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    亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與先天性心臟病的關(guān)聯(lián)性研究

    2021-02-21 18:04:25李倩王華張海燕朱文英
    婚育與健康 2021年24期
    關(guān)鍵詞:先天性心臟病遺傳變異

    李倩 王華 張海燕 朱文英

    【摘 要】目的:分析先天性心臟?。–HD)與亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因的兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)C677T/rs1801133、A1298C/ rs1801131的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。方法:應(yīng)用病例-對(duì)照研究方法,選擇2016年1月至2019年12月在昆山市第一人民醫(yī)院就診的129例先心病患兒為病例組,同期的112名無(wú)先心病的新生兒為對(duì)照組?;蚍中筒捎肨aqman探針法,血漿MTHFR水平的檢測(cè)用間接酶聯(lián)免疫吸附法。結(jié)果:兩個(gè)位點(diǎn)C677T與A1298C的基因型分布差異在病例組與對(duì)照組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(rs1801131 P=0.276;rs1801133 P=0.365),血漿MTHFR水平在病例組與對(duì)照組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P= 0.079)。結(jié)論:MTHFR基因遺傳變異與先心病的易感性無(wú)明顯關(guān)聯(lián),此研究結(jié)果尚需大樣本研究和后續(xù)功能學(xué)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

    【關(guān)鍵詞】先天性心臟病;MTHFR基因;遺傳變異

    The association study between MTHFR polymorphisms and congenital heart disease

    Li Qian, Wang Hua, Zhang Haiyan, Zhu Wenying (corresponding author)

    Department of Pediatrics, The First People’s Hospital of Kunshan,Jiangsu, Jiangsu Kunshan 215300, China

    【Abstract】Objective: To analyze the risk of congenital heart disease (CHD) and two polymorphic loci C677T / rs1801133 and A1298C / rs1801131 of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene.Methods: Using the case-control study method, 129 children with congenital heart disease treated in the first people,s hospital of Kunshan from January 2016 to December 2019 were selected as the case group , and 112 newborns without congenital heart disease in the same period were selected as the control group. Taqman probe method was used for Genotyping,ELISA was used to detected the serum MTHFR level.Results: There was no significant difference in genotype distribution of C677T and A1298C between the case group and the control group (rs1801131 P= 0.276; rs1801133 P= 0.365), and there was no significant difference in plasma MTHFR level between the case group and the control group (P= 0.079). Conclusion: There is no significant association between genetic variation of MTHFR gene and susceptibility to CHD. The results of this study need to be further validated by large sample studies and subsequent functional studies.

    【Key?Words】Congenital heart disease; MTHFR gene; Genetic variation

    先天性心臟?。╟ongenital heart disease, CHD)是胎兒時(shí)期心血管異常發(fā)育導(dǎo)致的一組畸形的總稱,它是在懷孕期間前6周心臟未完全發(fā)育,表現(xiàn)為心臟及大血管形成障礙而引起局部解剖結(jié)構(gòu)異常。研究表明,大多數(shù)先心病是由遺傳和環(huán)境因素共同引起,其中同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)的代謝異常在先心病的發(fā)病機(jī)制中有重要作用[1-2]。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝中的一種關(guān)鍵酶,其作為甲基的間接供體參與核苷酸的重新合成,維持體內(nèi)正常的HCY水平。MTHFR基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNP)可以影響基因的功能從而影響酶的活性,進(jìn)而影響HCY的代謝水平[3]。本研究對(duì)MTHFR基因C677T/ rs1801133和A1298C/rs1801131兩多態(tài)位點(diǎn)及血漿MTHFR水平與新生兒先心病發(fā)生的相關(guān)性進(jìn)行探討。

    1.1 研究對(duì)象

    病例為2016年1月至2019年12月在江蘇省昆山市第一人民醫(yī)院新生兒科就診的有明確診斷的先心病新生兒患者,共收集129例。對(duì)照為同時(shí)期出生的健康的新生兒,與病例組性別匹配,共112例。研究對(duì)象監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。對(duì)所有參與流行病學(xué)調(diào)查和樣本收集人員進(jìn)行培訓(xùn)。由管床醫(yī)生填寫調(diào)查表,包括一般情況、生活史和家族史等可導(dǎo)致患先心病的因素。EDTA抗凝管采集靜脈血2ml,分離血漿,提取DNA,于-80°C冰箱中儲(chǔ)存。

    1.2 MTHFR基因型分析

    1.2.1 選擇SNPs位點(diǎn) 用NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出具有潛在功能學(xué)效應(yīng)的SNP位點(diǎn)并參考HapMap數(shù)據(jù)庫(kù),選出中國(guó)漢族人群中最小等位基因頻率大于5%的SNPs。

    1.2.2 DNA提取與Taqman探針 采用TIANGEN試劑盒提取DNA,Taqman探針法進(jìn)行基因分型,儀器為羅氏LC96,擴(kuò)增引物序列見表1。

    1.3 血漿MTHFR水平檢測(cè)

    采用間接酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血漿中MTHFR水平。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用(%)表示,進(jìn)行χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用(χ±s)表示,進(jìn)行t檢驗(yàn),P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2.1 流行病學(xué)

    病例組129例,男性68例,女性61例,均為新生兒,包括:動(dòng)脈導(dǎo)管未閉76例,房缺20例,室缺7例,動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并房缺18例,動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并室缺3例,房缺合并室缺3例,動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并房室缺2例。對(duì)照組112例,男性66例,女性46例,為同期出生的新生兒,經(jīng)心超檢查未見異常,且無(wú)重大疾病,年齡性別與病例組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    2.2 位點(diǎn)多態(tài)性與先天性心臟病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

    對(duì)兩個(gè)SNP位點(diǎn)與先心病易感的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析,兩位點(diǎn)的差異在病例組與對(duì)照組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.276,0.365),見表2。

    2.3 血漿MTHFR水平與基因型的關(guān)系

    質(zhì)量合格的血漿樣本共74例,病例組24例,MTHFR水平為1051.70±688.28ng/L;對(duì)照組50例,MTHFR水平為786.67±552.76ng/L。兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.079),見圖1。

    研究表明妊娠早期補(bǔ)充葉酸和維生素B12的女性,嬰兒發(fā)生先心病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低[4-5]。MTHFR基因多態(tài)性研究最多的C677T位點(diǎn)的遺傳變異使氨基酸編碼序列改變,導(dǎo)致MTHFR酶的活性下降。有研究發(fā)現(xiàn)攜帶突變的T等位基因會(huì)增加房缺和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提示C677T位點(diǎn)突變可能與先心病有關(guān)[6]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在肺動(dòng)脈瓣狹窄及肺動(dòng)脈閉鎖的患者中攜帶C677T明顯高于對(duì)照組,提示該突變可能是先心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7]。然而,對(duì)美國(guó)加利福尼亞州1987年和1988年出生的人進(jìn)行回顧性研究,發(fā)現(xiàn)攜帶MTHFR C677T并不會(huì)增加先心病的發(fā)生[8]。Fernbach等也未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與先心病之間存在關(guān)聯(lián)[9]。

    有研究報(bào)道MTHFR A1298C突變純合子CC編碼的酶活性比野生型純合子AA編碼的酶活性低40%[10]。但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,MTHFR基因A1298C位點(diǎn)突變是子代發(fā)生先心病的保護(hù)因素[11]。得出上述不同結(jié)論的可能原因如下:A1298C和C677T可發(fā)生連鎖不平衡,將其作用混淆;MTHFR基因的A1298C變異使胎兒MTHFR酶的活性降低,嘧啶和嘌呤的合成被抑制,錯(cuò)誤堿基的合成下降,以此保護(hù)心臟正常發(fā)育[11]。

    本研究采用病例-對(duì)照研究方法,探討MTHFR C677T和A1298C及血漿中MTHFR水平與先心病發(fā)生的關(guān)聯(lián)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩SNP位點(diǎn)突變與先心病發(fā)生無(wú)關(guān)聯(lián),兩組血漿中MTHFR水平也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此結(jié)果可能與種族及樣本量偏少有關(guān),因而需大樣本研究和后續(xù)功能學(xué)的進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí),先心病為多基因致病,因而后期可進(jìn)一步用高通量及高效率技術(shù)檢測(cè)基因多位點(diǎn)的突變。

    參考文獻(xiàn)

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    基金項(xiàng)目:蘇州市市“科教興衛(wèi)”青年科技項(xiàng)目《LncRNA MALATl在評(píng)估紫紺型先天性心臟病患者心肌慢性缺氧適應(yīng)中的臨床價(jià)值研究》(KJXW2018069)。

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