制劑的處方進(jìn)行了改進(jìn)，即再加入促過飽和物質(zhì)，以促進(jìn)藥物過飽和溶解，從而降低表面活性劑的用量[87]。這種在處方中添加促過飽和物質(zhì)的自微乳化釋藥系統(tǒng)被稱為過飽和自微乳化釋藥系統(tǒng)，常用的促過飽和物質(zhì)有羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。嚴(yán)敏嘉[88]采用偽三元相圖法優(yōu)化穿心蓮內(nèi)酯的過飽和自微乳化制劑處方，所得優(yōu)化處方為油酸乙酯（油相）︰吐溫80（乳化劑）︰聚乙二醇400（助乳化劑）︰羥丙甲纖維素K4M（促過飽和物質(zhì)）=20︰35︰45︰1（質(zhì)量比）。在此基礎(chǔ)上，研究者還采用液固壓縮技術(shù)對(duì)過飽和自微乳化制劑進(jìn)行固化，并對(duì)固化工藝進(jìn)行了優(yōu)化。對(duì)最終所得過飽和自微乳化液固壓縮片按藥典中片劑的質(zhì)量要求進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明符合藥典中的相關(guān)規(guī)定。但穩(wěn)定性研究提示，該液固壓縮片應(yīng)貯存于低溫、干燥環(huán)境中。

2.5.3 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型小囊，包封的藥物可是脂溶性的，也可是水溶性的。脂質(zhì)體能選擇性地分布于某些組織和器官，增強(qiáng)藥物對(duì)淋巴系統(tǒng)的定向性，提高藥物在靶部位的血藥濃度或質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。于波濤等[89]制備了聚乙二醇修飾的肺靶向穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體，并對(duì)其進(jìn)行了體內(nèi)組織分布和靶向率的研究。穿心蓮內(nèi)酯水針劑在肝、脾、腎中分布較多，但該脂質(zhì)體凍干針劑在肝、脾、腎中的分布顯著減少，有利于減輕藥物對(duì)這些器官的毒副作用。該脂質(zhì)體凍干針劑對(duì)肺的以血藥濃度和在肺中的藥物量計(jì)的靶向效率分別為穿心蓮內(nèi)酯水針劑的86.56和48.54倍，顯示具有良好的肺靶向性。該脂質(zhì)體凍干針劑經(jīng)靜脈給藥后，脂質(zhì)體隨血液循環(huán)進(jìn)入肺中，其中大部分會(huì)被肺部的毛細(xì)血管機(jī)械性地截留而滯留于肺部。囊徑較小的微囊，則由于表面荷正電而易被肺部的靶細(xì)胞吸引，同時(shí)由于脂質(zhì)體表面被聚乙二醇修飾，可延長(zhǎng)脂質(zhì)體在血液循環(huán)中的時(shí)間，增加與肺部靶細(xì)胞結(jié)合的機(jī)會(huì)，從而達(dá)到肺靶向的目的。景恒翠等[90]研究了肺靶向穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體的制備方法并考察了其體外釋藥性質(zhì)。他們制得的脂質(zhì)體的平均囊徑為6.325 μm，包封率大于75%，脂質(zhì)體穩(wěn)定性好，體外釋放過程符合Higuchi方程。不過，該脂質(zhì)體是否具有被動(dòng)肺靶向性，研究者尚未進(jìn)行驗(yàn)證。

侯甲福等[91]以大豆卵磷脂、膽固醇、維生素E為載體材料，采用薄膜分散-超聲法制備穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體。他們制得的脂質(zhì)體的平均囊徑為625.8 nm，包封率為81.35%，滲透率為1.54%，為進(jìn)一步制備穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體氣霧劑奠定了基礎(chǔ)。Li等[92]將穿心蓮內(nèi)酯制成脂質(zhì)體干粉吸入劑，用于治療金黃色葡萄球菌引起的肺炎，并研究了其抗炎機(jī)制。該脂質(zhì)體干粉吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)直徑為4.87 μm，其中直徑在0.55 ～ 4.46 μm間的細(xì)粉占23.03%；而穿心蓮內(nèi)酯原料藥的空氣動(dòng)力學(xué)直徑為10.14 μm，其中直徑在0.55 ～ 4.46 μm間的細(xì)粉占8.37%。穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體干粉吸入劑更適合用于肺部給藥。研究者比較了該脂質(zhì)體干粉吸入劑與穿心蓮內(nèi)酯原料藥的體外抗金黃色葡萄球菌活性，但它們均未表現(xiàn)出有抗菌活性。研究者還以大鼠為對(duì)象，進(jìn)一步比較了穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體干粉吸入劑與穿心蓮內(nèi)酯原料藥的體內(nèi)抗菌活性，通過氣管噴入藥物來治療金黃色葡萄球菌引起的肺炎，結(jié)果顯示該脂質(zhì)體干粉吸入劑的抗炎作用是穿心蓮內(nèi)酯原料藥的10倍，且也高于青霉素。該脂質(zhì)體干粉吸入劑系經(jīng)降低腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1等炎性細(xì)胞因子的水平并抑制核因子κB抑制蛋白-α的磷酸化，進(jìn)而阻斷核因子κB信號(hào)通路的激活而產(chǎn)生抗炎作用的。劉芳[93]制備了辛夷油-穿心蓮內(nèi)酯脂質(zhì)體溫敏凝膠，用于鼻腔給藥治療變應(yīng)性鼻炎。該溫敏凝膠無明顯的鼻黏膜刺激性，且其在鼻腔的平均滯留時(shí)間亦較普通凝膠有所延長(zhǎng)。Kang等[94]將多柔比星和穿心蓮內(nèi)酯共載于脂質(zhì)體中，然后以細(xì)胞穿膜肽進(jìn)行表面修飾，評(píng)價(jià)其對(duì)乳腺癌及其轉(zhuǎn)移的治療和預(yù)防作用。研究結(jié)果表明，該雙藥脂質(zhì)體經(jīng)細(xì)胞穿膜肽修飾后，其在腫瘤部位的蓄積量增大，可阻止癌細(xì)胞往組織深層浸潤(rùn)并有效地抑制癌細(xì)胞向肺轉(zhuǎn)移。Piazzini等[95]制備了穿心蓮內(nèi)酯的隱形陽離子脂質(zhì)體，并分別使用吐溫80和二烷基二甲基溴化銨對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾，然后采用人工膜滲透試驗(yàn)和hCMEC/D3細(xì)胞模型評(píng)價(jià)兩種脂質(zhì)體的血腦屏障滲透性能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與穿心蓮內(nèi)酯原料藥相比，兩種脂質(zhì)體的血腦屏障滲透性均更高且滲透性相當(dāng)。

2.5.4 類脂質(zhì)囊泡

類脂質(zhì)囊泡是以各種非離子表面活性劑為載體材料、在水合介質(zhì)中通過自身閉合作用形成的雙分子層囊泡，其具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層膜，與細(xì)胞膜有高度親和性，可促進(jìn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物經(jīng)類脂質(zhì)囊泡包裹后，一方面，藥物的穩(wěn)定性提高，藥物可透過雙分子層膜向外擴(kuò)散，呈現(xiàn)緩慢釋放現(xiàn)象；另一方面，通過控制類脂質(zhì)囊泡的囊徑能改變藥物的體內(nèi)分布，使其在體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，增強(qiáng)藥物對(duì)肝、脾、肺和骨髓等組織的靶向性，達(dá)到增效減毒的效果，成為靶向給藥系統(tǒng)的良好載體。針對(duì)穿心蓮內(nèi)酯肝靶向性不明顯、穩(wěn)定性差等缺陷將其制成類脂質(zhì)囊泡，可使類脂質(zhì)囊泡富集于肝并在肝中緩慢釋藥，從而很好地發(fā)揮肝癌治療作用[96]。該穿心蓮內(nèi)酯類脂質(zhì)囊泡的肝靶向效率為3.66，而穿心蓮內(nèi)酯溶液為0.62。此外，與穿心蓮內(nèi)酯溶液相比，該類脂質(zhì)囊泡的體內(nèi)平均滯留時(shí)間也明顯延長(zhǎng)。研究者還考察了該類脂質(zhì)囊泡的體外抗肝癌細(xì)胞活性，結(jié)果表明其具有顯著的肝癌細(xì)胞抑制作用。

2.5.5 膠束

聚合物膠束是兩親性聚合物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。聚合物膠束的結(jié)構(gòu)與脂質(zhì)體類似，兩者的主要區(qū)別在于膠束外部雙層結(jié)構(gòu)由兩親性聚合物組成，膜的厚度更大，能減少內(nèi)部藥物的滲漏，更好地控制藥物的釋放。

姚海璐等[97]以聚乙二醇聚乳酸共聚物為載體材料，采用溶劑揮發(fā)法制備穿心蓮內(nèi)酯膠束，后者的水中溶解度是穿心蓮內(nèi)酯原料藥的2.06倍。Wu等[98]設(shè)計(jì)、制備了靶向主動(dòng)脈斑塊的穿心蓮內(nèi)酯膠束，以期通過同時(shí)降低活性氧水平和抑制炎癥反應(yīng)等來達(dá)到治療動(dòng)脈粥樣硬化的目的。他們選用聚乙二醇聚丙硫醚共聚物制備膠束，此共聚物具有活性氧響應(yīng)性。將制得的膠束經(jīng)尾靜脈注入大鼠體內(nèi)并到達(dá)病變部位后，共聚物便會(huì)在消耗活性氧的同時(shí)釋放出藥物，從而達(dá)到減少氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)的目的。研究達(dá)到了預(yù)期效果，為臨床治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了一種新的思路。

2.6 其他劑型

上述劑型是至今研究得較多的穿心蓮內(nèi)酯相關(guān)劑型，還有一些劑型的研究相對(duì)較少，但并不意味著沒有研究?jī)r(jià)值。趙朝偉[99]將穿心蓮內(nèi)酯制成栓劑，經(jīng)肛門給藥，藥物可通過直腸上的靜脈吸收入血，用于治療上呼吸道感染。將穿心蓮內(nèi)酯制成栓劑，能避過十二指腸，有利于藥物的穩(wěn)定和吸收，從而提高其生物利用度。但研究者尚未進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)，僅對(duì)該栓劑的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了探討。單春燕[100]以乳糖和微晶纖維素為填充劑、微粉硅膠為助流劑、甲基丙烯酸共聚物B型為包衣材料、鄰苯二甲酸二乙酯為增塑劑制備了穿心蓮內(nèi)酯的pH依賴型結(jié)腸靶向片。體外釋放度試驗(yàn)表明，該片劑釋藥具有良好的pH依賴性，有靶向結(jié)腸的潛能。陳美儀等[101]制備了穿心蓮內(nèi)酯和泊洛沙姆188共研磨物，后者在120 min內(nèi)的累積百分溶出率為95%，而穿心蓮內(nèi)酯原料藥不到40%。王小平等[102]則采用機(jī)械粉碎法制備穿心蓮內(nèi)酯-聚乙二醇6000復(fù)合粒子，以期通過減小藥物粒徑而提高其溶出率。與固體分散體技術(shù)相比，基于機(jī)械粉碎法的復(fù)合粒子制備技術(shù)僅需將原料藥和輔料粉碎、混合即可，不需其他工序且可減少輔料的用量，操作簡(jiǎn)便，適宜于產(chǎn)業(yè)化。機(jī)械粉碎法制備復(fù)合粒子的基本原理是：先將原料藥粉體通過機(jī)械粉碎成髙活性狀態(tài)、無定形態(tài)或髙能的亞穩(wěn)態(tài)超細(xì)粒子，使之表面自由能大大增加，再加入合適的介質(zhì)如輔料或其他藥物繼續(xù)粉碎，處于高能狀態(tài)的超細(xì)粒子便會(huì)自動(dòng)聚集吸附于較大粒子的表面，其表面自由能同時(shí)降低，直至整個(gè)體系回歸平衡的穩(wěn)定狀態(tài)，最終形成核殼型復(fù)合粒子，達(dá)到改善藥物粉體理化性質(zhì)的目的，如提高溶解性、防潮等[103]，為后期片劑、膠囊劑等制劑的制備奠定基礎(chǔ)。田佳明等[104]采用熱熔噴霧法制備穿心蓮內(nèi)酯細(xì)粉，發(fā)現(xiàn)能較好地掩蓋藥物的苦味，制成干混懸劑用于兒童患者可提高他們的服藥順應(yīng)性。研究者對(duì)該熱熔噴霧細(xì)粉的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明與穿心蓮內(nèi)酯原料藥相比，其半衰期延長(zhǎng)、最大血藥濃度降低、達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間推遲，但藥時(shí)曲線下面積、表觀分布容積和清除率沒有顯著變化。

3 小結(jié)

本文介紹了穿心蓮內(nèi)酯的理化性質(zhì)，包括溶解度、油水分配系數(shù)和穩(wěn)定性，它們均是穿心蓮內(nèi)酯制劑研發(fā)所需的基礎(chǔ)信息。本文還概述了至今為止有關(guān)穿心蓮內(nèi)酯各劑型的研究情況，包括包合物、固體分散體、磷脂復(fù)合物、納米粒、脂質(zhì)體和微乳等。研究這些穿心蓮內(nèi)酯制劑的主要目的是：改善溶解度、提高溶出度、增加藥物吸收、提高生物利用度，從而增強(qiáng)藥效；掩蓋藥物苦味，提高患者服藥順應(yīng)性；提高藥物穩(wěn)定性；制備肺、肝或結(jié)腸靶向藥物等。不過，大部分劑型都還停留在前期研究階段，距離工業(yè)化生產(chǎn)尚有很多問題需予解決，如新型材料的體內(nèi)安全性和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)、生產(chǎn)設(shè)備的可行性及成本、制備工藝的優(yōu)化等。因此，要使穿心蓮內(nèi)酯在臨床上得到最大程度的合理應(yīng)用，藥學(xué)工作者仍須繼續(xù)努力。

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