• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于核磁共振氫譜的組學(xué)技術(shù)在中藥制藥過程研究中的應(yīng)用與展望

    2021-02-18 09:56:04趙芳李文竹潘堅揚楊嘉譽瞿海斌
    世界中醫(yī)藥 2021年23期
    關(guān)鍵詞:質(zhì)量控制中藥

    趙芳 李文竹 潘堅揚 楊嘉譽 瞿海斌

    摘要 中藥制藥過程工藝復(fù)雜,過程控制水平與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)。進行制藥過程質(zhì)量評價與質(zhì)量控制研究,提高制藥過程理解,對保證中藥制劑的安全性與有效性具有重要的意義。隨著核磁共振技術(shù)的發(fā)展,核磁共振氫譜已在中藥質(zhì)量評價與代謝組學(xué)研究等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。本文主要介紹了氫核磁共振組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥炮制、提取等制藥過程研究時,在辨識過程化學(xué)標(biāo)志物、研究代謝物在過程中的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)移規(guī)律等方面的應(yīng)用進展,同時展望了基于氫核磁共振技術(shù)的過程組學(xué)研究在中藥制藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景。

    關(guān)鍵詞 核磁共振氫譜;組學(xué)技術(shù);中藥;制藥過程;質(zhì)量控制

    Application and Prospects of 1H NMR-based Omics Study in Pharmaceutical Processes of Traditional Chinese Medicine

    ZHAO Fang1,2,3,LI Wenzhu1,2,PAN Jianyang1,2,YANG Jiayu1,2,QU Haibin1,2

    (1 Pharmaceutical Informatics Institute,College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University,Hangzhou 310058,China; 2 Innovation Center in Zhejiang University,State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine,Hangzhou 310058,China; 3 Hisun Biopharmaceutical Co.,Ltd.,Hangzhou 311400,China)

    Abstract The pharmaceutical process of Chinese medicinal is complex,and the level of process control is directly related to product quality.Carrying out research on the quality evaluation and quality control of the pharmaceutical process and improving the understanding of the pharmaceutical process are of great significance to ensure the safety and effectiveness of Chinese medicinal preparations.With the development of nuclear magnetic resonance technology,hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy has been widely used in the fields of quality evaluation of Chinese medicinal and metabolomics research.This paper mainly introduces the application progress of proton nuclear magnetic resonance omics technology in the research of Chinese medicinal processing,extraction and other pharmaceutical processes,identifying process chemical markers,studying the transformation and transfer law of metabolites in the process,etc.The application prospect of process omics research of proton nuclear magnetic resonance (1H NMR) in the field of traditional Chinese medicine and pharmaceuticals.

    Keywords Proton nuclear magnetic resonance (1H NMR); Omics technology; Chinese medicinal; Pharmaceutical process; Quality control

    中圖分類號:R282.4文獻標(biāo)識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.002

    核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance,NMR)技術(shù)最早被應(yīng)用于天然產(chǎn)物領(lǐng)域是在20世紀(jì)60年代。數(shù)十年來,NMR技術(shù)的應(yīng)用范圍得到了不斷拓展。作為一種全面的化學(xué)信息獲取技術(shù),NMR能夠用于高通量、定性定量分析中藥制劑及其生產(chǎn)過程中間體的多類化學(xué)成分,在有機和生化分子的識別和結(jié)構(gòu)鑒定,復(fù)雜混合物中各個化合物的精確定量測定和多組分分析,以及與化學(xué)計量學(xué)技術(shù)結(jié)合的代謝組學(xué)研究發(fā)揮了極大的作用。

    在中成藥生產(chǎn)過程中,各工藝單元中發(fā)生的化學(xué)物質(zhì)組成變化不清是導(dǎo)致中成藥質(zhì)量難控的根本原因之一。本文就基于核磁共振氫譜(1H Nuclear Magnetic Resonance Spectra,1H NMR)技術(shù)的組學(xué)分析在中藥制藥過程研究中的應(yīng)用及展望進行綜述。

    1 中藥制藥過程質(zhì)量控制

    為克服現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不足,提高質(zhì)量一致性、可控性和溯源性,劉昌孝院士提出了中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Quality Marker,Q-Marker)的概念[1],明確了Q-Marker應(yīng)具有“存在性”“特有性”“可測性”“功效關(guān)聯(lián)性”以及“溯源和傳遞性”5大特點,進一步明確了中藥質(zhì)量認(rèn)識、質(zhì)量評價和質(zhì)量控制應(yīng)著眼于中藥形成全過程的質(zhì)量屬性及物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜、動態(tài)變化規(guī)律,即質(zhì)量“傳遞與溯源”的要求,以期實現(xiàn)闡明最終藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和建立可溯源的全程質(zhì)量控制體系的目的[2]。中藥所含的化學(xué)成分較為復(fù)雜,在臨床上應(yīng)用時,多種成分協(xié)同起效,但也有一些成分可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的產(chǎn)生,因此僅對少數(shù)幾個藥效成分的檢測和控制并不能保證中藥的安全性。一些中藥特殊劑型,如中藥注射液,其冗長的、復(fù)雜的生產(chǎn)工藝流程中,各工藝單元中化學(xué)物質(zhì)組成變化不清,同時存在藥材質(zhì)量的批次或產(chǎn)地等差異,制藥過程全成分監(jiān)測困難,過程理解不易,導(dǎo)致其質(zhì)量控制難度大大提高[3-4]。藥品質(zhì)量源于設(shè)計(Quality by Design)[5]的理念已在中藥領(lǐng)域引起廣泛重視,通過獲取中藥制藥過程各工藝單元化學(xué)信息,分析各工藝單元前后綜合化學(xué)信息與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化情況,揭示生產(chǎn)工藝的內(nèi)在規(guī)律,提高中藥制藥的過程理解,進而實現(xiàn)過程控制,使制藥過程波動與風(fēng)險可控,是進一步提高中藥質(zhì)控水平、推進中藥制造智能化的重要途徑。

    隨著分析化學(xué)、計算機輔助技術(shù)與化學(xué)計量學(xué)的迅猛發(fā)展,中藥質(zhì)量分析技術(shù)已逐步發(fā)展為定量分析(藥效成分、活性成分、指標(biāo)成分或主要化學(xué)成分,以及有毒有害成分)與色譜指紋圖譜、紅外(Infrared,IR)、近紅外(Near-infrared,NIR)等光譜分析并重的質(zhì)量分析模式[6-7]?,F(xiàn)行的中藥質(zhì)量分析著眼于藥效成分、活性成分、指標(biāo)成分或主要化學(xué)成分的定量分析及指紋圖譜相似度評價,主要采用色譜分析技術(shù),而針對中藥制劑中的糖類、氨基酸、有機酸、核苷等初生代謝產(chǎn)物的檢測與控制則較為少見。

    針對中藥制劑中初生代謝物的分析,高通量的核磁共振技術(shù)進入了研究人員的視野[8-9]。1H NMR波譜中,相應(yīng)信號的位置和強弱反映了檢測對象中含氫元素的代謝物的結(jié)構(gòu)特征和相對含量[10],是有機化合物結(jié)構(gòu)鑒定、反應(yīng)動力學(xué)研究及植物代謝組學(xué)研究等領(lǐng)域的重要技術(shù)方法。PMR在中藥材、中藥提取物及中藥制劑的研究中具有諸多優(yōu)點[11-15]:樣品無需復(fù)雜預(yù)處理,前處理簡便且能夠保留待測樣品的理化特征;分析脈沖多樣化,檢測適用范圍廣;分析過程快速;光譜化學(xué)信息豐富,可解釋性高;通過內(nèi)標(biāo)或外標(biāo)法輔助可實現(xiàn)定量核磁共振(Quantitative Nuclear Magnetic Resonance,qNMR)分析技術(shù);NMR儀器性能穩(wěn)定,重現(xiàn)性好,精密度高,構(gòu)建的方法穩(wěn)健性強。綜上所述,NMR技術(shù)在中藥制藥過程全成分分析中優(yōu)勢顯著,適合作為中藥制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法研究的有力工具。

    2 基于1H NMR組學(xué)技術(shù)的中藥制藥過程分析

    近年來,基于NMR技術(shù)的植物代謝組學(xué)研究發(fā)展飛速,也在中藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[13,16-17]。植物代謝組學(xué)通過檢測并分析植物體在內(nèi)、外因刺激施加前后的代謝物狀態(tài),結(jié)合多元統(tǒng)計分析與模式識別技術(shù),量化并解釋內(nèi)外因?qū)е碌闹参矬w代謝變化,進而發(fā)現(xiàn)代謝過程的關(guān)鍵生物標(biāo)志物(Bio-marker)及其代謝通路,為探究中藥的重要次級代謝產(chǎn)物的合成、轉(zhuǎn)化、積累規(guī)律與機制等提供了有效的方法,為提高中藥材的產(chǎn)量和質(zhì)量提供了理論參考。對于中藥制藥過程,可參考代謝組學(xué)的基本流程與分析手段,構(gòu)建中藥制藥過程組學(xué)方法,即通過中藥制藥過程代表性樣本采集、NMR分析與數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)處理、化學(xué)計量學(xué)分析、化學(xué)標(biāo)志物(Chemical-marker)篩選等,對工藝中間體化學(xué)組成進行全面分析,闡明中藥中各類代謝物在制藥過程中各工藝環(huán)節(jié)內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律,促進對制藥過程的科學(xué)理解,探究工藝過程的本質(zhì)?;贜MR的中藥制藥過程組學(xué)分析流程。見圖1。

    2.1 過程工藝中間體的獲取 對中藥制藥過程進行組學(xué)分析,首先需要獲取相應(yīng)工藝過程的原料與產(chǎn)物,即過程中間體(Process Intermediates)。對于制藥過程的組學(xué)研究,可在工業(yè)規(guī)模下的生產(chǎn)過程中進行定點取樣,獲取過程中間體并留樣分析;也可在直接小試或者中試規(guī)模下進行工藝模擬,制備得到過程中間體并進行NMR分析。

    2.2 測試樣品的配制 根據(jù)待測工藝中間體的溶劑極性及成分屬性,選擇合適的氘代試劑對樣品進行化學(xué)標(biāo)記。部分樣品可直接加入一定比例的氘代試劑后進行NMR分析;部分樣品需要進行簡單的預(yù)處理,以提高代謝物的信號響應(yīng),或避免原始樣品中的溶劑信號對代謝物信號產(chǎn)生干擾。如,部分中藥制藥工藝需要使用乙醇作為溶媒,此類樣品若直接進行NMR分析,則采集到的NMR光譜中乙醇的特征信號響應(yīng)極強,其余代謝物的信噪比將受到顯著影響,不利于后續(xù)數(shù)據(jù)分析。針對此類樣品,可通過真空凍干或真空離心濃縮等方式揮干溶劑,再使用氘代甲醇或氘代水將樣品復(fù)溶后進行NMR分析。

    2.3 NMR光譜的采集及處理 在NMR光譜采集過程中,為獲得化學(xué)信息豐富的NMR圖譜,需要優(yōu)化儀器操作程序與采集參數(shù),如勻場程序、溫度控制、數(shù)據(jù)采集時間、脈沖角、分辨率、激發(fā)偏置(O1P)、弛豫延遲時間(D1)、采集次數(shù)(NS)以及接收器增益值(RG)等,進行選擇與優(yōu)化。如,樣品濃度偏低時,可以通過提高RG及增加NS;選擇合適的D1(D1應(yīng)該是自旋晶格弛豫T1的7倍以上)以保證定量結(jié)果的準(zhǔn)確性;將O1P設(shè)置于全譜的中心,以避免邊緣信號的形變;優(yōu)化采集溫度,避免樣品在光譜采集過程中持續(xù)受熱,導(dǎo)致信號漂移、信噪比降低[18]。由于不同樣品的原始NMR光譜間可能存在的信號漂移、線寬變化等差異,不利于后續(xù)的數(shù)據(jù)分析,因此還需對光譜進行預(yù)處理,包括充零、相位矯正、基線校正、信號對齊、分箱(Binning)處理、譜線解卷積或線性擬合、調(diào)整譜線增寬(LB)參數(shù)、信號對齊等,使得不同樣品間的光譜基線形態(tài)、信號分布、峰形與峰寬等實現(xiàn)相對一致,提高不同樣品NMR光譜間的可比性,減小系統(tǒng)誤差,提高定量結(jié)果準(zhǔn)確性。如,中藥制劑成分復(fù)雜,NMR光譜中常有多個代謝物的部分結(jié)構(gòu)與氫原子化學(xué)環(huán)境相似,對應(yīng)的特征信號發(fā)生重疊,對后續(xù)分析產(chǎn)生干擾,此時需要通過線性擬合或解卷積獲取單個特征峰的準(zhǔn)確峰面積[19];同類樣品間的pH值與離子濃度可能因為代謝物濃度、比例的不同而存在差異,導(dǎo)致NMR光譜間存在代謝物特征峰偏移,此時可采用CluPA[20]或ICOSHIFT[21]等方法進行光譜對齊。

    2.4 化學(xué)計量學(xué)分析 過程中間體的NMR光譜經(jīng)處理后得到數(shù)據(jù)矩陣X(m×n)用于化學(xué)計量學(xué)分析,其中為m工藝中間體的數(shù)量,n為變量數(shù)(NMR光譜經(jīng)降維處理后的數(shù)據(jù)點數(shù))。常用的化學(xué)計量學(xué)方法包括非監(jiān)督的模式識別法,如主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)、層次聚類分析(Hierarchical Classification Analysis,HCA)方法,以及有監(jiān)督的模式識別方法,如偏最小二乘判別分析法(Partial Least Squares Discriminant Analysis,PLS-DA)或正交偏最小二乘判別分析(Orthogonal Partial Least Square-Discriminant Analysis,OPLS-DA)等[22]。其中,PCA和HCA通常用于獲取所有樣本的全局分布概貌,通過得分圖等工具進行無監(jiān)督的分類來觀察不同樣品之間的異同,從而分析不同工藝條件對樣品化學(xué)組成的影響;PLS-DA和OPLS-DA等則基于既定的樣本類別建立模型,進而通過相應(yīng)統(tǒng)計量來辨識模型的關(guān)鍵變量,并通過光譜信號歸屬確定這些變量所對應(yīng)的代謝物,將其視作相應(yīng)過程的潛在化學(xué)標(biāo)志物,認(rèn)為這些代謝物在該工藝過程中變化較大,存在著可能的轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化現(xiàn)象,是潛在的工藝中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

    2.5 過程表征與過程理解 基于對過程化學(xué)標(biāo)志物的辨識結(jié)果,通過對相應(yīng)NMR信號峰進行解卷積積分,對化學(xué)標(biāo)志物進行定量或半定量分析,獲得代謝物在過程中的含量變化趨勢,辨析不同工藝過程及過程參數(shù)對代謝物的影響程度,從而對其在制藥過程中的溶出、沉淀、降解、聚合等轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)化規(guī)律進行推斷,即可在代謝物層面實現(xiàn)對工藝過程的表征,進而加深對工藝過程的理解。

    3 基于NMR的組學(xué)技術(shù)在中藥制藥過程中的應(yīng)用

    中藥炮制過程是中藥材增效減毒的重要手段。在炮制過程中,中藥化學(xué)成分經(jīng)常發(fā)生變化,炮制品的質(zhì)量關(guān)乎中醫(yī)藥臨床療效的發(fā)揮[23]。NMR技術(shù)應(yīng)用于炮制過程研究時,有助于加深對炮制前后藥品成分變化的認(rèn)識,挖掘炮制前后中藥材的藥效或活性差異的內(nèi)在原因。Li等[24]采用NMR技術(shù)研究了柴胡的醋制過程,通過對不同醋制前后柴胡樣品的1H NMR光譜數(shù)據(jù)的多變量分析,解析了由醋制引起的柴胡中10種初生代謝物與6種次生代謝物的變化,并闡述了不同醋制條件對柴胡中代謝物含量的影響規(guī)律。Zhao等[25-26]對金銀花的炒炭法炮制過程進行了研究,分析金銀花經(jīng)過不同溫度及時間的碳制處理后NMR光譜中各特征信號,通過熱圖分析法及PCA得分圖定性分析碳制工藝過程中特征信號的變化規(guī)律;在此基礎(chǔ)上,通過柱色譜法分離了5個特征代謝物,分別為綠原酸、肌醇、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C,并定量分析其在不同加熱條件下的變化規(guī)律。Zhai等[27]通過辨識白術(shù)經(jīng)麩炒后其1H NMR光譜中特征信號的變化,發(fā)現(xiàn)并鑒定了5個新特征代謝物,并解析了特征代謝物的結(jié)構(gòu)與來源。Li等[28]基于1H NMR光譜分析了鹿茸中52種常見代謝物在經(jīng)熱水煮炸法炮制后的變化情況,采用PCA及OPLS-DA法辨識出過程的11個化學(xué)標(biāo)志物,包括丙氨酸、苯丙氨酸、尿苷、尿嘧啶、膽汁酸、膽堿等。王雪潔等[29]對生遠志、蜜遠志和甘草制的遠志進行了1H NMR代謝組學(xué)分析,證明了炮制會改變遠志的藥用特性;Dai等[30]采用NMR代謝組學(xué)技術(shù)研究不同干燥方式下丹參藥材中次級代謝產(chǎn)物的變化規(guī)律,發(fā)現(xiàn)晾干能夠促進莽草酸介導(dǎo)的多酚酸類成分的合成,而曬干會抑制多酚酸的產(chǎn)生;李藝等[31]采用基于1H NMR的代謝組學(xué)技術(shù)結(jié)合多元統(tǒng)計分析對細辛及米醋制細辛、老陳醋制細辛的化學(xué)成分進行比較分析,從而探究傳統(tǒng)理論中細辛入藥時需用老陳醋炮制的理論依據(jù);李震宇等[32]采用方差分析及OPLS-DA法對白芍及其2種醋制品的化學(xué)成分進行了比較分析,探討了炮制用醋種類對白芍醋制后化學(xué)成分的影響。此外,對于黃芪[33]、地黃[34]、款冬花[35]、大海馬[36]、柴胡[37]以及王不留行[38]等中藥的炮制過程,也有研究者開展了基于1H NMR組學(xué)技術(shù)的代謝物變化研究。以上研究均表明基于NMR技術(shù),可以闡釋炮制工藝過程中多類別特征代謝物變化規(guī)律,能夠為中藥炮制工藝現(xiàn)代化標(biāo)準(zhǔn)加工規(guī)程與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的制定提供新的思路與方法。

    中成藥制備過程經(jīng)常包含提取、濃縮、醇沉等工藝單元,由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜,目前對這些工藝單元開展中藥制藥過程組學(xué)研究還不多。Li等[39]在丹參提取工藝表征研究中引入組學(xué)分析技術(shù),以1H NMR光譜為分析工具,對不同組成溶媒提取的丹參提取物進行質(zhì)量表征,采用PCA、OPLS-DA和HCA等多變量數(shù)據(jù)分析技術(shù),解釋了丹參提取液中各類代謝物的濃度隨乙醇濃度的變化趨勢,并通過OPLS-DA法識別出不同溶劑中的溶出規(guī)律有顯著不同的代謝物,將其視作過程表征中的特征代謝物。在此基礎(chǔ)上,基于光譜解卷積技術(shù),使用半定量1H NMR方法獲得了特征代謝物的相對濃度信息,進一步說明了不同溶劑組間的代謝物溶出規(guī)律變化。該研究表明了基于NMR技術(shù)的中藥制藥過程組學(xué)方法可表征中藥提取過程,幫助闡明代謝物在提取工藝中溶出規(guī)律。Zhao等[40]通過對丹參川芎嗪注射液生產(chǎn)過程中工藝中間體的1H NMR光譜進行HCA、OPLS-DA分析,辨識生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵質(zhì)控工藝,以及相關(guān)工藝的潛在化學(xué)標(biāo)志物。此外,Zhao等[41]以基于1H NMR的OPLS-DA法辨識了丹參醇沉工藝的化學(xué)標(biāo)志物,在此基礎(chǔ)上結(jié)合實驗設(shè)計法(Design of Experiment,DoE)獲取具有代表性的醇沉上清液,基于半定量1H NMR法考察不同的工藝參數(shù)對化學(xué)標(biāo)志物在醇沉工藝中保留情況的影響。以上研究說明NMR光譜法具有揭示中藥生產(chǎn)全過程中各類化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化規(guī)律及識別潛在化學(xué)標(biāo)志物的能力。

    4 展望

    將基于1H NMR的組學(xué)技術(shù)引入到中藥制藥過程研究中,通過獲取中藥制劑及工藝中間體的NMR分析數(shù)據(jù),結(jié)合網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫及NMR化合物信息,可發(fā)現(xiàn)中藥制劑及工藝中間體中所含的化學(xué)成分,結(jié)合基于化學(xué)計量學(xué)與模式識別等多變量數(shù)據(jù)分析工具,可用于全面、整體、定量地評估各類初生、次生代謝物在制藥過程中的動態(tài)變化,發(fā)掘各工藝單元中化學(xué)標(biāo)志物,闡明其轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化規(guī)律,同時有助于考察各工藝條件對化學(xué)標(biāo)志物的影響程度及影響規(guī)律,以實現(xiàn)對化學(xué)標(biāo)志物的全過程追溯。

    基于1H NMR的制藥過程組學(xué)技術(shù),將有望為中藥生產(chǎn)過程表征以及深入過程理解提供方法,包括但不限于構(gòu)建中成藥代謝物NMR數(shù)據(jù)庫,生藥炮制工藝的研究與優(yōu)化,中成藥制藥過程全流程Q-Marker及其他化學(xué)標(biāo)志物的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化規(guī)律研究,基于qNMR技術(shù)的工藝過程監(jiān)測與過程控制,工藝表征與工藝優(yōu)化,中藥制劑貯存過程全成分轉(zhuǎn)化、降解規(guī)律研究等。這為探究工藝過程的本質(zhì),為制定與提升中藥制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)提供參考,在中藥制藥過程研究中具有較大的研究價值與應(yīng)用前景。

    參考文獻

    [1]Liu C,Cheng Y,Guo D,et al.A New Concept on Quality Marker for Quality Assessment and Process Control of Chinese Medicines[J].Chin Herb Med,2017,9(1):3-13.

    [2]趙鴻鵬,許浚,張洪兵,等.基于質(zhì)量傳遞與溯源的中藥質(zhì)量標(biāo)志物(Q-Marker)的發(fā)現(xiàn)策略及應(yīng)用[J].中草藥,2021,52(9):2557-2565.

    [3]Houson I.Process Understanding:For Scale-Up and Manufacture of Active Ingredients[M].Hoboken:Wiley-VCH,2011:255-281.

    [4]張伯禮,范驍輝,劉洋,等.中成藥二次開發(fā)戰(zhàn)略及其核心技術(shù)體系[J].中國中藥雜志,2013,38(22):3797-3800.

    [5]龔行楚,陳滕,瞿海斌.基于質(zhì)量源于設(shè)計理念的中成藥二次開發(fā)研究進展[J].中國中藥雜志,2017,42(6):1031-1036.

    [6]Li P,Qi L,Liu E,et al.Analysis of Chinese herbal medicines with holistic approaches and integrated evaluation models[J].TrAC Trends Analyt Chem,2008,27(1):66-77.

    [7]Alaerts G,Dejaegher B,Smeyers-Verbeke J,et al.Recent developments in chromatographic fingerprints from herbal products:set-up and data analysis[J].Comb Chem High Throughput Screen,2010,13(10):900-922.

    [8]Xie J,Zhang A,Sun H,et al.Recent advances and effective strategies in the discovery and applications of natural products[J].Rsc Adv,2018,8(2):812-824.

    [9]Halabalaki M,Vougogiannopoulou K,Mikros E,et al.Recent advances and new strategies in the NMR-based identification of natural products[J].Curr Opin Biotechnol,2014,25:1-7.

    [10]Huang T,Li H,Zhang W,et al.Advanced approaches and applications of qNMR[J].Metrologia,2020,57(1):14004.

    [11]Schripsema J.Application of NMR in plant metabolomics:techniques,problems and prospects[J].Phytochem Anal,2010,21(1):14-21.

    [12]Putri SP,Nakayama Y,Matsuda F,et al.Current metabolomics:practical applications[J].J Biosci Bioeng,2013,115(6):579-589.

    [13]Carlomagno T.NMR in natural products:understanding conformation,configuration and receptor interactions[J].Nat Prod Rep,2012,29(5):536-554.

    [14]Pauli GF,Jaki BU,Lankin DC.Quantitative 1H NMR:development and potential of a method for natural products analysis[J].J Nat Prod,2005,68(1):133-149.

    [15]劉霞,王映紅.基于NMR的代謝組學(xué)技術(shù)在藥用植物研究中的應(yīng)用[J].藥學(xué)學(xué)報,2017,52(4):541-549.

    [16]Kim HK,Choi YH,Verpoorte R.NMR-based metabolomic analysis of plants[J].Nat Protoc,2010,5(3):536-549.

    [17]Valentino G,Graziani V,D′Abrosca B,et al.NMR-based Plant Metabolomics in Nutraceutical Research:An Overview[J].Molecules,2020,25(6):1444.

    [18]Saito T,Nakaie S,Kinoshita M,et al.Practical guide for accurate quantitative solution state NMR analysis[J].Metrologia,2004,41(3):213-218.

    [19]Mihaleva VV,Korhonen SP,van Duynhoven J,et al.Automated quantum mechanical total line shape fitting model for quantitative NMR-based profiling of human serum metabolites[J].Anal Bioanal Chem,2014,406(13):3091-3102.

    [20]Vu TN,Valkenborg D,Smets K,et al.An integrated workflow for robust alignment and simplified quantitative analysis of NMR spectrometry data[J].BMC Bioinformatics,2011,12:405.

    [21]Savorani F,Tomasi G,Engelsen SB.icoshift:A versatile tool for the rapid alignment of 1D NMR spectra[J].J Magn Reson,2010,202(2):190-202.

    [22]Uarrota VG,Moresco R,Coelho B,et al.Metabolomics combined with chemometric tools(PCA,HCA,PLS-DA and SVM) for screening cassava(Manihot esculenta Crantz) roots during postharvest physiological deterioration[J].Food Chem,2014,161:67-78.

    [23]孫娥,徐鳳娟,張振海,等.中藥炮制機制研究進展及研究思路探討[J].中國中藥雜志,2014,39(3):363.

    [24]Li ZY,Sun HM,Xing J,et al.Chemical and biological comparison of raw and vinegar-baked Radix Bupleuri[J].J Ethnopharmacol,2015,165:20-28.

    [25]Zhao J,Wang M,Avula B,et al.Effect of Processing on the Traditional Chinese Herbal Medicine Flos Lonicerae:An NMR-based Chemometric Approach[J].Planta Med,2015,81(9):754-764.

    [26]Zhao J,Wang M,Avula B,et al.Change of chemical composition in Flos lonicerae:An investigation of herbal processing(PAO ZHI) using NMR spectroscopy[J].Planta Med,2015,81(11):888-897.

    [27]Zhai C,Zhao J,Chittiboyina AG,et al.Newly generated atractylon derivatives in processed Rhizomes of Atractylodes macrocephala Koidz[J].Molecules,2020,25(24):5904.

    [28]Li J,Sun H,Bian X,et al.Research on mechanism of traditional hot processing on velvet antler based on 1H nuclear magnetic resonance and multivariate statistical analysis[J].Pharmacogn Mag,2019,15(63):378-384.

    [29]王雪潔,李震宇,薛水玉,等.基于植物代謝組學(xué)技術(shù)的遠志不同炮制品質(zhì)量控制研究[J].中草藥,2012,43(9):1727-1737.

    [30]Dai H,Xiao C,Liu H,et al.Combined NMR and LC-MS analysis reveals the metabonomic changes in Salvia miltiorrhiza Bunge induced by water depletion[J].J Proteome Res,2010,9(3):1460-1475.

    [31]李藝,范瑪莉,邢婕,等.龜齡集中細辛特殊炮制工藝的代謝組學(xué)研究[J].中草藥,2015,46(16):2385-2393.

    [32]李震宇,范瑪莉,秦雪梅.基于NMR代謝組學(xué)技術(shù)的白芍及其醋制品的化學(xué)比較[J].藥學(xué)學(xué)報,2015,50(2):211-217.

    [33]Jung JY,Jung Y,Kim JS,et al.Assessment of peeling of Astragalus roots using 1H NMR-and UPLC-MS-based metabolite profiling[J].J Agric Food Chem,2013,61(43):10398-10407.

    [34]He P,Li Z,Xing J,et al.1H NMR based metabolic profiling of the processing effect on Rehmanniae Radix[J].Anal Methods,2014,6(8):2736-2744.

    [35]李娟,張松,秦雪梅,等.基于NMR代謝組學(xué)技術(shù)的款冬花生品與蜜炙品化學(xué)成分比較[J].中草藥,2015,46(20):3009-3016.

    [36]趙曉喆.基于代謝組學(xué)技術(shù)研究不同海馬商品藥材化學(xué)成分差異性[D].太原:山西大學(xué),2018.

    [37]孫慧敏.柴胡醋制前后的化學(xué)及藥理比較研究[D].太原:山西大學(xué),2015.

    [38]周國洪.王不留行化學(xué)成分及炮制對其影響研究[D].北京:中國中醫(yī)科學(xué)院,2016.

    [39]Li W,Zhao F,Pan J,et al.Influence of ethanol concentration of extraction solvent on metabolite profiling for Salviae miltiorrhizae Radix et Rhizoma extract by 1H NMR spectroscopy and multivariate data analysis[J].Process Biochem,2020,97(1):158-167.

    [40]Zhao F,Li W,Pan J,et al.A novel critical control point and chemical marker identification method for the multi-step process control of herbal medicines via NMR spectroscopy and chemometrics[J].Rsc Adv,2020,10(40):23801.

    [41]Zhao F,Li W,Pan J,et al.Process characterization for ethanol precipitation of Salviae miltiorrhizae Radix et Rhizoma(Danshen) using 1H NMR spectroscopy and chemometrics[J].Process Biochem,2021,101(1):218-229.

    (2021-10-25收稿 責(zé)任編輯:王明)

    猜你喜歡
    質(zhì)量控制中藥
    中藥久煎不能代替二次煎煮
    中老年保健(2021年4期)2021-12-01 11:19:40
    您知道嗎,沉香也是一味中藥
    中老年保健(2021年4期)2021-08-22 07:08:32
    中醫(yī),不僅僅有中藥
    金橋(2020年7期)2020-08-13 03:07:00
    中藥的“人事檔案”
    中藥貼敷治療足跟痛
    高層建筑主體結(jié)構(gòu)施工技術(shù)及質(zhì)量控制研究
    淺析建筑工程施工管理
    淺談機車總風(fēng)缸的制作質(zhì)量控制
    科技視界(2016年21期)2016-10-17 17:58:28
    淺談在公路橋梁施工環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理及控制
    科技視界(2016年20期)2016-09-29 13:11:33
    淺談石灰土基層施工及質(zhì)量控制
    科技視界(2016年20期)2016-09-29 13:10:51
    亚洲欧美日韩无卡精品| 日日啪夜夜撸| 免费av毛片视频| 日本av手机在线免费观看| 成人av在线播放网站| 国产又黄又爽又无遮挡在线| av天堂中文字幕网| 亚洲av男天堂| 久久6这里有精品| 欧美色欧美亚洲另类二区| 可以在线观看毛片的网站| 欧美三级亚洲精品| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 午夜久久久久精精品| 成年版毛片免费区| av国产免费在线观看| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲国产精品成人久久小说 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 成人二区视频| 久久鲁丝午夜福利片| 村上凉子中文字幕在线| 观看美女的网站| 人妻系列 视频| 久久久久久久久中文| 两个人的视频大全免费| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 成人性生交大片免费视频hd| 久久久欧美国产精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产精品一区二区三区四区久久| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲av中文av极速乱| 有码 亚洲区| 1024手机看黄色片| 中文字幕av在线有码专区| 久久久久久九九精品二区国产| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 高清毛片免费观看视频网站| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 婷婷亚洲欧美| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 精品久久国产蜜桃| 午夜老司机福利剧场| 欧美3d第一页| 在线播放国产精品三级| 色哟哟哟哟哟哟| 国产男人的电影天堂91| 一进一出抽搐动态| 国产免费男女视频| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品影视一区二区三区av| 内地一区二区视频在线| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 免费av毛片视频| 午夜老司机福利剧场| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 九九在线视频观看精品| 变态另类丝袜制服| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲精品亚洲一区二区| 免费看美女性在线毛片视频| 久久久国产成人精品二区| 欧美人与善性xxx| 美女大奶头视频| 日本av手机在线免费观看| 免费看日本二区| 国产精品乱码一区二三区的特点| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 天天躁日日操中文字幕| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产极品精品免费视频能看的| 精品午夜福利在线看| 精品欧美国产一区二区三| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国内精品美女久久久久久| 长腿黑丝高跟| 熟女人妻精品中文字幕| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 69人妻影院| 中出人妻视频一区二区| 女同久久另类99精品国产91| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 黄色日韩在线| 久久精品影院6| 国产淫片久久久久久久久| 国产精品电影一区二区三区| 免费观看a级毛片全部| 岛国在线免费视频观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 波野结衣二区三区在线| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日本欧美国产在线视频| 97超碰精品成人国产| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲精品影视一区二区三区av| 中文在线观看免费www的网站| av福利片在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 日本黄色片子视频| 全区人妻精品视频| or卡值多少钱| 亚洲国产精品久久男人天堂| 中文亚洲av片在线观看爽| АⅤ资源中文在线天堂| 99热6这里只有精品| 欧美高清成人免费视频www| 欧美日本亚洲视频在线播放| 中国美女看黄片| 十八禁国产超污无遮挡网站| 99国产极品粉嫩在线观看| 免费观看人在逋| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产极品精品免费视频能看的| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 国产精品.久久久| av免费在线看不卡| 老司机影院成人| 在线国产一区二区在线| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 日日摸夜夜添夜夜爱| 高清在线视频一区二区三区 | 亚洲欧美精品专区久久| 中国美女看黄片| 中文字幕久久专区| av国产免费在线观看| 亚洲精品久久国产高清桃花| 在线国产一区二区在线| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 亚洲一区高清亚洲精品| 大香蕉久久网| 九色成人免费人妻av| 免费在线观看成人毛片| 在线a可以看的网站| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品久久久久久久电影| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 如何舔出高潮| 在线天堂最新版资源| a级毛片免费高清观看在线播放| 女人被狂操c到高潮| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲av成人av| 99久国产av精品| 欧美区成人在线视频| 亚洲内射少妇av| 干丝袜人妻中文字幕| 国语自产精品视频在线第100页| 深夜精品福利| 色视频www国产| 成年版毛片免费区| or卡值多少钱| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久99蜜桃精品久久| 男女视频在线观看网站免费| 看黄色毛片网站| 少妇丰满av| 久久九九热精品免费| 中文字幕av在线有码专区| 欧美bdsm另类| 最近的中文字幕免费完整| 国产精品乱码一区二三区的特点| 麻豆国产97在线/欧美| 成人鲁丝片一二三区免费| 精品不卡国产一区二区三区| 精品久久久久久久久av| 色尼玛亚洲综合影院| 91久久精品电影网| 男女视频在线观看网站免费| 国产精品不卡视频一区二区| 成人国产麻豆网| 好男人在线观看高清免费视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| 婷婷六月久久综合丁香| 美女 人体艺术 gogo| 国内精品一区二区在线观看| 久久久久久大精品| 欧美另类亚洲清纯唯美| 日本五十路高清| 中国美女看黄片| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久久久久久久久黄片| 国产精品久久久久久久久免| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 观看美女的网站| 国产在线精品亚洲第一网站| 在线观看一区二区三区| 99热6这里只有精品| 欧美最新免费一区二区三区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 12—13女人毛片做爰片一| 69人妻影院| 国产色婷婷99| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 老司机影院成人| 看免费成人av毛片| 乱人视频在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 91麻豆精品激情在线观看国产| 最近2019中文字幕mv第一页| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 中国国产av一级| 成熟少妇高潮喷水视频| av在线观看视频网站免费| 欧美成人一区二区免费高清观看| 日本熟妇午夜| 淫秽高清视频在线观看| 精品久久久噜噜| 亚洲成人精品中文字幕电影| 一进一出抽搐动态| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 一级毛片久久久久久久久女| 国产日本99.免费观看| 丝袜喷水一区| 欧美潮喷喷水| 国产精品野战在线观看| 2022亚洲国产成人精品| 亚洲内射少妇av| 在线免费十八禁| 久久草成人影院| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 丰满乱子伦码专区| 能在线免费观看的黄片| 精品久久久噜噜| 亚洲中文字幕日韩| 国产高清视频在线观看网站| 久久午夜亚洲精品久久| 国产色爽女视频免费观看| 国产熟女欧美一区二区| 免费观看精品视频网站| 日韩 亚洲 欧美在线| 可以在线观看毛片的网站| 国产亚洲5aaaaa淫片| 日韩av在线大香蕉| 久久久a久久爽久久v久久| 久久热精品热| 欧美在线一区亚洲| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 大型黄色视频在线免费观看| 岛国在线免费视频观看| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 午夜a级毛片| 男人的好看免费观看在线视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 日本色播在线视频| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲性久久影院| 久久中文看片网| 久久精品夜色国产| 特级一级黄色大片| 国产精品人妻久久久影院| 青春草国产在线视频 | 亚洲精品色激情综合| 99热6这里只有精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 天美传媒精品一区二区| 99热这里只有精品一区| 不卡一级毛片| 一区二区三区四区激情视频 | 成人特级av手机在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 22中文网久久字幕| 亚洲av熟女| 99精品在免费线老司机午夜| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产av不卡久久| 国产精品一区www在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日韩中字成人| av女优亚洲男人天堂| 午夜视频国产福利| 国产高潮美女av| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 网址你懂的国产日韩在线| 美女国产视频在线观看| 国产精品一二三区在线看| 黄色日韩在线| www日本黄色视频网| 欧美成人一区二区免费高清观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲成人久久爱视频| 人人妻人人看人人澡| 大型黄色视频在线免费观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产伦精品一区二区三区视频9| 精品人妻熟女av久视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲中文字幕日韩| 床上黄色一级片| 国产久久久一区二区三区| 精品人妻偷拍中文字幕| 中国美女看黄片| 伦精品一区二区三区| 少妇的逼好多水| 久久久久久久久久久丰满| 久久欧美精品欧美久久欧美| 一个人观看的视频www高清免费观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 免费av不卡在线播放| 亚洲国产欧美在线一区| 一级黄片播放器| 亚洲经典国产精华液单| 精品久久国产蜜桃| 中文字幕制服av| 国产精品不卡视频一区二区| 欧美极品一区二区三区四区| 小说图片视频综合网站| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 午夜爱爱视频在线播放| 欧美激情国产日韩精品一区| 免费av毛片视频| 精品人妻熟女av久视频| 黄色一级大片看看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 成年版毛片免费区| 一边亲一边摸免费视频| 晚上一个人看的免费电影| 欧美三级亚洲精品| 嫩草影院精品99| 国产精品永久免费网站| 在线观看av片永久免费下载| 99国产精品一区二区蜜桃av| 成人美女网站在线观看视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 在线国产一区二区在线| 婷婷六月久久综合丁香| 国产精品美女特级片免费视频播放器| www.av在线官网国产| 国产男人的电影天堂91| 欧美极品一区二区三区四区| 大型黄色视频在线免费观看| 好男人视频免费观看在线| 美女被艹到高潮喷水动态| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产精品永久免费网站| 色吧在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美精品国产亚洲| 99热精品在线国产| 91久久精品国产一区二区三区| 一级毛片aaaaaa免费看小| 变态另类丝袜制服| 国产成人午夜福利电影在线观看| 一级二级三级毛片免费看| 欧美日本视频| 免费大片18禁| 九草在线视频观看| 欧美激情在线99| 黄色一级大片看看| 成人无遮挡网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久久色成人| 久久久久久九九精品二区国产| 能在线免费观看的黄片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 在线免费十八禁| 国产高潮美女av| 亚洲成人久久爱视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩一区二区三区影片| 免费观看a级毛片全部| 人妻久久中文字幕网| 天天躁日日操中文字幕| a级一级毛片免费在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 欧美丝袜亚洲另类| 国产精品久久久久久久电影| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲三级黄色毛片| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲人与动物交配视频| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 综合色丁香网| 青春草视频在线免费观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 波野结衣二区三区在线| 我要搜黄色片| 美女被艹到高潮喷水动态| 我的女老师完整版在线观看| 极品教师在线视频| 日日啪夜夜撸| 国产精品一区www在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 国产高清有码在线观看视频| 国产精品不卡视频一区二区| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲国产精品国产精品| 少妇人妻一区二区三区视频| 精品久久久久久久末码| 99久久精品国产国产毛片| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 久久久精品大字幕| 美女黄网站色视频| 校园春色视频在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 性色avwww在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲精品国产成人久久av| 精品久久久久久久久久免费视频| 少妇丰满av| 久久精品久久久久久久性| 亚洲欧美精品自产自拍| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 一个人看视频在线观看www免费| 久久久久久国产a免费观看| 99久久成人亚洲精品观看| 91av网一区二区| 久久精品国产亚洲网站| 国产精品综合久久久久久久免费| 日韩高清综合在线| 国产精品.久久久| а√天堂www在线а√下载| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产av不卡久久| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 美女大奶头视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 欧美精品国产亚洲| 91狼人影院| 91久久精品国产一区二区成人| 免费av不卡在线播放| 午夜精品在线福利| 久久久午夜欧美精品| 免费看日本二区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 久久人妻av系列| 国产一区二区在线av高清观看| 日韩欧美在线乱码| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产高清有码在线观看视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 欧美成人一区二区免费高清观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 99热6这里只有精品| www日本黄色视频网| 天堂影院成人在线观看| 丰满乱子伦码专区| 黄色一级大片看看| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 深夜精品福利| 久久亚洲国产成人精品v| 偷拍熟女少妇极品色| 国语自产精品视频在线第100页| 日本欧美国产在线视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| 在线播放国产精品三级| 色哟哟·www| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产乱人视频| 人妻久久中文字幕网| 亚州av有码| 97超碰精品成人国产| 亚洲国产精品成人综合色| 高清午夜精品一区二区三区 | 热99在线观看视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 观看美女的网站| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲五月天丁香| 免费av不卡在线播放| 我的女老师完整版在线观看| 国产成人91sexporn| 老司机影院成人| 特级一级黄色大片| 久久久精品欧美日韩精品| 精品久久久久久成人av| 在线天堂最新版资源| 一个人观看的视频www高清免费观看| 尾随美女入室| 色哟哟·www| 国产久久久一区二区三区| 精华霜和精华液先用哪个| 国产一级毛片在线| av免费观看日本| av在线老鸭窝| 偷拍熟女少妇极品色| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 51国产日韩欧美| 日本色播在线视频| 精品久久久噜噜| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产老妇女一区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 日韩高清综合在线| 国产亚洲5aaaaa淫片| 别揉我奶头 嗯啊视频| 精品久久国产蜜桃| 国产成人一区二区在线| 国产黄色小视频在线观看| 男女那种视频在线观看| 欧美+日韩+精品| 中国国产av一级| 日韩成人伦理影院| av在线天堂中文字幕| 亚洲欧美日韩东京热| 岛国在线免费视频观看| .国产精品久久| 国产精华一区二区三区| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产麻豆成人av免费视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久人人爽人人片av| 国产极品天堂在线| 成年免费大片在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 欧美一区二区亚洲| 永久网站在线| 特大巨黑吊av在线直播| 精品久久国产蜜桃| 一个人看的www免费观看视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲美女视频黄频| 国产午夜精品一二区理论片| 在线观看午夜福利视频| 久久99精品国语久久久| 真实男女啪啪啪动态图| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 成人二区视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品.久久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久成人免费电影| 中文资源天堂在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲精品日韩av片在线观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 日韩av在线大香蕉| 男人舔奶头视频| 一本精品99久久精品77| 在线观看美女被高潮喷水网站| 不卡一级毛片| 亚洲人成网站在线播| 久久久久久大精品| 国产精品久久久久久久电影| 国产精品伦人一区二区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产毛片a区久久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 久久久午夜欧美精品| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 深爱激情五月婷婷| av在线蜜桃| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲精品国产成人久久av| 九九在线视频观看精品| 国产精品伦人一区二区| 色哟哟·www| 日本成人三级电影网站| 人妻系列 视频| 亚洲精品色激情综合| 黄色一级大片看看| 国产中年淑女户外野战色| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产成人freesex在线| 国产成人aa在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 成人欧美大片| 日韩欧美精品免费久久| 深夜a级毛片| 99久久精品一区二区三区| videossex国产| 少妇人妻一区二区三区视频| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美另类亚洲清纯唯美| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产一级毛片七仙女欲春2| 免费黄网站久久成人精品| 国产精品精品国产色婷婷| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品久久电影中文字幕| 舔av片在线| 麻豆久久精品国产亚洲av| 99热这里只有精品一区| 18禁在线播放成人免费| 国产高潮美女av| 午夜久久久久精精品| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲精品自拍成人| 亚洲在线自拍视频| 夜夜爽天天搞| 亚洲自拍偷在线| 成人午夜精彩视频在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 中文资源天堂在线|