免疫抑制劑聯(lián)合核苷類似物治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎有效性和安全性的Meta分析

熊良偉，張祥貴，張 薇，湯杰印

(遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬(珠海)醫(yī)院 腎內(nèi)科，廣東 珠海 519100)

·薈萃分析·

免疫抑制劑聯(lián)合核苷類似物治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎有效性和安全性的Meta分析

熊良偉，張祥貴，張 薇，湯杰印

(遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬(珠海)醫(yī)院 腎內(nèi)科，廣東 珠海 519100)

目的 評價免疫抑制劑聯(lián)合核苷類似物治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)的有效性和安全性。方法 計算機檢索中國知網(wǎng)，維普網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，PubMed， Embase， the Cochrane Library， SCI等八大數(shù)據(jù)庫，全面收集免疫抑制劑聯(lián)合核苷類似物治療HBV-GN的臨床研究，檢索的時限從2009年1月1日至 2016年12月 31日。由兩名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料和評價質(zhì)量后，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 納入13篇研究，共包括HBV-GN患者606例。Meta分析結(jié)果：①試驗組24小時尿蛋白定量低于對照組；②試驗組血清白蛋白、客觀有效率、完全緩解率高于對照組；③試驗組與對照組ALT變化及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 免疫抑制劑聯(lián)合核苷類似物治療HBV-GN比單獨用核苷類似物治療客觀有效率、完全緩解率更高，能有效降低蛋白尿，改善肝腎功能，不影響肝功能，不會導(dǎo)致乙型肝炎病毒復(fù)制。

腎炎；乙型肝炎病毒；免疫抑制劑；Meta分析

全世界大約有4億成為乙型肝炎病毒(HBV)的感染者，其中約3%患者會發(fā)展為乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)[1]。HBV-GN是HBV感染導(dǎo)致的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，常表現(xiàn)為腎病綜合征、蛋白尿、腎炎綜合征和血尿，如不能及時有效治療，將可能進展為腎功能衰竭。HBV-GN病理改變是HBV感染后其免疫復(fù)合物沉積于腎臟后導(dǎo)致腎臟病理損傷[2]。研究表明，單用免疫抑制劑治療HBV-GN增加HBV-DNA復(fù)制的風(fēng)險，最終可能加重腎臟的病理損傷[3]。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)：抗HBV治療能有效改善HBV-GN的預(yù)后[4]。目前對成人HBV-GN治療，主要為核苷類似物抗病毒治療。但一些研究表明：單用抗HBV藥物-核苷類似物方案治療HBV-GN尿蛋白降低的水平和尿蛋白開始下降的時間不如核苷類似物聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案[5]。目前對HBV-GN的治療指南仍然未推薦使用免疫抑制劑聯(lián)合抗HBV治療方案。因此，有必要對兩類藥物聯(lián)合治療HBV-GN的有效性和安全性做一個系統(tǒng)評估。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為經(jīng)過腎穿刺活檢確診的HBV-GN的成人患者(年齡不小于18歲)。②研究設(shè)計為隨機對照試驗(RCT)和隊列研究。③試驗組: 免疫抑制劑治療聯(lián)合核苷類似物；對照組：單用核苷類似物。免疫抑制劑包括：潑尼松、他克莫司、霉酚酸酯、來氟米特等；核苷類似物包括：恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等。④結(jié)局指標(biāo)：評價24小時尿蛋白定量、血清白蛋白、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，完全緩解率、客觀有效率。完全緩解：患者治療后特征與癥狀消失，經(jīng)測血清白蛋白與ALT均恢復(fù)正常值，腎功能各項指標(biāo)穩(wěn)定，尿蛋白量正常，HBV-DNA陰性；客觀有效：患者治療后體征與臨床癥狀均有改善，肝腎功能較前恢復(fù)、尿蛋白量減少，HBV-DNA定量下降。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻；②個案、普通綜述、無對照研究的文獻；③無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻；④腫瘤、狼瘡等其他原因所致的腎小球疾病、丙型肝炎、艾滋病、肝硬化、嚴(yán)重感染、腎衰竭中晚期、腎移植、近1個月內(nèi)使用免疫抑制劑及對試驗藥物過敏者；⑤精神病患者、孕婦及兒童。

1.3 文獻檢索 檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)，維普網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，PubMed， Embase， the Cochrane Library， SCI。檢索的文獻發(fā)表時間為2009年1月1日至2016年12月31日。以英文檢索詞：“Hepatitis B virus”、“HBV”、“Hepatitis B Surface Antigen”、“Membranous”、“Membranoproliferative”、“IGA”、“Nephritis”、“Glomerulonephritis”、“nephropathy”、“nephrotic syndrome”、“HBV-GN”、com-bined treatment、combination therapy；中文檢索詞：“乙肝”、“膜增生”、“膜性”、“IGA”、“系膜增生”、“腎病”、“腎炎”、“聯(lián)合”、“治療”；并應(yīng)用布爾邏輯詞進行組合檢索數(shù)據(jù)。由兩名研究者獨立完成檢索，根據(jù)檢索結(jié)果修正完善，無語種限制。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價 采用隊列研究的NOS評價標(biāo)準(zhǔn)(總分:9分)對納入的研究進行質(zhì)量評價。包括：①研究人群的選擇；②組間可比性；③結(jié)果測量。由兩名研究者根據(jù)納入、排除及隊列研究的NOS評價標(biāo)準(zhǔn)，獨立篩選及評價文獻，篩選與評價分歧通過與第三方討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3進行Meta分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及95%CI進行描述，二分類變量采用比值比(OR)及95%CI進行描述。納入研究異質(zhì)性評價采用Q檢驗，I2<50%，P>0.1認為研究間異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型；I2≥50%，P≤0.1時查找異質(zhì)性的原因，選擇隨機效應(yīng)模型。采用漏斗圖分析發(fā)表偏移。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 從8個數(shù)據(jù)庫共檢索5 784篇文獻；剔重后閱讀題名和摘要，根據(jù)文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出質(zhì)量較高的文獻13篇，共包括606例患者，其中有6篇為RCT。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。文獻的篩選納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 24小時尿蛋白定量 其中有7個研究報道了24小時尿蛋白定量，所納入的數(shù)據(jù)不存在明顯異質(zhì)性(P=0.18，I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組24小時尿蛋白定量低于對照組(P<0.05)。見圖2。

2.2.2 血清白蛋白 6個研究報道了血清白蛋白，所納入的數(shù)據(jù)不存在高異質(zhì)性(P=0.23，I2=27%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組的血清白蛋白高于對照組(P<0.05)。見圖3。

2.2.3 ALT 9個研究報道了ALT，所納入的數(shù)據(jù)不存在明顯異質(zhì)性(P=0.12，I2=38%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組在治療過程中ALT變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖4。

表1 納入研究的基本特征及方法質(zhì)量學(xué)評價

注:T:試驗組 C:對照組。①24小時尿蛋白定量；②血清白蛋白；③血肌酐；④谷丙轉(zhuǎn)氨酶；⑤谷草轉(zhuǎn)氨酶；⑥HBV-DNA；⑦HBe-Ag；⑧HBs-Ag；⑨完全緩解率；⑩總有效率

圖2 兩組24小時尿蛋白定量比較

圖3 兩組血清白蛋白比較

2.2.4 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 13個研究共606患者，其中只有“袁琦2013[15]”對照組中有1例患者因為對拉米夫定耐藥出現(xiàn)HBV-DNA滴度升高，加用阿德福韋酯后其滴度下降。其中3個研究報道了HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，所納入的數(shù)據(jù)不存在明顯異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖5。

2.2.5 完全緩解率 7個研究報道了完全緩解率，所納入的數(shù)據(jù)不存在異質(zhì)性(P=0.75，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組的完全緩解率高于對照組(P<0.05)。見圖6。

圖4 兩組ALT比較

圖5 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

圖6 兩組完全緩解率比較

2.2.6 客觀有效率 11個研究報道了客觀有效率，所納入的數(shù)據(jù)不存在明顯異質(zhì)性(P=0.40，I2=4%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組的客觀有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見圖7。

圖7 兩組客觀有效率比較

2.3 發(fā)表偏倚分析 只有分析客觀有效率時，納入了11個研究，故對此11個研究進行漏斗圖分析：漏

斗圖對稱，提示不存在明顯發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

根據(jù)Meta結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑聯(lián)合核苷類似物比單用核苷類似物治療HBV-GN，其24小時尿蛋白定量更低，其血清白蛋白水平更高，其完全緩解率、客觀有效率更高，而ALT、HBV-DNA在治療后無明顯差異。

從納入文獻的質(zhì)量學(xué)評價的角度來講，本研究納入的文獻大多為中文文獻，只包括了6個RCT研究[5-6，8，12-14]，其中有3個RCT研究描述了隨機的方法[5-6，13]，但均未描述盲法及隱藏方案。

從納入文獻的內(nèi)容分析，所納入的研究大多數(shù)研究使用的免疫抑制劑為潑尼松，劑量多為1 mg/(kg·d)開始，在不出現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的前提下，一般在使用2～3個月后開始逐步減量，且抗HBV藥物-核苷類似物的停藥晚于免疫抑制劑，但未明確指明免疫抑制劑的減量及停藥標(biāo)準(zhǔn)[6-9]；其次使用較多的免疫抑制劑為霉酚酸酯或嗎替麥考酚酯片，一般使用劑量為0.75 g， 2次/d，隨訪時間多為6個月，但未明確提出減量及停藥的時間[10-14]；最后，僅有“萬靜芳2015[5]”的RCT研究在隨訪1年、2年后都做療效對比，并詳細地介紹了藥物使用過程及免疫抑制劑增減的標(biāo)準(zhǔn)，其他研究隨訪時間均未超過2年，這也是本研究選取了“萬靜芳2015[5]”隨訪1年的研究數(shù)據(jù)的原因。

“萬靜芳2015[5]”隨訪2年的研究數(shù)據(jù)，仍然提示核苷類似物聯(lián)合免疫抑制劑治療HBV-GN比單用抗HBV藥物-核苷類似物治療HBV-GN，不但可以有效的降低尿蛋白水平，還能更快地使尿蛋白轉(zhuǎn)陰，防止蛋白尿復(fù)發(fā)，從而更好地保護腎臟。綜上所述，我們推測：在核苷類似物抗HBV的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑治療HBV-GN，不增加HBV-DNA復(fù)制的風(fēng)險，能快更有效地降低蛋白尿水平，保護腎臟功能。

根據(jù)乙型肝炎相關(guān)性腎炎可能的發(fā)病機制[18]，我們推測：在抗HBV的基礎(chǔ)上短期使用免疫抑制劑治療HBV-GN，能在降低HBV滴度的同時，通過免疫抑制從而減少免疫復(fù)合物沉積，一定程度上減少腎臟的病理損傷，但這需要更多高質(zhì)量的RCT研究結(jié)合病理觀察尚可證實。

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Effectiveness and safety on immunosuppressant combined with nucleoside analogues therapy in hepatitis B virus-associated glomerulonephritis patients：a meta-analysis

Xiong Liangwei， Zhang Xianggui， Zhang Wei， Tang Jieyin

DepartmentofNephrology，theFifthAffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege，Zhuhai519000，ChinaCorrespondingauthor:ZhangXianggui，Email:zxg5220@163.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of immunosuppressant combined with nucleoside analogues therapy in adult hepatitis B virus-associated glomerulonephritis (HBV-GN) patients. Methods We searched the Cochrane Library， PubMed， Embase， SCI， Chinese BioMedical database， CNKI， VIP and Wanfang of Database from Jan 1，2009 to Dec 31，2016 to screen the clinical trials of immunosuppressant combined with nucleoside analogues therapy in adult HBV-GN patients. Two researchers critically screened literatures by incorporating and exclusion criteria， extracted relevant data，then independently assessed by methodological quality. Rev Man 5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 13 cohort studies involving 606 adult HBV-GN patients were finally included. The results of meta-analysis showed that the combining therapy group was better than the control group in reducing 24 hour urinary protein quantity;the combining therapy group was better than the control group in increasing serum albumin， the complete remission rate and the objective response rate; the two groups showed no significant difference in alanine aminotransferase and negative conversion ratio of HBV-DNA. Conclusion Compared with single nucleoside analogues therapy， immunosuppressant combined with nucleoside analogues therapy can increase the objective response rate and complete remission rate， more effectively reduce 24 hours urinary protein quantity and protect hepatorenal function，keep hepatic function intact and no replication of HBV-DNA in adult HBV-GN patients.

nephritis; hepatitis B virus；immunosuppressant; meta-analysis

張祥貴，Email: zxg5220@163.com

R692.3

A

1004-583X(2017)07-0613-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.016

2017-02-13 編輯:王秋紅