新型長(zhǎng)效胰島素Gla-300的研究與臨床應(yīng)用

杜云鵬，鄧俊剛， 謝英毅

(1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥劑科，廣西 桂林 541000；2. 貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院 藥劑科，廣西 貴港 537100)

·綜述·

新型長(zhǎng)效胰島素Gla-300的研究與臨床應(yīng)用

杜云鵬1，鄧俊剛1， 謝英毅2

(1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥劑科，廣西 桂林 541000；2. 貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院 藥劑科，廣西 貴港 537100)

隨著長(zhǎng)效胰島素的問(wèn)世，糖尿病的治療進(jìn)入新的時(shí)代。本文介紹了第二代長(zhǎng)效胰島素Gla-300的藥物動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)研究過(guò)程、臨床應(yīng)用狀況以及其市場(chǎng)前景，并與其他幾種新型長(zhǎng)效胰島素進(jìn)行了比較，為了解這一極具商業(yè)價(jià)值的新型長(zhǎng)效胰島素提供參考。

胰島素；Gla-300；糖鉗試驗(yàn)

胰島素治療在糖尿病的綜合管理中起到重要作用，是1型糖尿病藥物干預(yù)的主要手段，同時(shí)在2型糖尿病中，隨著疾病進(jìn)展，多數(shù)患者最終需要接受外源性胰島素治療。甘精胰島素 Gla-100已經(jīng)成為近些年來(lái)糖尿病治療的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，作為一種長(zhǎng)效胰島素，每天皮下注射1次就可以提供 24 小時(shí)胰島素的需要量，同時(shí)還有較好的療效和安全性。隨著科研進(jìn)一步發(fā)展，會(huì)不會(huì)有新型長(zhǎng)效胰島素替代 Gla-100 提供一種更為安全、有效的糖尿病治療方案？近期，科研人員針對(duì)新型甘精胰島素Gla- 300進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)研究以及 EDITION 臨床試驗(yàn)系列研究，發(fā)現(xiàn) Gla-300 具有更強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)。本文旨在通過(guò)介紹新型長(zhǎng)效胰島素的研究進(jìn)展，比較Gla-100和Gla-300的PK/PD差異，用藥風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，為長(zhǎng)效胰島素比選提供思路，更好地使用這類(lèi)新型胰島素藥物。

1 長(zhǎng)效胰島素研究進(jìn)展

傳統(tǒng)的魚(yú)精蛋白鋅胰島素(NPH)的商業(yè)化應(yīng)用始于1946年，并在此后臨床使用長(zhǎng)達(dá)60余年，隨著2000年后以甘精胰島素(Glargine)、地特胰島素(Detemir)為代表的長(zhǎng)效胰島素的出現(xiàn)，胰島素藥物的應(yīng)用進(jìn)入新的紀(jì)元[1-2]。長(zhǎng)效胰島素由于持久和穩(wěn)定的控糖效價(jià)，在臨床中越來(lái)越受到醫(yī)生的重視，所以認(rèn)識(shí)長(zhǎng)效胰島素的應(yīng)用范圍和適應(yīng)性以及條件尤為重要。首先長(zhǎng)效胰島素時(shí)相對(duì)于速效或中效胰島素而言，它發(fā)揮作用時(shí)間更為持久，一般可達(dá)到18～24小時(shí)；其次它的起效時(shí)間相對(duì)速效胰島素相對(duì)滯后；更重要的是它能維持各餐之間的血糖穩(wěn)定性[3]。

由賽諾菲公司生產(chǎn)的來(lái)得時(shí)(Lantus)是全球首個(gè)長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物，也是最為常見(jiàn)的一種長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物[4]。在1型糖尿病以及需要胰島素治療的2型糖尿病患者中，它可以與NPH合用以達(dá)到合理控制血糖的目的。一般晚上使用，在有效作用時(shí)間內(nèi)維持各餐間基礎(chǔ)血糖穩(wěn)定。在中性pH液中它的溶解度低；在酸性pH注射液中，可以完全溶解。注入皮下組織后，酸性溶液被中和，形成的沉積物可釋放少量甘精胰島素[5-8]。甘精胰島素與人胰島素極為相似，經(jīng)由胰島素受體而介導(dǎo)。其主要特點(diǎn)為調(diào)節(jié)糖代謝平緩，雖然它的起效時(shí)間比NPH以及速效胰島素都要慢，但甘精胰島素的作用時(shí)間長(zhǎng)、平穩(wěn)、無(wú)波動(dòng)[5-8]。

隨著治療糖尿病藥物和策略的不斷更新，在長(zhǎng)效胰島素市場(chǎng)上，賽諾菲公司一家獨(dú)大的局面隨著第二代長(zhǎng)效胰島素----德谷胰島素(Degludec)的出現(xiàn)而發(fā)生了改變，德谷胰島素是由諾和諾德公司研發(fā)的超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物，已經(jīng)在在歐洲、美國(guó)、日本等60余個(gè)國(guó)家獲得上市批準(zhǔn)[9]。它是在人胰島素分子的骨架上，去掉了B鏈30位的蘇氨酸，在B29位的賴(lài)氨酸上，通過(guò)一個(gè)L-γ-Glu連接子，與16碳的脂肪二酸側(cè)鏈相連。在鋅離子的作用下，德谷胰島素單體聚合成六聚體[10]。

第二代長(zhǎng)效胰島素與第一代長(zhǎng)效胰島素在藥理學(xué)上有一定的差異，第一代長(zhǎng)效胰島素的研發(fā)主要是通過(guò)改變胰島素分子的氨基酸結(jié)構(gòu)(如甘精胰島素、地特胰島素)等方法來(lái)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效的作用模式。而第二代長(zhǎng)效胰島素如GLA-300作用時(shí)間更長(zhǎng)更穩(wěn)定，體內(nèi)瞬時(shí)濃度極值低、耐受性較好，不良事件風(fēng)險(xiǎn)低，且由于血藥濃度均勻而藥效更加持久穩(wěn)定。兩項(xiàng)長(zhǎng)效胰島素Ⅲ期臨床比較研究的數(shù)據(jù)說(shuō)明了這兩代長(zhǎng)效胰島素在血糖控制效果和安全性方面的差異。

目前市場(chǎng)雖然出現(xiàn)了德谷胰島素這種第二代長(zhǎng)效胰島素，但是甘精胰島素制劑仍然是目前世界上最常用的處方長(zhǎng)效胰島素。市場(chǎng)上現(xiàn)有的兩種甘精胰島素制劑(Lantus和 Optisulin)均是賽諾菲公司的產(chǎn)品，它們于2000年6月份獲得了歐盟的批準(zhǔn)，藥品規(guī)格為100 U/ml。在Lantus最初的產(chǎn)品設(shè)計(jì)研發(fā)時(shí)，賽諾菲公司所定位的治療市場(chǎng)是能夠維持患者體內(nèi)24小時(shí)有效的胰島素水平，然而甘精胰島素半衰期僅僅為12個(gè)小時(shí)，通過(guò)原有方案得到的產(chǎn)品也只是差強(qiáng)人意地勉強(qiáng)能夠達(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)。鑒于這些不足，以及諾和諾德公司新型長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品德谷胰島素的出現(xiàn)，賽諾菲公司推出了全新的甘精胰島素劑型GLa-300，其劑量規(guī)格是300 U/ml。GLa-300設(shè)計(jì)中最大的亮點(diǎn)在于其胰島素的釋放過(guò)程中，速度更加平緩。因此，該產(chǎn)品也被稱(chēng)為超長(zhǎng)效胰島素，或者冠以“第二代胰島素”的頭銜。我們通過(guò)對(duì)Gla-300藥理學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)的研究來(lái)認(rèn)識(shí)這種第二代長(zhǎng)效胰島素的作用機(jī)制。

2 GLa-300PK/PD研究

Becker等[11]報(bào)道了新型GLa-300的PK和PD。Gla-300的主要成分是甘精胰島素，其濃度是之前甘精胰島素類(lèi)長(zhǎng)效胰島素的3倍。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)于2015年批準(zhǔn)了GLa-300的上市申請(qǐng)，歐洲藥品管理局也給出了積極的評(píng)價(jià)，Gla-300成為最有市場(chǎng)前景的長(zhǎng)效胰島素之一。Becker等[11]在Gla-300的研究中運(yùn)用了葡萄糖鉗試驗(yàn)技術(shù)，這是一種定量檢測(cè)胰島素分泌和胰島素抵抗的方法。葡萄糖鉗技術(shù)首先由Andres等[12]于1966年提出，后來(lái)應(yīng)用于糖尿病研究中，是現(xiàn)今最新的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的測(cè)量技術(shù)。該技術(shù)通過(guò)輸注外源性葡萄糖使血糖濃度較空腹?fàn)顟B(tài)迅速升高，并在一定時(shí)間內(nèi)維持相對(duì)平穩(wěn)的高糖狀態(tài)。在這種持續(xù)的高糖狀態(tài)下，可以觀察到胰島素在糖刺激后的快速分泌相，以及隨后出現(xiàn)的與高糖持續(xù)時(shí)間一致的第二相分泌，并能測(cè)定穩(wěn)態(tài)下機(jī)體最大的分泌和代謝胰島素的能力，從而完整評(píng)估機(jī)體儲(chǔ)備和分泌胰島素的能力[13]。同時(shí)由于大部分的內(nèi)源性葡萄糖生成被抑制，外源性葡萄糖的輸注率即被認(rèn)為是組織葡萄糖的利用率，通過(guò)計(jì)算可以得到胰島素敏感性指數(shù)[14]。

Becker等[11]使用糖鉗試驗(yàn)比較了Gla-300與原始的甘精胰島素類(lèi)長(zhǎng)效胰島素(Lantus，U-100；Gla-100)在治療1型糖尿病療效上的差異。他們選擇內(nèi)源性胰島素分泌缺失的1型糖尿病患者，對(duì)他們只進(jìn)行胰島素的皮下注射，研究了注射胰島素后的PK/PD特征。糖鉗試驗(yàn)技術(shù)的使用取代了之前使用未患糖尿病者或2型糖尿病患者作為對(duì)照試驗(yàn)的做法，也避免了內(nèi)源性胰島素分泌對(duì)PK/PD試驗(yàn)結(jié)果的影響。Becker等[11]也運(yùn)用這種研究方法對(duì)治療1周后處于“穩(wěn)定狀態(tài)”的受試者進(jìn)行了相關(guān)的測(cè)試。雖然取得了令人信服的結(jié)果，但是Becker等[11]在此試驗(yàn)中使用的是固定劑量的基礎(chǔ)胰島素[0.4 U/(kg·d) 甘精胰島素或Gla-300或Gla-100]。這種試驗(yàn)方法具有簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，但是在試驗(yàn)過(guò)程中會(huì)誘發(fā)藥理學(xué)上的過(guò)度胰島素治療效應(yīng)，受試者有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因而之前提到的1型糖尿病患者PK/PD試驗(yàn)中采用了更低的胰島素劑量[平均0.30 U/(kg·d)]。實(shí)際上，大多數(shù)受試者在注射甘精胰島素之前(試驗(yàn)中標(biāo)記的時(shí)間節(jié)點(diǎn)為0)到注射6小時(shí)之后這個(gè)時(shí)間段需要使用比較大的葡萄糖輸注速率(GIR)，以防止低血糖癥的出現(xiàn)。并且若干受試者在甘精胰島素糖鉗試驗(yàn)后比對(duì)照組血漿中的胰島素濃度高。在對(duì)照組試驗(yàn)中基線(xiàn)參數(shù)的確定，部分是由葡萄糖鉗試驗(yàn)監(jiān)控儀自動(dòng)設(shè)定的[15]，因而更難解釋PK和PD的試驗(yàn)結(jié)果。

然而在Becker等[11]試驗(yàn)中，Gla-300組和Gla-100組中的GIR基線(xiàn)參數(shù)和血漿中胰島素濃度升高的趨勢(shì)類(lèi)似，因而能夠解釋PK/PD的結(jié)果。在皮下注射后的12小時(shí)內(nèi)，血漿中胰島素濃度在Gla-300試驗(yàn)組和Gla-100試驗(yàn)組變化并不明顯，都維持了一個(gè)比較穩(wěn)定的濃度，在接下來(lái)的12小時(shí)試驗(yàn)中Gla-300試驗(yàn)組胰島素的濃度繼續(xù)維持穩(wěn)定，而Gla-100試驗(yàn)組胰島素濃度則比前12小時(shí)下降，說(shuō)明Gla-300有更為持久的作用。

PD的試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明Gla-300具有更加平緩的釋放和更加長(zhǎng)效的葡萄糖動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。這從Gla-300的特點(diǎn)上也很好理解，由于Gla-300的濃度是Gla-100的3倍，其體積是Gla-100分子的1/3，其接觸皮下組織的表面積減少了50%，使其更有利于在皮下組織中存儲(chǔ)，因而第二代新型長(zhǎng)效胰島素Gla-300比第一代長(zhǎng)效胰島素Gla-100能夠更緩慢地釋放，被人體吸收利用的時(shí)間更長(zhǎng)。J?rgensen等[16]利用豬的PK/PD模型研究中效胰島素的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)這一結(jié)論，濃縮后的中效胰島素可以被皮下組織更緩慢地吸收。

Bercker等[11]的試驗(yàn)不但建立了Gla-300 PK/PD研究模型，還為我們提供大量受試者的原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)和大量糖鉗試驗(yàn)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。這對(duì)于研究胰島素吸收的個(gè)體差異非常重要[17]。Gla-300的研究以及獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)比另外一種第二代新型長(zhǎng)效胰島素Degludec的試驗(yàn)數(shù)據(jù)更加詳實(shí)[18]。因而形成了一個(gè)這樣的假說(shuō)：Gla-300作為傳統(tǒng)NPH替代產(chǎn)品，在治療1型糖尿病和2型糖尿病方面比Gla-100更加有效，風(fēng)險(xiǎn)更低，特別是降低了患者夜間由于睡眠無(wú)法補(bǔ)充葡萄糖而引發(fā)低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。

另外非劣勢(shì)試驗(yàn)的研究也表明在降低患者夜間糖化血紅蛋白A1c方面Gla-300與Gla-100比較表現(xiàn)出非劣效性，這對(duì)于控制2型糖尿病患者夜間主要的用藥風(fēng)險(xiǎn)十分重要[21-22]。在一項(xiàng)對(duì)549例1型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Gla-300將患者夜間的低血糖癥發(fā)病率降低34%[23]。在另外一項(xiàng)對(duì)243例1型糖尿病的研究中發(fā)現(xiàn)，Gla-300可以將24小時(shí)低血糖癥發(fā)病率降低20%[24]。在對(duì)一項(xiàng)2型糖尿病患者的統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)，Gla-300可以將嚴(yán)重低血糖癥患病率降低31%[25]。這些研究結(jié)果還說(shuō)明，在同等體重的受試者中，使用Gla-300可以增加10%～17%的胰島素用藥劑量，這也說(shuō)明Gla-300有更廣泛的適用群體[26]。

Gla-300與其他已經(jīng)上市的新型長(zhǎng)效胰島素(如德谷胰島素)有何不同呢？Gla-300能夠更加平緩地起作用嗎？德谷胰島素已經(jīng)在2型糖尿病患者中開(kāi)展了PD/PK試驗(yàn)，但是還未在1型糖尿病患者中開(kāi)展。二者的對(duì)照試驗(yàn)十分必要，因?yàn)樵?型糖尿病患者的糖鉗試驗(yàn)中德谷胰島素比Gla-100顯示出更低的可變性。在降低患者夜間糖化血紅蛋白A1c方面德谷胰島素與Gla-100相比也展示出非劣效性，將夜間患低血糖癥的患者比例降低32%[27]。在用藥24小時(shí)內(nèi)低血糖癥患者的比例方面，德谷胰島素比Gla-100低14%，而Gla-300則比Gla-100低17%。但是這樣比較Gla-300和德谷胰島素對(duì)于患低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)的控制并不恰當(dāng)，因?yàn)橄嚓P(guān)的試驗(yàn)并不是在同一群體中開(kāi)展，這樣比較的結(jié)果也并不可信，所以未來(lái)還需要在同一群體中直接比較Gla-300和德谷胰島素的作用[28]。

Gla-300與其他未上市但具有良好前景的新型長(zhǎng)效胰島素(如聚乙二醇賴(lài)脯胰島素PEGlated insulin Lispro，以下簡(jiǎn)稱(chēng)為L(zhǎng)ispro)有何區(qū)別呢？在2型糖尿病患者的糖鉗試驗(yàn)中，與Gla-100相比，Lispro能夠在患者體內(nèi)更加平緩的釋放[29]。但是目前未見(jiàn)Lispro在1型糖尿病患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)的報(bào)道。

3 展望

目前Gla-300售價(jià)還未公布，但是其價(jià)格與德谷胰島素比會(huì)非常有競(jìng)爭(zhēng)力。因?yàn)榈鹿纫葝u素作為第一種進(jìn)入市場(chǎng)的第二代長(zhǎng)效胰島素，在風(fēng)險(xiǎn)控制、穩(wěn)定釋放藥效方面與第一代長(zhǎng)效胰島素——甘精胰島素(Gla-100)比具有很大的優(yōu)勢(shì)，所以在市場(chǎng)中獲得了較高的溢價(jià)。某些市場(chǎng)的利潤(rùn)率高達(dá)70%。目前一些區(qū)域的甘精胰島素的專(zhuān)利保護(hù)已經(jīng)到期，市場(chǎng)上出現(xiàn)了甘精胰島素的仿制藥，導(dǎo)致Gla-100的價(jià)格走低，因而Gla-300將選擇更為現(xiàn)實(shí)的定價(jià)，預(yù)計(jì)其價(jià)格將會(huì)比Gla-100高10%～17%。

在未來(lái)我們需要進(jìn)一步了解Gla-300的哪些方面？我們應(yīng)該尋找1型糖尿病患中PK / PD的在不同個(gè)體中的差異，研究1型糖尿病患者和2型糖尿病患者對(duì)于Gla-300皮下注射的敏感性有哪些不同，以便更好地控制Gla-300的使用劑量[30]。在Gla-300安全評(píng)價(jià)方面，已經(jīng)開(kāi)展了皮下注射后代謝產(chǎn)物的研究[31]，這與Gla-100中的研究類(lèi)似[32]。但是Gla-100開(kāi)展了其代謝產(chǎn)物對(duì)于心血管的影響[33]，這項(xiàng)安全評(píng)價(jià)在Gla-300中目前并未開(kāi)展。

在后NPH時(shí)代，長(zhǎng)效胰島素領(lǐng)域的研究越來(lái)越熱門(mén)，不同種類(lèi)的新型長(zhǎng)效胰島素藥物相繼出現(xiàn)，這為我們治療1型糖尿病和2型糖尿病提供了更多更好的選擇。然而我們更應(yīng)該了解這些長(zhǎng)效胰島素的個(gè)體特征、適用范圍、使用限制，我們也應(yīng)該加強(qiáng)認(rèn)識(shí)不同類(lèi)型長(zhǎng)效胰島素的差異，進(jìn)而更好地使用這些新型長(zhǎng)效胰島素。

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杜云鵬，Email：duyunpeng001@126.com

R977.15

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1004-583X(2017)07-0641-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.024

2017-06-07 編輯:張衛(wèi)國(guó)