阿比特龍聯(lián)合多西他賽對(duì)前列腺癌患者的有效性及安全性評(píng)價(jià)

金姍靜 陳海飛 王建新

[摘要] 目的 探討阿比特龍聯(lián)合多西他賽臨床治療前列腺癌（PCa）患者的有效性及安全性。 方法 選擇2018年4月至2019年3月在我院接受治療的70例前列腺癌患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組、對(duì)照組，各35例，兩組均給予常規(guī)口服潑尼松片，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注多西他賽，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿比特龍片進(jìn)行治療。比較兩組患者治療前后的特異性前列腺抗原（PSA）、血清白蛋白（ALB）、血清前蛋白（PA）及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及睪酮水平，觀察兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組治療前PSA、ALB、PA、中性粒細(xì)胞、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、睪酮指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，兩組治療后ALB、PA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)升高，PSA、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、睪酮指標(biāo)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與對(duì)照組比較，聯(lián)合組ALB、PA、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較高，PSA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、睪酮水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組臨床有效率低于聯(lián)合組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌患者臨床效果優(yōu)秀，優(yōu)化患者各項(xiàng)指標(biāo)表達(dá)，且安全性更高，值得臨床應(yīng)用推廣。

[關(guān)鍵詞] 阿比特龍;多西他賽;前列腺癌;特異性前列腺抗原

[中圖分類號(hào)] R737.25? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）36-0097-04

Efficacy and safety of abiraterone combined with docetaxel in patients with prostate cancer

JIN Shanjing1? ?CHEN Haifei1? ?WANG Jianxin2

1.Operating Room， Taizhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China; 2.Uropoiesis Surgical Department， Taizhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of abiraterone combined with docetaxel in the clinical treatment of patients with prostate cancer （PCa）. Methods A total of 70 patients with prostate cancer treated in our hospital from April 2018 to March 2019 were selected. They were divided into the combination group and the control group using random number table method， with 35 patients in each group. Both groups were given conventional oral prednisone tablets. The control group were given additional intravenous docetaxel， and the combination group were given additional abiraterone tablets combined with intravenous docetaxel. The specific prostate antigen （PSA）， serum albumin （ALB）， serum proprotein （PA）， neutrophil count， alanine aminotransferase and testosterone before and after treatment were compared between the two groups. The clinical efficacy and incidence of adverse events were observed in both groups. Results There were no significant differences in PSA， ALB， PA， neutrophils， alanine aminotransferase， and testosterone indicators between the two groups before treatment，the difference was not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the ALB， PA， and alanine aminotransferase indicators were increased in both groups， and PSA， neutrophil count， and testosterone indicators were decreased in both groups， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of ALB， PA， and neutrophil count in the combination groups were higher than those in the control group， and the levels of PSA， alanine aminotransferase， and testosterone in the combination group were lower than those in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The clinical effective rate in the control group was lower than that in the combination group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The total incidence of adverse events in the combination group was higher than that in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Abiraterone combined with docetaxel has excellent clinical effects in the treatment of patients with prostate cancer. It can optimize expression of various indicators with higher safety. It is worthy of clinical application and promotion.

[Key words] Abiraterone; Docetaxel; Prostate cancer; Prostate specific antigen

前列腺癌（Prostatecancer，PCa）屬于泌尿科男性比較常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病，患病初期沒(méi)有明顯癥狀，后期治愈難度大，且死亡率高[1]。目前前列腺癌患者接受的治療方式主要是用藥、手術(shù)抑制，但絕大部分患者在治療后，會(huì)由激素敏感性前列腺癌發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌，治療難度變高[2]。阿比特龍片作為一種高選擇性、高親和力的CYP17酶抑制劑，其自身具有起效快的藥物作用，能夠輕松阻斷前列腺組織、睪丸、腎上腺組織中癌細(xì)胞、病原體的合成[3-4]。多西他賽作為一種有絲分裂抑制劑藥物，其主要在微管/微絲蛋白系統(tǒng)中起作用，使微管/微絲蛋白形成穩(wěn)定非功能性微管束，起到抑制癌細(xì)胞增殖的作用[5-6]?；谏鲜鲅芯勘尘?，在本研究中前列腺癌采用阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療，前列腺癌患者使用阿比特龍聯(lián)合多西他賽是否更優(yōu)，對(duì)患者細(xì)胞因子功能產(chǎn)生如何影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年4月至2019年3月我院收治的70例前列腺癌患者，年齡22～70歲，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組、對(duì)照組各35例。兩組患者一般資料比較見(jiàn)表1。本研究所有患者及其家屬均知情并簽署知情同意書(shū)，經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，自愿參與本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《前列腺癌早期診斷專家共識(shí)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥18周歲的男性;③未進(jìn)行過(guò)放、化療者;④前4周內(nèi)未使用酮康唑治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有病毒性肝炎史或肝功能異常者;②隱睪、單側(cè)睪丸或缺失睪丸等先天缺陷者;③腎上腺皮質(zhì)或垂體功能減退者;④近6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)重大手術(shù)者;⑤高血壓、轉(zhuǎn)氨酶水平異常及惡性腫瘤者。

1.2 治療方法

兩組均給與常規(guī)口服潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207）5 mg，2次/d;對(duì)照組在常規(guī)基礎(chǔ)上采用靜脈滴注多西他賽注射液（江蘇奧賽藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)H20064301）150 mL，2次/d;聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予阿比特龍片（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150112，規(guī)格：0.25 g×120片）0.25 g，3次/d，空腹口服。3周為1個(gè)療程，治療總療程為6周。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 樣本采集? 兩組患者接受治療后在晨起空腹?fàn)顟B(tài)下，進(jìn)行抽血采樣9 mL，離心12 min，收集血清備用，放于5℃低溫箱中保存、待檢;每日采集患者尿液10 mL，放于5℃低溫箱中保存、待檢。

1.3.2 兩組治療前后PSA、ALB、PA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平表達(dá)檢測(cè)方法? 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)PSA、ALB、PA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)，樣本采集、保存參照1.3.1;提前30 min取出西卡林試劑盒（SIKARU，加拿大），放置室溫;將濃縮洗滌液以1∶30的比例用雙蒸水稀釋;配置酶結(jié)合物工作液，用試劑稀釋液稀釋濃縮酶結(jié)合物（1∶100）產(chǎn)生酶結(jié)合物工作液;打開(kāi)試劑盒，將試劑稀釋液混合樣本添加于西卡林試劑盒酶標(biāo)板孔中，放置10 min，觀察數(shù)值并記錄樣本濃度;將不同濃度樣本加入樣本孔中，在每個(gè)樣本孔中加入5 μL樣本稀釋液和樣本，再依次加入50 μL生物素化抗體工作液，使用封板膠紙密封反應(yīng)孔，放置30 min，讀取數(shù)值;清洗酶標(biāo)板孔5次，每孔加洗滌液350 μL，30 s后清理孔內(nèi)液體，用吸水紙干燥;使用普卡自動(dòng)微粒免疫器（PUKEI日本）再次測(cè)試樣本PSA、ALB、PA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶濃度并記錄;對(duì)PSA、ALB、PA、谷丙轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，在酶標(biāo)儀上450 nm波長(zhǎng)下調(diào)節(jié)、讀取指標(biāo)數(shù)值。

1.3.3 兩組治療前后中性粒細(xì)胞、睪酮水平表達(dá)檢測(cè)方法? 使用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，從低溫箱中取出患者尿液樣本，接著將所有器具經(jīng)高壓滅菌處理后，收集總RNA并由其逆轉(zhuǎn)錄生成cDNA，利用樣本尿液配備濃度3 μL的RNA反應(yīng)體系，準(zhǔn)備mmvl、dNTPS、5rt緩沖溶液0.78 L、132 μL、0.26 μL，在室溫下，反應(yīng)30 min。然后，配備RT-PCR反應(yīng)測(cè)定體系，其包括cDNA、引物及探針化合物、無(wú)核酸酶水、一般化合物分別為1.79 μL、7.46 μL、1.98 μL、120 mL，內(nèi)參基因?yàn)椴G酮指標(biāo)。上游：5’-GCCTCTCCAAGGAAGAATCC-3’，下游：5’-TCCTGTTGTTGGACAGGTCA-3’，開(kāi)始化學(xué)反應(yīng)，97℃下反應(yīng)0.3 h，之后降至56℃，再反應(yīng)120 s，反復(fù)50次。中性粒細(xì)胞、睪酮表達(dá)量經(jīng)2-△△ct計(jì)算得到。

1.3.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 參考世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）：病灶完全消失且未出現(xiàn)新的腫瘤;部分緩解（PR）：病灶直徑減少>50%;穩(wěn)定（SD）：病灶直徑減少<50%或者增大<20%，未出現(xiàn)新的腫瘤;進(jìn)展（PD）：原有病灶增大或者出現(xiàn)新的病灶。總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。記錄兩組患者治療期間低血鉀、高血糖、體液潴留、脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、PSA、Gleason評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)、轉(zhuǎn)移情況相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后PSA、ALB、PA表達(dá)比較

兩組治療前PSA、ALB、PA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，兩組治療后ALB、PA指標(biāo)升高，PSA指標(biāo)降低，聯(lián)合組ALB、PA水平高于對(duì)照組，PSA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后中性粒細(xì)胞、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、睪酮表達(dá)比較

兩組治療前中性粒細(xì)胞、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、睪酮比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，兩組治療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、睪酮指標(biāo)降低，谷丙轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)升高，聯(lián)合組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)高于對(duì)照組，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、睪酮指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者臨床療效比較

對(duì)照組臨床總有效率略低于聯(lián)合組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較

聯(lián)合組治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率稍高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

前列腺癌在癌癥發(fā)病率中名列前茅，屬于前期隱蔽性非常高的惡性腫瘤疾病[9-11]。引起前列腺癌的主要原因是癌細(xì)胞內(nèi)被雄激素持續(xù)刺激所致，故前列腺癌發(fā)病快，死亡率高，給患者及家屬帶來(lái)經(jīng)濟(jì)、心理上的雙重壓力[12]。目前臨床上已有研究將阿比特龍聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于前列腺癌患者的治療追蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿比特龍聯(lián)合多西他賽可明顯改善前列腺癌患者臨床癥狀，促進(jìn)疾病恢復(fù)。

細(xì)胞色素P45017A1（CYP17A1）酶在雄激素合成的生化途徑上是催化生成合成雄激素所必須的前提產(chǎn)物，并且是腎上腺及前列腺癌細(xì)胞合成雄激素的重要途徑[13]。PSA作為前列腺管分泌的一種無(wú)活性特異性蛋白，其水平的高低可以用來(lái)辨別前列腺組織是否發(fā)生病變[14]。而前列腺組織分泌的特異性前列腺抗原進(jìn)入血液循環(huán)中后與發(fā)生病變所引起的局部炎癥組織反應(yīng)，從而引起淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞受損[15]。血漿中大量存在著ALB、PA，其主要參與臟器和組織修復(fù)過(guò)程，其水平的高低主要反映全身炎癥程度表現(xiàn)，導(dǎo)致ALB、PA水平指標(biāo)異常的原因?yàn)榍傲邢侔?dǎo)致部分臟器損壞而引起病原菌侵入[16]。本研究結(jié)果表明，兩組治療后ALB、PA指標(biāo)升高，PSA指標(biāo)降低，聯(lián)合組ALB、PA水平高于對(duì)照組，PSA水平低于對(duì)照組。結(jié)果表明，阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌效果顯著，兩者聯(lián)合可改變患者免疫功能，起到提升抵抗力等作用。

多西他賽作為一種細(xì)胞毒性化療藥物，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝、凋亡[17-19];阿比特龍作為一種細(xì)胞色素酶抑制劑，完全抑制睪丸所分泌的雄激素，同時(shí)阿比特龍對(duì)細(xì)胞色素酶CYP17的活性產(chǎn)生抑制效果，進(jìn)一步抑制腎上腺及前列腺組織中癌細(xì)胞合成分泌雄激素，從而延緩疾病進(jìn)展[20-22]。本研究結(jié)果中，聯(lián)合組治療后的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平、睪酮水平均得到明顯改善，部分使用阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療的患者出現(xiàn)高血糖、脫發(fā)等藥物不良反應(yīng)，但大多不良反應(yīng)并不需要臨床干預(yù)，采用阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌安全性很高。本研究結(jié)果顯示，阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療能顯著延長(zhǎng)前列腺癌患者的終點(diǎn)指數(shù)（總生存時(shí)間），阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌臨床具有可行性，能有效抑制疾病進(jìn)展。

綜上所述，治療前列腺癌使用阿比特龍聯(lián)合多西他賽效果明顯，優(yōu)化患者各指標(biāo)表達(dá)，有效緩解臨床癥狀，促進(jìn)細(xì)胞免疫功能指標(biāo)恢復(fù)，安全性很高，值得臨床應(yīng)用推廣。

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（收稿日期：2021-08-09）