基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的桃核承氣湯治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用機(jī)制研究

張成玲 譚藝 魏慶驊 戴雪杉 陳怡

摘要 目的：采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究桃核承氣湯治療子宮內(nèi)膜異位癥的成分、作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制。方法：通過數(shù)據(jù)庫收集桃核承氣湯的活性成分，獲得其靶點(diǎn)，結(jié)合子宮內(nèi)膜異位癥的靶點(diǎn)，構(gòu)建“桃核承氣湯成分靶點(diǎn)-子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，分析獲得共有靶點(diǎn)。通過與FDA藥物靶點(diǎn)比較，分析共同靶點(diǎn)可能治療的疾病，構(gòu)建“關(guān)鍵靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)。接著，將共同靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路分析。最后將活性成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果：收集得到桃核承氣湯114個(gè)活性成分及其236個(gè)靶點(diǎn)，401個(gè)子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)，從中篩選出48個(gè)共同靶點(diǎn)。共同靶點(diǎn)與1 215個(gè)FDA藥物靶點(diǎn)之間有29個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，與56種疾病相關(guān)聯(lián)，其中包括子宮內(nèi)膜異位癥。GO分析表明，共同靶點(diǎn)與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞膜及DNA結(jié)合緊密相關(guān)，并涉及RNA酶和轉(zhuǎn)錄過程的正調(diào)節(jié)、ERK1/2通路正調(diào)控等多個(gè)生物過程。KEGG通路分析顯示這些靶點(diǎn)參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、TNF、雌激素、VEGF等63條信號(hào)通路調(diào)控。分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)，8個(gè)桃核承氣湯活性成分與5個(gè)共同靶點(diǎn)對(duì)接成功，其中甘草異黃酮和槲皮素與5個(gè)靶點(diǎn)都有較好的結(jié)合活性。結(jié)論：初步揭示了桃核承氣湯治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用機(jī)制，有利于其深入地研究和開發(fā)。

關(guān)鍵詞 桃核承氣湯;子宮內(nèi)膜異位癥;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對(duì)接;作用機(jī)制;藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

Deciphering Mechanisms of Taohe Chengqi Decoction in the Treatment of Endometriosis Based on Network Pharmacology

ZHANG Chengling，TAN Yi，WEI Qinghua，DAI Xueshan，CHEN Yi

（College of Pharmaceutical Sciences & Chinese Medicine，Southwest University; Chongqing Key Laboratory of New Drug Screening from Traditional Chinese Medicine; Pharmacology of Chinese Materia Medica-the Key Discipline Constructed by the National Administration of Traditional Chinese Medicine; National Demonstration Center for Experimental Pharmacy Education（Southwest University），Chongqing 400715，China）

Abstract Objective：To explore the ingredients，targets and mechanism of Taohe Chengqi Decoction（TCD） on endometriosis by network pharmacology.Methods：The active ingredients of Taohe Chengqi Decoction were collected through the database，its targets were obtained，and we combined with the targets of endometriosis to construct a network of “Taohe Chengqi Decoction Components Targets-Endometriosis Targets”，and analyzed them to obtain a common target.By comparing with FDA drug targets，we analyzed the diseases that a common target may treat，and constructed a “key target-disease” network.Then，the common target was analyzed for GO and KEGG pathways.Finally，the active ingredients were molecularly docked with key targets.Results：A total of 114 TCD active ingredients，236 targets and 401 endometriosis targets were collected.From those，48 common targets were screened.There were 29 key targets between the common targets and 1215 FDA drug targets，which were associated with 56 diseases，including endometriosis.In GO enrichment analysis，common targets were closely related to extracellular matrix，cell membrane and DNA binding.It involved in many biological processes，for example the positive regulation of RNA polymerase，transcription process，and the positive regulation of ERK1/2 pathway.KEGG pathway analysis showed that common targets were involved in 63 pathways，including rheumatoid arthritis，TNF，estrogen and VEGF，etc.It was found in molecular docking that there were 8 active ingredients of TCD were successfully binding with 5 common targets，especially licoisoflavone and quercetin.Conclusion：This study preliminarily reveals the mechanism of TCD on endometriosis，which is beneficial for its further research and development.

Keywords Taohe Chengqi Decoction; Endometriosis; Network pharmacology; Molecular docking; Mechanism; Material basis of pharmacodynamics

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.012

桃核承氣湯是經(jīng)典的活血化瘀方，出自《傷寒論》，由桃仁、大黃、桂枝、甘草和芒硝五味中藥組成，臨床上多用于治療婦科疾病[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，桃核承氣湯對(duì)糖尿病、中風(fēng)、慢性腎功能衰竭、肝性腦病、膽囊炎、子宮內(nèi)膜異位癥、急性盆腔炎、肝病等多種疾病有治療作用[2-4]。盡管如此，但桃核承氣湯治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用機(jī)制并不清楚。

目前，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已廣泛應(yīng)用于中藥復(fù)方的研究，這對(duì)于揭示中藥多成分、多靶點(diǎn)和多通路之間的潛在聯(lián)系具有重要價(jià)值[5-6]。但是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫預(yù)測的靶點(diǎn)是否為有效的治療靶點(diǎn)仍是一個(gè)有待于解釋的問題?，F(xiàn)采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，研究桃核承氣湯中潛在的活性成分、靶點(diǎn)以及分子作用機(jī)制，并通過分子對(duì)接進(jìn)行驗(yàn)證，為深入研究桃核承氣湯治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 桃核承氣湯成分、成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)及FDA藥物靶點(diǎn)收集

以“桃仁”“大黃”“桂枝”“甘草”和“芒硝”為關(guān)鍵詞，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php）中進(jìn)行檢索，挖掘桃核承氣湯活性成分，并設(shè)定口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18以及小腸上皮細(xì)胞滲透率（Caco-2）≥-0.40進(jìn)行篩選。利用TCMSP、相似性集成方法數(shù)據(jù)庫（SEA，http：//sea.bkslab.org/）和中藥分子機(jī)制生物信息學(xué)分析工具（Batman-TCM，http：//bionet.ncpsb.org/Batman-Tcm/）對(duì)桃核承氣湯活性成分的潛在靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測。運(yùn)用高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫（GEO，https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/），結(jié)合基因疾病數(shù)據(jù)庫協(xié)會(huì)（DisGeNET，http：//www.disgenet.org/）和人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM，https：//omim.org/），獲得子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的靶點(diǎn)。經(jīng)桃核承氣湯靶點(diǎn)與子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)比較獲得共同靶點(diǎn)。運(yùn)用藥物數(shù)據(jù)庫（DrugBank database，https：//www.drugbank.ca/drugs）和治療靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫（TTD，https：//db.idrblab.org/ttd/）收集FDA批準(zhǔn)藥物靶點(diǎn)。然后將共同靶點(diǎn)再與FDA藥物靶點(diǎn)比對(duì)，篩選出關(guān)鍵靶點(diǎn)[7]。

1.2 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）的構(gòu)建及分析

將共同靶點(diǎn)和FDA藥物靶點(diǎn)中篩選出的關(guān)鍵靶點(diǎn)，導(dǎo)入到數(shù)據(jù)庫TTD、TCMSP和（SymMap，http：//www.symmap.org），預(yù)測其可能治療的疾病，并根據(jù)醫(yī)學(xué)主題標(biāo)題（MeSH，http：//www.nlm.nih.gov/mesh/），將疾病分為不同的類別。用Cytoscape 3.8.0軟件構(gòu)建“桃核承氣湯-活性成分”網(wǎng)絡(luò)、“桃核承氣湯靶點(diǎn)-子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)以及“關(guān)鍵靶點(diǎn)-疾病”的網(wǎng)絡(luò)。

1.3 基因功能與KEGG通路富集分析

將篩選后的共同靶點(diǎn)上傳到人類基因組注釋數(shù)據(jù)庫（DAVID ver6.8，https：//david.ncifcrf.gov/），進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集通路分析，設(shè)定閾值P<0.05，分別列出GO分析中排名前5和KEGG通路分析中排名前20的結(jié)果[8]。

1.4 分子對(duì)接

關(guān)鍵靶點(diǎn)的PDB-ID由RCSB-PDB數(shù)據(jù)庫獲得（https：//www.rcsb.org/），桃核承氣湯成分的3D分子結(jié)構(gòu)文件從有機(jī)小分子生物活性數(shù)據(jù)庫（Pubchem，https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）中獲取，在chem3D中轉(zhuǎn)化成mol2格式。將獲得的PDB-ID及分子結(jié)構(gòu)分別導(dǎo)入SYBYL-X2.1.1軟件進(jìn)行分子對(duì)接驗(yàn)證。對(duì)接打分值（Docking Score）為試驗(yàn)解離/抑制常數(shù)值的負(fù)對(duì)數(shù)（a Negative Logarithm of Experimental Dissociation/inhibition Constant Value，pKd/pKi），評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：Docking Score>4.25，表明分子與對(duì)接靶點(diǎn)具有一定的結(jié)合活性;Docking Score>5.0，表明分子與對(duì)接靶點(diǎn)的結(jié)合活性較好;Ddocking Score>7.0，則表明分子與靶點(diǎn)的結(jié)合模型具有強(qiáng)烈的穩(wěn)定性及活性[9-10]。

2 結(jié)果

2.1 “桃核承氣湯-活性成分”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

篩選得到114個(gè)桃核承氣湯活性成分，其中桃仁13個(gè)，大黃9個(gè)，桂枝7個(gè)，甘草88個(gè)，芒硝0個(gè)，構(gòu)建“桃核承氣湯-活性成分”網(wǎng)絡(luò)，由118個(gè)節(jié)點(diǎn)，117個(gè)邊線組成。見圖1。谷甾醇和β-谷甾醇是共同的活性成分。其中，桂枝和甘草均含有谷甾醇。同時(shí)，β-谷甾醇不僅屬于桃仁，也屬于大黃和桂枝。這說明谷甾醇和β-谷甾醇可能是協(xié)同治療的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 “桃核承氣湯靶點(diǎn)-子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)的建立

檢索TCMSP、SEA和Batman-TCM數(shù)據(jù)庫，并去除重復(fù)靶點(diǎn)后，得到的107個(gè)活性成分對(duì)應(yīng)236個(gè)靶點(diǎn)，其中桃仁51個(gè)靶點(diǎn)，大黃66個(gè)靶點(diǎn)，桂枝49個(gè)靶點(diǎn)，甘草226個(gè)靶點(diǎn)，其余7個(gè)成分無靶點(diǎn)。在疾病數(shù)據(jù)庫中檢索得到401個(gè)子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)?！疤液顺袣鉁悬c(diǎn)-子宮內(nèi)膜異位癥靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)由591個(gè)節(jié)點(diǎn)和637條邊線組成。從中篩選出48個(gè)共同靶點(diǎn)，其中桃仁8個(gè)靶點(diǎn)、大黃11個(gè)靶點(diǎn)、桂枝9個(gè)靶點(diǎn)、甘草44個(gè)靶點(diǎn)。見圖2。

2.3 “關(guān)鍵靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

從TTD和DrugBank數(shù)據(jù)庫中，獲得1 215個(gè)FDA批準(zhǔn)的藥物靶點(diǎn)。將上述的48個(gè)共同靶點(diǎn)與FDA藥物靶點(diǎn)比對(duì)，篩選出了29個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。在DrugBank和TTD數(shù)據(jù)庫中，發(fā)現(xiàn)29個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)與10個(gè)不同的類型、56種疾病相關(guān)，構(gòu)建的“關(guān)鍵靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖，由95個(gè)節(jié)點(diǎn)和228條邊線組成。見圖3。關(guān)鍵靶點(diǎn)相關(guān)的疾病，大部分屬于腫瘤（26.79%）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?7.86%）和心血管疾?。?9.64%）。其中，3.57%的關(guān)鍵靶點(diǎn)分布在子宮內(nèi)膜異位癥和雌激素缺乏2種婦科疾病中，而與婦科疾病的相關(guān)靶點(diǎn)有PTGS2、PPARG、PGR、ESR1、ESR2，這說明桃核承氣湯治療子宮內(nèi)膜異位癥和雌激素缺乏，可能依賴于這些靶點(diǎn)。

2.4 GO和KEGG通路富集分析

GO分析結(jié)果表明，48個(gè)共同靶點(diǎn)分別與84個(gè)生物過程（BP）、6個(gè)細(xì)胞組分（CC）和17個(gè)分子功能（MF）相關(guān)。排名前5的GO富集分析的生物信息見圖4。其中，生物過程包括RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄正調(diào)控、序列特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性的正向調(diào)控、轉(zhuǎn)錄DNA模板、脂多糖介導(dǎo)的信號(hào)通路和ERK1/2級(jí)聯(lián)的正調(diào)控。涉及的細(xì)胞組分有，細(xì)胞外空隙、胞液、細(xì)胞外基質(zhì)、線粒體外膜和質(zhì)膜的外側(cè)面。而分子功能主要是鋅離子結(jié)合、序列特異性DNA結(jié)合、細(xì)胞因子活性、轉(zhuǎn)錄因子活性，序列特異性DNA結(jié)合和同一蛋白結(jié)合。

KEGG通路富集發(fā)現(xiàn)，48個(gè)共同靶點(diǎn)與63條信號(hào)通路相關(guān)，包括了腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、乙型肝炎、瘧疾、T細(xì)胞信號(hào)通路、血管生成、和激素調(diào)節(jié)等。排名前20的通路信息。見圖5。雌激素信號(hào)通路不僅是共同靶點(diǎn)分布較多的通路之一，也是子宮內(nèi)膜異位癥重要的發(fā)病機(jī)制之一。

2.5 桃核承氣湯中部分活性成分具有潛在的與共同靶點(diǎn)的結(jié)合活性

將桃核承氣湯的9種活性成分，與子宮內(nèi)膜異位癥和雌激素缺乏相關(guān)的5個(gè)共同靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接。9種活性成分包括甘草異黃酮，甘草利酮，表兒茶素，槲皮素，蘆薈大黃素，β-谷甾醇，菜油甾醇，氧麥角甾醇和常春藤皂苷元。5個(gè)共同靶點(diǎn)包括PTGS2、PPARG、PGR、ESR1和ESR2。除常春藤皂苷元外，其他8種活性成分均與PTGS2和PPARG具有結(jié)合活性。在9種有效成分中，只有甘草異黃酮和槲皮素與5個(gè)共同靶點(diǎn)均有的結(jié)合活性。甘草利酮和甘草異黃酮與PTGS2和PPARG具有很強(qiáng)的結(jié)合活性，同時(shí)表兒茶素與PPARG也具有很強(qiáng)的結(jié)合活性（Docking Score>7.0）。但是常春藤皂苷元與5個(gè)靶點(diǎn)沒有結(jié)合活性。見表1。槲皮素、表兒茶素、菜油甾醇、β-谷甾醇、蘆薈大黃素、氧麥角甾醇、甘草利酮和甘草異黃酮8種活性成分，可能是桃核承氣湯潛在的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，桃核承氣湯是治療血瘀證的經(jīng)典婦科名方，由桃仁、大黃、桂枝、甘草和芒硝5味中藥組成。目前對(duì)桃核承氣湯的活性成分、潛在靶點(diǎn)和作用機(jī)制仍不清楚。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)因其對(duì)多組分、多靶點(diǎn)、生物過程和通路的系統(tǒng)分析而被認(rèn)為是解釋中醫(yī)藥的理想方案。隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接的方法應(yīng)用于桃核承氣湯的研究，將有利于進(jìn)一步揭示其作用機(jī)制。

槲皮素是一種天然的生物類黃酮，具有多種藥理作用。本研究發(fā)現(xiàn)槲皮素是桃核承氣湯中甘草的有效成分之一，經(jīng)過關(guān)鍵靶點(diǎn)分析，發(fā)現(xiàn)桃核承氣湯可能作用于子宮內(nèi)膜異位癥和雌激素缺乏的藥物靶點(diǎn)。迄今為止，槲皮素對(duì)這2種婦科疾病均有藥理作用。首先，槲皮素可抑制子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。除此之外，槲皮素降低ESR1、ESR2和PGR水平，可防止大鼠子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生[12]。最后，雖然沒有確鑿的證據(jù)表明槲皮素對(duì)雌激素缺乏有作用，但槲皮素可以激活ERs刺激成骨細(xì)胞活動(dòng)[13]。分子對(duì)接中，槲皮素與PGR和ESR1結(jié)合，特別是與ESR2結(jié)合，在5個(gè)靶點(diǎn)對(duì)接中得分是最高的，但槲皮素與ESR2的結(jié)合位點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。

在許多組織觀察到，過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferator-activated Receptors，PPARs）包括PPARα，PPAR β/δ，PPARγ，對(duì)細(xì)胞增殖、脂肪代謝、胰島素修飾和分化有一定的作用[14-15]。近年來研究表明，PPARG在子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)上調(diào)[16-17]。在雌激素缺乏大鼠模型中，卵巢切除可顯著增加PPARγ基因的表達(dá)，同時(shí)ESR1基因表達(dá)降低[18-19]。表兒茶素是其中的一種活性成分，通過抑制PPARγ的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞分化來預(yù)防肥胖[20]。表兒茶素還下調(diào)人體免疫細(xì)胞中的PPAR信號(hào)[21]。然而，表兒茶素對(duì)年老小鼠PPARγ的作用恰恰相反，顯著提高PPARγ mRNA水平，降低PPARγ蛋白水平，以此提高生存率[22]。本研究中，表兒茶素與6個(gè)靶點(diǎn)的分子對(duì)接驗(yàn)證中對(duì)接評(píng)分最高的靶點(diǎn)即為PPARγ。以上結(jié)果表明，表兒茶素在不同疾病中對(duì)PPARγ的作用可能有所不同。

綜上所述，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接方法發(fā)現(xiàn)，桃核承氣湯的107種有效成分與236個(gè)靶點(diǎn)相關(guān)。將篩選出的桃核承氣湯和子宮內(nèi)膜異位癥的48個(gè)共同靶點(diǎn)，與FDA批準(zhǔn)的藥理活性藥物靶點(diǎn)對(duì)比，得到的29個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)與56種疾病相關(guān)聯(lián)，其中就包括了子宮內(nèi)膜異位癥和雌激素缺乏2種婦科疾病。分子對(duì)接結(jié)果顯示桃核承氣湯的8種活性成分與5個(gè)共同靶點(diǎn)（PTGS2、PPARG、PGR、ESR1、ESR2）具有結(jié)合活性。這些結(jié)果為桃核承氣湯的評(píng)價(jià)和臨床應(yīng)用提供了網(wǎng)絡(luò)藥理依據(jù)，后續(xù)研究則對(duì)桃核承氣湯治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛在藥理作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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（2020-12-05收稿 責(zé)任編輯：魏慶雙，徐穎）